Cursos Crash Lo Esencial en Hematologia e Inmunologia 4ed Medilibros.com

Editor de la coleccin: Dan Horton-Szar Asesores acadmicos: Caroline Shiach y Matthew Helbert

Lo esencial en

Gargani

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ELSEVIERMOSBYwww.m

Toda la asignatura en un solo libro: ahorra un tiempo de repaso muy valioso.Escrito por estudiantes de ltimos cursos y recin licenciados: autores que saben cules son los conocimientos esenciales para el xito en los exmenesRevisado por profesores universitarios: asegura la exactitud de la informacin.Incluye acceso al contenido online de la obra en www.studentconsult.es

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Lo esencial en

Autores de la primera, segunda y tercera edicin:Saimah Arif Arjmand Mufti James Griffin Gareth Kitchen

EDITOR DE LA COLECCION:

Dan Horton-SzarBSc(Hons), MBBS(Hons), MRCGP

Northgate Medical Practice, Canterbury, Kent, UK

ASESORES ACADMICOS:

Caroline ShiachBSc(Hons), MBChB, MD, FRCPath, FRCP

Consultant Haematologist, University Department of Haematology,

Wythenshawe Hospital, South Manchester University Hospitals NHS Trust,

Manchester, UK

Matthew HelbertMBShB, FRCP FRCPath, PhD

Consultant Immunologist, Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

Hematologa e Inmunologa

Yousef GarganiMedical Student Manchester Medical School Manchester, UK

Amsterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres Madrid ELSEVIER Mcxico Miln Munich Orlando Paris Roma Sidney Tokio Toronto

Lo esencial en

ELSEVIEREdicin en espaol de la 4.a edicin de la obra original en ingls Haematology and Immunology

Copyright 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Revisin cientfica:Dra. Gloria Prez RusProfesora Asociada de HematologaUniversidad Complutense de MadridMdico Adjunto de HematologaHospital General Universitario Gregorio Maran

2013 Elsevier Espaa, S.L.Travesserade Gracia, 17-21 -08021 Barcelona, Espaa

Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.)Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores,

impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la no existencia de nuevas

ediciones. Adems, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.Este libro est legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los lmites establecidos

por la legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproduccin, fotocopia, traduccin, grabacin o cualquier otro sistema de recuperacin de almacenaje de informacin.

ISBN edicin original: 9780723436256 ISBN edicin espaola: 978-84-9022-257-7

Depsito Legal: B.9780-2013 Servicios editoriales: DRK Edicin

Advertencia

La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar la dosis recomendada, la va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del mdico determinar la dosis y el tratamiento ms indicado para cada paciente en fundn de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.

El editor

Prlogo del editor de la coleccin

La serie Cursos Crash empez a publicarse en 1997 y a da de hoy, 15 aos despus, sigue adelante con fuerza. La medicina nunca se detiene, y el trabajo de mantener esta serie, importante para los estudiantes de hoy en da, es un proceso constante. Esta cuarta edicin se basa en el xito de las anteriores e incorpora una gran cantidad de material nuevo y revisado, con el fin de lograr un texto actualizado respecto a la mejor prctica y las ltimas investigaciones mdicas y farmacolgicas.

Como es habitual, escuchamos las opiniones de nuestros lectores, ya sea en grupos de discusin o mediante revisiones realizadas por estudiantes.En la cuarta edicin hemos reescrito completamente la parte de autoevaluacin para dar cabida a los formatos actuales de respuesta nica y preguntas de asociacin. Tambin se han rediseado en gran parte las ilustraciones y la maquetacin de los libros para hacerlos ms atractivos durante las largas sesiones de repaso.

A pesar de realizar una revisin completa de los textos en cada nueva edicin, seguimos manteniendo los principios en los que se bas la coleccin. Los Cursos Crash siempre contendrn la informacin imprescindible para los repasos de ciencias bsicas y prctica clnica en un formato compacto y manejable.Los libros siguen conservando el equilibrio entre claridad y concisin, y aportan la profundidad suficiente para quienes aspiran a la excelencia. Los autores son estudiantes de medicina y mdicos noveles que han realizado hace poco los exmenes a los que t te enfrentas ahora, y la exactitud de la informacin ha sido comprobada por un equipo de asesores universitarios de todo el Reino Unido.

Os deseo todo lo mejor en vuestras futuras carreras!

Dr. Dan Horton-Szar

V

AutorHematologa e inmunologa son dos palabras que con seguridad suscitan temor en la mayora de los estudiantes de medicina. Ambas tienen la reputacin de ser especialidades complejas y basadas en pruebas de laboratorio que pierden su importancia en el momento que se enfrentan al mundo real. Lo cierto es que el conocimiento de ambas disciplinas es tremendamente importante para la prctica de todas las especialidades, tanto clnicas como basadas en laboratorio. Aqu se incluyen cuadros que van desde la anemia, a la que se enfrentan todos los especialistas, a los antiinflamatorios no esteroideos, prescritos por mdicos residentes en todo el mundo.

En Lo esencial en Hematologa e Inmunologa hemos tratado de mostrar los principios fisiolgicos bsicos sobre los que se construyen los nuevos avances en ambas especialidades. De esta manera el lector contar con los fundamentos necesarios para entender los tratamientos que surgirn tras la publicacin de este libro. Tambin hemos incorporado diferentes contextos clnicos para reforzar el conocimiento y la comprensin de los principios cientficos bsicos. Esperamos que disfrutes de la hematologa y la inmunologa.

Yousef Gargani

Asesores acadmicosLa inmunologa y la hematologa son dos de las disciplinas que presentan una evolucin ms rpida en la medicina actual. En estas dos especialidades los descubrimientos moleculares se traducen rpidamente en pruebas diagnsticas y en tratamientos. En este volumen de Cursos Crash aprenders sobre temas apasionantes como el diseo de frmacos para la leucemia o la terapia gnica para la inmunodeficiencia.

La otra cara de todo este progreso es que estas dos asignaturas no siempre se ensean desde un punto de vista actualizado y algunos de los nuevos descubrimientos se quedan fuera. Ha sido un placer trabajar con Yousef en esta edicin del libro. Su energa, su inteligencia y su encanto personal le llevarn muy lejos.

Matthew Helbert y Caroline Shiach

Agradecimientos^_________________________________

Agradecimientos por las figuras

Fig. 12.7 adaptada con autorizacin de C. Janeway. Immunobiology, 4.a ed. Churchill Livingstone, 1999.

Figs. 1.4, 10.5, 10.10, 10.15, 10.18 y 12.11, y figs. 10.20 y 12.20 adaptadas con autorizacin de I. Roitt, D. Male e I. Brostoff. Immunology, 4.a ed.Mosby, 1996.

Figs. 2.1, 2.12 y 11.3 tomadas con autorizacin de A. Stevens y J. Lowe.Human Histology, 2.a ed. Mosby, 1997.

Fig. 1.6 adaptada con autorizacin de C. Haslett (editor). Davidson's Principles and Practice of Medicine, 18.a ed. Churchill Livingstone, 1999.

Fig. 5.8 reproducida con autorizacin de M. Makrls y M. Greaves. Blood in Systemic Disease. Mosby, 1997.

Fig. 6.17 adaptada con autorizacin de T. Gordon-Smith y J. Marsh. Medicine (Haematology Part 1). The Medicine Publishing Company, 2000.

Figs. 2.16, 3.1, 3.7, 3.12, 4.2, 4.6, 4.8, 4.11 y 5.9 reproducidas con autorizacin de Dacie & Lewis Practical Haematology, 10.a ed., Churchill Livingstone, 2006.

Figs. 9.8, 12.2, 12.10 y 12.14 reproducidas con autorizacin de R. Nairn y M. Helbert. Immunology for medical students, 2.a ed. Mosby, 2007.

Figs. 2.15 y 4.4 reproducidas con autorizacin del Dr. Shlach y de la biblioteca de los Central Manchester University Hospitals.

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Pgina deliberadamente en blanco

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ndice de contenidos

Prlogo del editor de la coleccin...............................v

Prefacios...................................................................... vi

Agradecimientos..........................................................v

1. Principios de hematologa..........................................1Generalidades de la hematologa:las lneas celulares...................................................... 1Hematopoyesis y su regulacin................................. 2Mdula sea............................................................... 3El bazo.........................................................................4

2. Eritrocitos y hemoglobina.......................................... 9Estructura y funcinde los eritrocitos.........................................................9Eritropoyesis...............................................................9Metabolismo del hierro y del hem............................ 12Hemoglobina.............................................................. 15El citoesqueleto del eritrocito....................................17Metabolismo de los eritrocitos..................................18Hemograma completo y recuentode reticulodtos........................................................... 19Extensin de sangre perifrica...................................20

3. Trastornos de los eritrocitos...................................... 23Anemia causada por dficit hematnico ... 23Anemia de enfermedad crnica.................................24Anemia debida a una mayor destruccinde eritrocitos (anemias hemolticas)......................... 27Hemoglobinopatas.................................................... 31Estudio de las hemoglobinopatas............................. 33Anemia debida a prdida de sangre.......................... 34Defectos medulares................................................... 34Policitemia (eritrocitosis)........................................... 35

4. Leucocitos...................................................................37Estructura y funcin de los leucocitos . . . . 37Diferenciacin de los leucocitos................................ 39Recuento diferencial de leucocitos............................40Proliferacin reactiva de los leucocitos . . . . 42 Leucopenia................................................................. 42

5. Neoplasias malignas hematolgicas.......................... 45Introduccin a las neoplasiasmalignas hematolgicas.............................................45

Estudios de las neoplasias malignas hematolgicas............................................................ 54

6. Hemostasia................................................................57Plaquetas y coagulacin de la sangre . . . . 57

Frmacos antiagregantes......................................... 59Trastornos plaquetarios............................................60La cascada de la coagulacin....................................63Pruebas de la coagulacin........................................ 66

Alteraciones de los factoresde la coagulacin.......................................................66Trombosis..................................................................69

7. Transfusin de sangre...............................................73Introduccin a los hemoderivados...........................73

Indicaciones de la transfusinde eritrocitos.............................................................73Antgenos del eritrocito............................................ 74

Prueba cruzada y transfusinde sangre...................................................................75

8. Principios de inmunologa........................................ 79Visin general de la inmunologa............................. 79

9. El sistema inmunitario innato...................................83Barreras a la infeccin.............................................. 83Clulas de la inmunidad innata................................ 83Protenas solubles.....................................................86

Molculas de reconocimiento de patrndel sistema inmunitario innato.................................90

10. El sistema inmunitario adaptativo............................91Dominios de nmunoglobulinas............................... 91

Generacin de la diversidad del receptorpara el antgeno........................................................ 94Inmunidad humoral.................................................. 97Inmunidad celular................................................. 102

11. El funcionamiento del sistema inmunitario............................................................ 109

Respuesta al dao tisular......................................109Respuesta inmunitaria a los microorganismos patgenos.................................112

12. Disfuncin inmunitaria..........................................117Hipersensibilidad...................................................117

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ndice de contenidos

Alergia....................................................................120Autoinmunidad......................................................122Inmunodeficiencia.................................................127Estudio de la funcin inmunitaria.........................132

13. Intervencin mdica......................................... 135Inmunizacin.........................................................135Trasplante.............................................................. 137Frmacos antiinflamatorios.................................. 139

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Preguntas de eleccin mltiplePreguntas de asociacinRespuestas a las preguntas de eleccin mltipleRespuestas a las preguntas de asociacinGlosario

Indice alfabtico.................................................141

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Principios de hematologa

Objetivos

Deberas ser capaz de: Enumerar los diferentes componentes que forman la sangre. Describir dnde y cmo se generan las clulas sanguneas. Sealar los factores reguladores implicados en la hematopoyesis. Relacionar la estructura y funcin de la mdula sea y el bazo. Exponer los trastornos que afectan al bazo.

PUNTOS CLAVE

La hematologa es la rama de la medicina que trata de la sangre, los rganos formadores de sangre y las enfermedades de la sangre.

La primera parte de este libro cubre la hematologa y se organiza en tomo a varios tipos de clulas. En este captulo se exponen la produccin de clulas sanguneas, la mdula sea y la funcin del bazo.

GENERALIDADES DE LA HEMATOLOGA: LAS LNEAS CELULARES

Todas las clulas sanguneas derivan de una clula madre pluripotente, por medio de un proceso llamado hematopoyesis. Estas clulas madre tienen dos propiedades importantes: autorrenovacin acompaada de proliferacin y diferenciacin en clulas progenitoras comprometidas en una lnea celular especfica. Cada una de las clulas producidas desempea una funcin importante que se resume como sigue:Eritrocitos Eritrocitos: utilizan la hemoglobina para transportar

oxgeno y dixido de carbono entre los pulmones y el resto del cuerpo (v. cap. 2).

Leucocitos (v. en el cap. 8 la funcin inmunitaria; el aspecto citolgico en el cap. 4)

Neutrfilos: fagocitan material extrao o clulas muertas o daadas en los lugares de inflamacin, activan mecanismos bactericidas y producen mediadores de la quimiotaxis.

Eosinfilos: tienen todas las funciones de un neutrfilo y son importantes en la defensa del husped contra los

parsitos (cubiertos de anticuerpo). Tambin regulan las reacciones de hipersensibilidad inmediatas. Basfilos: representan la fuente de la mayor parte de la histamina en el cuerpo humano y pueden estar cubiertos de IgE y liberar histamina: median las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Los mastocitos de los tejidos son similares a los basfilos de la sangre.Monocitos: entran en los tejidos para convertirse en macrfagos. Las clulas derivadas de los monocitos se encuentran en todo el cuerpo formando parte del sistema reticuloendotelial. Fagocitan microorganismos patgenos y restos celulares y producen varias citocinas. Tambin procesan y presentan antgenos a los linfocitos como parte de la respuesta inmunitaria adaptativa. Clulas mononucleares muy especializadas, llamadas clulas dendrticas, son excelentes presentadoras de antgenos a los linfocitos T.Linfocitos B: como clulas plasmticas son responsables de la produccin de inmunoglobulinas. Tambin pueden convertirse en linfocitos B memoria. Linfocitos T: los linfocitos T CD8 citotxicos matan clulas infectadas por microorganismos intracelulares. Los linfocitos T CD4 cooperadores producen citocinas para activar a los linfocitos B o los macrfagos. Linfocitos citolticos espontneos (NK): matan clulas que detectan como extraas bien directamente o a travs de una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Plaquetas: fragmentos de megacariocitos implicados en la respuesta hemosttica a la lesin vascular mediante la adhesin al tejido conjuntivo subendotelial (v. cap. 6).

PUNTOS CLAVE

Los neutrfilos, eosinfilos y basfilos tienen granulos en sus citoplasmas que dan lugar a su nombre conjunto, granulocitos. Los mdicos pueden usar el trmino granuloclto cuando se refieren slo a los neutrfilos, lo que puede causar confusin.

2013. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos 1


HEMATOPOYESIS Y SU REGULACIN

Hematopoyesis es la formacin y desarrollo de clulas sanguneas. El sistema hematopoytico est compuesto de la mdula sea, el bazo, el hgado, los ganglios linfticos y el timo. Este proceso depende de clulas progenitoras, que se dividen para dejar una poblacin de reserva y clulas comprometidas en la diferenciacin en varias lneas de clula sanguneas (fig. 1.1). La diferenciacin se produce a lo largo de una de dos lneas:

1. Linfoide > linfocitos B y T y linfocitos NK.2. No linfoide (mieloide) -> eritrocitos, neutrfilos, bas-

filos, eosinfilos, monocitos y megacariocitos.

Localizaciones de la hematopoyesisLa principal localizacin de la hematopoyesis cambia durante el desarrollo fetal y la maduracin:

Concepcin a 6 semanas de gestacin: saco vitelino fetal. Seis semanas a 6 meses de gestacin: hgado y bazo fetal. Seis meses de gestacin hasta la niez: mdula sea de

casi todos los huesos. Adulto: esqueleto axial (central) y partes proximales de

los huesos largos.

Clulas progenitorasEn el laboratorio, los progenitores hematopoyticos se detectan mediante anlisis que identifican clulas capaces de producir colonias (una unidad formadora de colonias, o CFU). Los granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos se producen a partir de un precursor llamado CFU-GEMM (tambin conocido como clula progenitora mieloide multipoten- cial). sta se divide en un progenitor eritroide (BFU-E), un precursor megacarioa'tico (CFU-Meg), un precursor eosinfilo (CFU-Eos), un precursor basfilo (CFU-Baso) y un precursor granulocito/monocito (CFU-GM). Los precursores linfoides se convierten en linfocitos B o linfocitos NK en la mdula sea o viajan al timo donde se convierten en linfocitos T.

Autorreplicacin

Clula progenitora Factor de clula pluripotendal madre

Plaquetas

Fig. 1.1 Generalidades de la hematopoyesis. Las clulas sanguneas derivan de clulas progenitoras pluripotenclales que se suelen encontrar en la mdula sea. La exposicin a diferentes factores de crecimiento promueve el desarrollo de las diferentes lneas celulares. CFU-GEMM, unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos;CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos; EPO, eritropoyetlna ; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; IL, Interleuclna;M-CSF, factor estimulante de colonias de macrfagos; NK, cltoltico espontneo; TPO, trombopoyetlna.

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o.Mdula sea 1

Regulacin de la hematopoyesisLos factores de crecimiento regulan el equilibrio entre la hematopoyesis y la apoptosis (muerte celular regulada de clulas viejas o disfuncionales). Tambin reaccionan a situaciones de estrs externas, como la infeccin o la prdida de sangre, para mantener o aumentar los tipos de clulas necesarios (fig. 1.2). Los factores de crecimiento son glucoprotenas producidas en la mdula sea, el hgado y los riones. La unin del factor de crecimiento a receptores de superficie

Fig. 1.2 Factores de crecimiento en la hematopoyesis

Factor Lugar de accin

Factor de clula madre Clulas pluripotenciales

IL-3 CFU-GEMM

GM-CSF CFU-GM

G-CSF Precursor granuloctico

M-CSF Precursor monoctico

IL-5 Precursor eosinfilo

Eritropoyetina Precursor eritroctico

Trombopoyetina Progenitores megacariocticos

IL-6 Precursores de linfocito B

IL-2 Precursores de linfocito T

IL-1 y TNF Clulas estromales

CFU-GEMM, unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos;G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; IL, interleucina; M-CSF, factor estimulante de colonias de macrfagos; TNF, factor de necrosis tumoral.

Factores de crecimiento

Los factores de crecimiento producidos mediante tcnicas del ADN recombinante pueden utilizarse en la clnica. Por ejemplo, el factor de crecimiento eritropoyetina (EPO) lo secretan sobre todo las clulas intersticiales peritubulares en el rin, y puede administrarse para tratar la anemia causada por la insuficiencia renal. A los pacientes que se han sometido a regmenes de quimioterapia les puede ser til la administracin de CSF, ya que su tratamiento puede reducir el nmero de neutrfilos hasta cifras peligrosas. El G-CSF sinttico puede usarse para tratar la sepsis neutropnica. Hay adems dos nuevos factores relacionados con la trombopoyetina que pueden usarse para estimular la produccin de plaquetas: eltrombopag estimula el receptor para la trombopoyetina y romiplostim es un anlogo protenico de la trombopoyetina.

desencadena la replication, diferenciacin o activacin funcional. Sin estimulacin por los factores de crecimiento, las clulas sufren una apoptosis. Tras la estimulacin con inter- leudna 1 (IL-1) o factor de necrosis tumoral (TNF), las clulas estromales en la mdula sea producen muchos factores de crecimiento. Se han identificado varios factores de crecimiento, conocidos como factores estimulantes de colonias (CSF).

MDULA SEA

La mdula sea es el principal rgano hematopoytico en el ser humano adulto, y se divide en las mdulas seas roja y amarilla. La mdula roja es el lugar donde tiene lugar la hematopoyesis y se limita al esqueleto axial (esternn, vrtebras, costillas, huesos de la cadera, clavculas y parte inferior del crneo) y los extremos proximales de los huesos largos. Aunque la mdula amarilla es en esencia un depsito de grasa, que acta como reserva de energa, en situaciones en las que es necesario aumentar mucho la hematopoyesis, la mdula amarilla puede convertirse de nuevo en roja. De una manera anloga, si la necesidad aumenta, el hgado y el bazo tambin pueden reanudar su funcin hematopoytica fetal. Esto puede observarse en las anemias crnicas graves.

EstructuraLa mdula sea roja proporciona un microambiente adecuado para el crecimiento y el desarrollo de la clula madre. Tiene dos componentes principales:

1. Fibroblastos especializados, conocidos como clulas reticulares adventiciales, que secretan una estructura de fibras de reticulina (fibras de colgeno finas), que forma una red destinada en esencia a soportar el desarrollo de las clulas sanguneas.

2. Una red de sinusoides sanguneos, recubiertos de una sola capa de clulas endoteliales, que se conectan a travs de uniones estrechas hermticas. Estos senos vasculares soportan a las clulas hematopoyticas. Drenan en un gran seno central que conduce la sangre a la circulacin venosa sistmica. El endotelio de los sinusoides muestra poros citoplsmicos transitorios, que permiten el paso de las clulas recin formadas a la circulacin.

La hematopoyesis tiene lugar en los cordones o islotes hematopoyticos localizados entre los senos vasculares (fig. 1.3). Los macrfagos encontrados dentro de los cordones hematopoyticos en el centro de cada grupo focal contienen hierro almacenado en forma de ferritina y hemosiderina. Tienen tres funciones principales:

1. Transferencia de hierro a los eritroblastos en desarrollo para la sntesis de hemoglobina.

2. Fagocitosis de los restos celulares de la hematopoyesis.3. Contribucin a la regulacin celular de la diferenciacin

y maduracin de la clula hematopoytica.

Generacin de linfocitos diferenciadosLa mdula sea se considera un rgano linftico primario, es decir, que genera linfocitos. El desarrollo de los linfocitos B depende de las clulas estromales de la mdula sea.

3


Fig. 1.3 Estructura de la mdula sea. Los islotes hematopoyticos de clulas sanguneas en desarrollo estn dispersos entre trabculas seas y adipocitos. Un estroma de tejido conjuntivo de clulas y fibras reticulares soporta a las clulas en desarrollo.Los plexos venosos, que drenan en una vena longitudinal central, transportan las clulas en desarrollo fuera de la mdula sea.

Clulas madre y clulas progen toras

Adipocitos

Fibras de matriz extracelular

El estroma forma contactos de adhesin especficos con los prolinfocitos B. A medida que se desarrollan los linfocitos B, migran hada el eje central de la cavidad medular y se hacen menos dependientes del contacto estromal. Los linfocitos B inmaduros que se unen a antgenos propios unidos, a su vez, a la superficie son eliminados del repertorio en este estadio. Los linfocitos B se mueven hacia el bazo o los ganglios linfticos para su ltima maduracin. Los precursores de los linfocitos T abandonan la mdula sea en fases iniciales de su desarrollo y son transferidos al timo para su maduracin. Los linfocitos NK se acumulan en el tejido linftico secundario (amgdalas, ganglios linfticos y bazo) antes de su activacin.

Anterior: el estmago, la cola del pncreas y la flexura clica izquierda.

Medial: el rin izquierdo. Posterior: el diafragma y las costillas 9-11.

EstructuraEl bazo est rodeado de una cpsula de tejido conjuntivo fibroelstico denso e irregular que proyecta fibras, conocidas como trabculas, hacia el interior del rgano. Los dos principales tipos de tejido encontrados dentro del bazo son la pulpa roja y la pulpa blanca. Estn separadas por una zona marginal (fig. 1.4).

EL BAZO

El bazo es un rgano linftico secundario. Es el lugar de proliferacin de linfocitos Ty B y de formacin de anticuerpos, y un componente importante del sistema reticuloendotelial. Est especializado en filtrar la sangre, igual que los ganglios linfticos filtran la linfa, y es un lugar importante de respuesta inmunitaria frente a antgenos vehiculados por la sangre. La sangre que irriga el bazo lo hace a travs de la arteria esplnica. La sangre drena a travs de las venas es- plnicas, que se unen a la vena mesentrica superior para formar la vena porta.

El bazo es un rgano intraperitoneal, normalmente de 6 a 13 cm; sus relaciones son:

Pulpa rojaLa pulpa roja est compuesta por senos venosos y cordones esplnicos. Los cordones esplnicos estn compuestos de fibras reticulares. Esta regin contiene predominantemente eritrocitos pero un gran nmero de macrfagos y clulas dendrticas. La pulpa roja elimina de la circulacin eritrocitos, leucocitos y plaquetas defectuosos o viejos.

Pulpa blanca y zona marginalLa arteriola central est rodeada de una vaina linftica pe- riarteriolar (PALS) que contiene sobre todo linfocitos T. sta se ramifica entre los folculos de linfocitos B que pudieran ser primarios (no estimulados) pero sern secundarios

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o.El bazo 1

Centro germinal

Cpsula

Cordones esplnicos (o pulpa roja)

Zona marginal

Fig. 1.4 Estructura del bazo. Las arteriolas que entran en el bazo estn rodeadas de linfocitos T, la vaina linftica perlarteriolar (PALS). Junto a los linfocitos B organizados en folculos, esto constituye la pulpa blanca. Un centro germinal es un folculo que se ha expuesto a un antgeno y reacciona ante l. Estas estructuras estn rodeadas de una zona marginal que contiene clulas plasmticas, linfocitos, macrfagos y clulas dendritas.El resto del bazo est compuesto de cordones esplnicos (pulpa roja) y senos venosos.

Arteria central

(estimulados) en la mayora de los pacientes. La PALS y los folculos constituyen la pulpa blanca. sta se encuentra rodeada de una zona marginal que contiene clulas plasmticas, linfocitos T y B, macrfagos y clulas dendrticas. La zona marginal est irrigada por los senos venosos que tienen huecos de hasta 2-3 (j,m entre las clulas endoteliales. En la zona marginal se ejercen las siguientes funciones:

Las clulas presentadoras de antgenos analizan la sangre en busca de antgenos.

Los linfocitos salen de la circulacin y migran a sus dominios respectivos.

Los monocitos entran en el bazo y se convierten en macrfagos. Aqu atacan a los microorganismos vehiculados por la sangre.

Los linfocitos y las clulas dendrticas entran en contacto, lo que permite el comienzo de una respuesta inmunitaria (v. cap. 10).

El bazo tambin acta como reservorio de plaquetas (20-40% de la reserva total), eritrocitos (< 5%) y granulocitos (30-50%). Si el bazo aumenta de tamao por cualquier

razn filtra ms clulas, bien acumulndolas o destru

yndolas, lo que reduce la cantidad que circula (v. Hiper- esplenismo ms adelante).

EmbriologaEl bazo comienza como una proliferacin mesodrmica en el intestino primitivo durante la quinta semana del desarrollo fetal. Est conectado a la pared corporal por el ligamento lienorrenal y al estmago por el ligamento gastrolienal.

Trastornos del bazo

PUNTOS CLAVE

El bazo debe aumentar significativamente de tamao para que pueda palparse por debajo de los bordes costales; de este modo, un borde esplnico palpable Indica siempre una esplenomegalia.

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EsplenomegaliaEl aumento de tamao del bazo esplenomegalia es un hallazgo clnico frecuente que puede aparecer en varios trastornos diferentes (fig. 1.5). Las causas de la esplenomegalia estn sujetas a una variacin geogrfica; leucemia y linfomas, mononucleosis infecciosa, trastornos hemolticos e hipertensin portal predominan en Reino Unido, mientras que las causas parasitarias son ms frecuentes en los pases tropicales. En la clnica, la esplenomegalia puede ser leve, moderada o intensa; aunque para una evaluacin ms precisa del tamao son necesarias pruebas de imagen. Las causas de una esplenomegalia masiva en Reino Unido son la leucemia mieloide crnica y la mielofibrosis, y las causas

Fig. 1.5 Causas de esplenomegalia

Hematolgicas Linfomas y leucemias Policitemia rubra vera Anemias hemolticas Hemoglobinopatas

Infecciosas Agudas Mononucleosis infecciosa Fiebre tifoidea Toxoplasmosis Endocarditis bacteriana

Crnicas VIHTuberculosisBrucelosisSfilisBacteriemia crnica Histoplasmosis

Parasitarias PaludismoEsquistosomiasisLeishmaniasisEquinococosisTripanosomiasis

Hipertensin portal Cirrosis heptica Insuficiencia cardaca (derecha)Trombosis de vena heptica, portal o esplnica

Inmunitarias Artritis reumatoide Sndrome de Felty (hiperesplenismo en artritis reumatoide)Lupus eritematososistmicoSarcoidosis

Enfermedad de depsito

Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick

Otras Neoplasias malignas(infrecuente)QuistesAmiloideHipertiroidismo

VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

en todo el mundo son el paludismo y la leishmaniasis (sndrome de kala-azar).

Hiperesplenismo

Hiperesplenismo es el trmino usado para describir la eliminacin inadecuada de eritrocitos, granulocitos o plaquetas de la sangre. Los pacientes con hiperesplenismo tienen de forma caracterstica: Esplenomegalia. Destruccin o almacenamiento de una o ms lneas

celulares por el bazo, lo que da lugar a la liberacin de clulas inmaduras a la sangre perifrica.

Mdula sea normal.El hiperesplenismo requiere una deteccin rpida.El tratamiento de la causa subyacente mejorar los recuentos sanguneos sin necesidad de esplenectoma.

Infarto esplnicoEl infarto esplnico es relativamente frecuente y se debe a la oclusin de la arteria esplnica o de sus ramas principales. Los mbolos son la causa ms frecuente, pero tambin se producen por trombos locales causados por la anemia falciforme y trastornos mieloproliferativos. Los infartos pueden ser nicos o mltiples. La atrofia esplnica tambin puede producirse asociada a la enfermedad celaca y la dermatitis herpetiforme. Si el infarto es completo (denominado en ocasiones autoesplenectoma), los pacientes parecen sufrir una asplenia funcional y exigen las mismas precauciones que los otros pacientes asplnicos (que se comentan ms adelante).

Anomalas congnitasLa asplenia congnita (falta de bazo) es relativamente infrecuente y suele aparecer junto a otras anomalas congnitas. Alrededor del 10% de la poblacin tiene bazos accesorios, es decir, pequeas zonas adicionales de tejido esplnico.

Ruptura del bazoLas causas son:

Trastornos hematopoyticos, por ejemplo, mielofibrosis. Traumatismo abdominal, por ejemplo, accidentes de

trfico. Infecciones, por ejemplo, mononucleosis infecciosa

(infrecuente).

PUNTOS CLAVE

La fiebre glandular (mononucleosis infecciosa) causa una esplenomegalia leve hasta 6-8 semanas tras la infeccin. Para evitar la ruptura, se aconseja a los pacientes que eviten practicar deporte durante

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o.El bazo

EsplenectomaLas indicaciones de la esplenectoma (extirpacin del bazo) son:

Traumatismo esplnico grave. Tratamiento del hiperesplenismo, aunque esto es ahora

infrecuente debido a la llegada de los modernos tratamientos.

Quistes esplnicos. Tumores del bazo y rganos adyacentes.

Tras la esplenectoma, debe animarse al paciente a moverse lo antes posible porque tiene un riesgo elevado de trombosis (v. tromboprofilaxis en el cap. 6). Hay un mayor riesgo a lo largo de la vida de infeccin en todos los sujetos sin un bazo funcional, en particular por microorganismos encapsulados (p. ej., Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), ya que el bazo suele eliminarlos. El tratamiento debe incluir por tanto lo siguiente:

Debe administrarse la vacuna antineumoccica (preferiblemente ms de 2 semanas antes de la intervencin quirrgica), con recuerdos cada 5-10 aos.

Tambin deben administrarse las vacunas Hib y menin- goccica si el paciente no est ya vacunado.

Se recomienda la profilaxis antibitica para toda la vida (con penicilina V o eritromicina).

El paciente debe disponer de antibiticos, para empezarlos si surge cualquier sntoma de infeccin.

Debe advertirse a los pacientes de que es probable que las infecciones tropicales (p. ej paludismo) sean graves.

Ingreso hospitalario urgente si aparece una infeccin.

Todos los pacientes asplnlcos deben tratarse de forma similar, independientemente de la causa de su asplenia (esplenectoma, autoesplenectoma, congnita).

LinfadenopataLos ganglios linfticos pueden aumentar de tamao durante cualquier enfermedad infecciosa o inflamatoria, pero pueden ser un indicador importante de una enfermedad hematol- gica. La presentacin aguda de ganglios dolorosos que se expanden con rapidez es probable que sea un signo de infeccin. El crecimiento lento e indoloro de ganglios suele ser de origen hematolgico. Si la linfadenopata es localizada, es ms probable que la causa tambin lo sea. En la figura 1.6 se muestran las causas frecuentes de linfadenopata.

Fig. 1.6 Causas de linfadenopata

Causa Ejemplo

Infecciosas Especies de Streptococcus

Mycobacterium tuberculosis

Virus de Epstein-Barr

VIH

Toxoplasmosis

Brucelosis

Histoplasmosis

Coccidioidomicosis

Neoplasias Leucemias Linf ornasSecundarias, por ejemplo, pulmn, mama

Enfermedades del tejido conjuntivo

Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistmico

Frmacos Difenilhidantona cido paraaminosaliclico

Otras SarcoidosisAmiloidosis

VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

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Eritrocitos y hemoglobina ^2

Objetivos

Deberas ser capaz de: Explicar la estructura y funcin de los eritrocitos. Describir el proceso de la eritropoyesis, incluidas las funciones de la eritropoyetina. Exponer la captacin, transporte y excrecin del hierro. Describir la estructura y funcin de la hemoglobina y ser capaz de interpretar las curvas de disociacin. Resumir las vas metablicas activas en los eritrocitos. Comprender y ser capaz de interpretar el hemograma y la extensin de sangre perifrica.

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS ERITROCITOS

Estructura del eritrocitoLos eritrocitos son clulas rojas maduras con una vida media de 120 das (fig. 2.1). La concentracin normal de eritrocitos en la sangre es de 3,9-6,5 X 1012/1. Los eritrocitos:

No estn nucleados ni contienen organelas. Contienen millones de molculas de hemoglobina, un

pigmento transportador de oxgeno que da a la sangre su color rojo.

Tienen una forma discoide bicncava caracterstica en las extensiones de sangre. Esto ofrece una superficie un 20-30% mayor que una esfera con el mismo volumen.

Tienen un dimetro medio de 7,2 p,m. Son muy flexibles y se deforman con facilidad, lo que les

permite pasar a travs de vasos de la microvasculatura de slo 3 (im de dimetro.

Funcin del eritrocitoLa principal funcin de los eritrocitos es el transporte de oxgeno (O,) y dixido de carbono (CO,) entre los pulmones y los tejidos. La mayor rea de superficie facilita esta funcin. Tambin desempean una funcin importante en la amortiguacin del pH.

Intercambio y transporte de gasLas necesidades corporales en reposo de 02 son de 250 mi/ min. Se transportan alrededor de 200 mi de oxgeno en cada litro de sangre. Multiplicado por el gasto cardaco en reposo (~5 1/min), esto significa que se transportan 1.000 mi de 02 cada minuto. Se disuelve una pequea cantidad de 02 en la sangre pero la mayora se transporta en la hemoglobina. El contenido de oxgeno de la sangre depende de tres factores:

1. La concentracin de hemoglobina.2. La afinidad de la hemoglobina por el oxgeno (v. pg. 17).3. La solubilidad del oxgeno en la sangre (efecto pequeo).

El CO, se transporta en la sangre de tres formas (fig. 2.2):

1. ~ 90% como bicarbonato.2. ~5% en forma de compuestos carbamino (el C02 se

combina con los grupos amino de las protenas plasmticas y de la hemoglobina).

3. ~5% en solucin fsica (el C02 es unas 20 veces ms soluble en la sangre que el O,).

Los grandes depsitos de CO, en forma de bicarbonato son un amortiguador importante del pH en la sangre. Las concentraciones de CO, estn estrechamente reguladas por los cambios en la ventilacin.

Equilibrio electrolticoLos iones de cloro, potasio e hidrgeno se transportan a travs de la membrana del eritrocito. Una consecuencia de esto es que, en la sangre almacenada para la transfusin, la concentracin extracelular de potasio es bastante alta debido a la interrupcin del transporte activo. En las transfusiones masivas existe la posibilidad de una hiperpotase- mia en algunos casos.

ERITROPOYESIS

La eritropoyesis (fig. 2.3) es la produccin de eritrocitos a partir del progenitor BFU-GEMM (granulocito, eritrocito, monocito, megacariocito).

Secuencia de la eritropoyesisLa eritropoyesis se produce en islotes eritroblsticos dentro de la mdula sea. stos contienen macrfagos, que aportan hierro a las clulas progenitoras eritroides que los rodean. Toda la secuencia (desde la clula madre al eritrocito) tarda


Eritrocitos y hemoglobina

Fig. 2.1 Microfotografa con microscopio electrnico de barrido de eritrocitos que muestra la forma discoide y bicncava caracterstica, (cortesa del Dr. Trevor Gray)

co2

Pared___ .capilar

Tejido

Fig. 2.2 Transporte de dixido de carbono (C02). El C02 se transporta en los eritrocitos y el plasma. Slo se muestran las vas ntracelulares. (1) El C02 se mueve a lo largo de un gradiente de concentracin desde el tejido a la sangre.(2) La anhidrasa carbnica (no presente en el plasma) cataliza la formacin de cido carbnico (H2C03) a partir de H20 y C02.(3) El H2C03 se disocia en protones (H+) e Iones bicarbonato (HC03-). (4) El HC03- se difunde a lo largo de un gradientede concentracin hacia el plasma. (5) Los iones cloruro (Cl~) entran en la clula para mantener la neutralidad elctrica, un proceso llamado desplazamiento de cloruro. (6) El H+, producido como resultado de la disociacin del H2C03 y los compuestos carbamino, no es capaz de abandonar la clula. Los grupos imidazol de la molcula de hemoglobina amortiguan los protones.

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o.Eritropoyesis 2

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O

Pronormoblasto La primera clula eritroide en la mdula sea: es grande tiene un citoplasma escaso basoflico (azul) tiene un ncleo grande con cromatina nuclear

dispersa finamente contiene muchas organelas no contiene hemoglobina

Normoblasto precoz. Estas clulas muestran cambios progresivos intermedio y tardo del aspecto celular:

reduccin del tamao celular reduccin del tamao nuclear aumento de la condensacin de cromatina aumento de la relacin volumen citoplsmico:

volumen nuclear reduccin de ARN ribosmico que se tie de azul aumento de la sntesis de hemoglobina (tinciones rosadas)

Reticulocito Reticulocitos: son anucleados (el ncleo se extruye)

contienen algunas organelas, incluidos ribosomas sintetizan 20-30% de hemoglobina total se liberan de la mdula sea maduran tras 1 -2 das en la sangre perifrica

suponen el 1 -2% de los eritrocitos se distinguen de los eritrocitos maduros por la tincin

de azul de cresil brillante (el ARN precipitado aparece azul)

Eritrocito El eritrocito maduro aparece rosado y no contiene organelas

Fig. 2.3 Precursores del eritrocito y secuencia de la eritropoyesis. El aspecto que se observa en la tincin habitual de Romanowsky, a no ser que se especifique otra cosa.

aproximadamente 1 semana. La maduracin se caracteriza por los siguientes estadios:

Pronormoblasto. Normoblasto precoz, intermedio y tardo. Reticulocito. Eritrocito.

La produccin de clulas sanguneas nuevas equilibra la eliminacin de clulas maduras por el bazo. Tras una prdida acentuada de eritrocitos, por ejemplo, debido a una hemolisis, la intensidad de la eritropoyesis en la mdula sea aumenta. En la sangre perifrica aparecern precursores nucleados y un mayor nmero de reticulocitos en la sangre perifrica.

Regulacin de la eritropoyesisEl principal factor que regula la eritropoyesis es una hormona llamada eritropoyetina.

Eritropoyetina (EPO)La EPO es un polipptido muy glucosilado. Tiene 165 aminocidos de longitud y pesa =30.400 kDa. La secretan:

Las clulas endoteliales de los capilares peritubulares de la corteza renal (90%).

Las clulas de Kupffer y los hepatocitos en el hgado (10%).

PUNTOS CLAVE

Durante su maduracin, los eritrocitos usan sus organelas para producir aproximadamente 280 millones de molculas de hemoglobina. Una vez que han perdido su ncleo y todas las organelas, los eritrocitos maduran plenamente.

Eritropoyesis ineficazCada pronormoblasto puede en potencia dar lugar a 16 eritrocitos, pero algunos normoblastos no se desarrollan y son fagocitados por los macrfagos de la mdula sea. En un sujeto sano, la cantidad de esta eritropoyesis ineficaz es pequea.

Control de la produccin de eritropoyetinaEl principal estmulo para la secrecin es la hipoxia. sta puede deberse a cualquier factor que origine una reduccin del transporte de oxgeno a los tejidos respecto a la demanda tisular (fig. 2.4).

Las enfermedades renales crnicas (reduccin o prdida completa de la masa renal) o la nefrectoma bilateral conducirn a una menor produccin de EPO, lo que provocar anemia. Los carcinomas de clula renal pueden producir un exceso de EPO, lo que da lugar a una eritrocitosis.

La EPO recombinante, producida en clulas animales, puede usarse actualmente para:

Anemia debida a insuficiencia renal. Transfusiones autlogas de sangre; para aumentar la

produccin de eritrocitos antes de la extraccin de sangre.

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Fig. 2.4 Regulacin de la produccin de eritropoyetina (EPO). El aporte reducido de oxgeno (02) en los sensores renales estimula la produccin de EPO. Si estn activados de forma continua puede producirse una eritropoyesis extramedular.

son una fuente importante de hierro. El hierro frrico se absorbe mal comparado con el hem, lo que coloca a los vegetarianos y veganos en un mayor riesgo de dficit de hierro. El consumo de vitamina C con una fuente de hierro frrico ayuda a su absorcin, ya que la vitamina C forma complejos con l y reduce el hierro frrico a ferroso.

La captacin y excrecin normales de hierro se ilustran en la figura 2.5. El depsito total de hierro del cuerpo es de alrededor de 4 g, sobre todo en forma de hemoglobina (fig. 2.6). Las necesidades diarias son normalmente de alrededor de 1 mg. La absorcin est controlada por protenas del intestino. La velocidad de transferencia de hierro desde las clulas epiteliales al plasma responde a las necesidades de hierro; por ejemplo, es alta cuando los depsitos son bajos o la eritropoyesis es elevada.

Transporte de hierro y protenas de depsitoEl hierro libre es txico y se incorpora, por tanto, en el hem o se une a protenas corporales. El hem consta de un tomo de hierro en el centro de un anillo de protoporfirina. La transferrina transporta hasta dos molculas de hierro a los tejidos que tienen receptores para la transferrina, por ejemplo, la mdula sea. La ferritina y la hemosiderina almacenan hierro en su forma frrica. La ferritina es un compuesto hidrosoluble que consta de una protena y hierro. La hemosiderina es insoluble y consta de agregados de ferritina que han perdido parcialmente el componente protenico.

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Despus de la quimioterapia o el trasplante de mdula sea.Anemia de enfermedad crnica.Sndromes mielodisplsicos. La EPO puede combinarse con G-CSF.

PUNTOS CLAVE

Los deportistas entrenan a menudo a elevadas altitudes, con presiones parciales de oxgeno menores, para estimular la produccin de eritropoyetina (EPO) y as la eritropoyesis. Esto mejora su capacidad de transporte de oxgeno y, as, la resistencia. Tambin se sabe que los deportistas usan EPO sinttica (ilegalmente) en busca del mismo efecto.

METABOLISMO DEL HIERROY DEL HEM

Metabolismo del hierroCaptacin y excrecin de hierroEl hierro se encuentra en las verduras verdes y en las carnes en complejos frrico-protena y hem-protena, respectivamente. Los cereales para el desayuno enriquecidos tambin

Funcin Bajo 02 Anemia Defecto de Reduccincardiopulmonar atmosfrico, p. ej., hemoglobina del flujo

alterada altitud elevada sanguneo renal

Hipoxia

Sensor de 02 en el rin Ullllll............................. Ill

Otros estmulos, p. ej., andrgenos l

*Produccin de EPO

Retroalimentacinnegativa

T produccin de eritrocitos t clulas madre > eritrocitos T proliferacin y diferenciacin

de progenitores Ciclo celular ms corto

T O, al rin

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o.Metabolismo del hierro y del hem 2

Ingesta de 10-20 mg/da

en carne y verduras

*Estomago

Las secreciones gstricas convierten Fe3+ > Fe2+

Fig. 2.5 Captacin y excrecin de hierro. El hierro se convierte en el estmago de Fe3+, la forma frrica, a Fe2+, la forma ferrosa.Este proceso lo favorecen el cido ascrbico y otras sustancias reductoras y lo inhiben los fitatos, el cido tnico y la tetracidlna.El Fe2t se absorbe activamente en el duodeno y el yeyuno. Dentro de las clulas de la mucosa intestinal, parte del hierro se une a la apoferritina para formar ferritina, un compuesto de depsito. El resto se transporta mediante la transferrlna en la sangre hasta los compartimentos de depsito y la mdula sea. Se absorbe en total 1 mg de hierro en el torrente sanguneo al da. El recambio total diario de hierro es de =25 mg.El hierro que hay en las clulas mucosas o no se absorbe de la dieta se excreta en las heces, aunque una pequea cantidad se pierde con las clulas cutneas desprendidas y se excreta en la orina. Se pierde hierro extra durante la menstruacin (1,5 mg al da comparados con 1 mg normalmente). La hepcidina (HEC) se encuentra sobre todo en los hepatocitos, aunque tambin est presente en el plasma. Desempea una funcin central en la regulacin del metabolismo y la absorcin del hierro. La HEC Inhibe la absorcin as como la liberacin de hierro de los macrfagos.

-25% almacenado 0,1 % unido -4,9%en el sistema a transferrina en mioglobina,

Sobrecarga de hierroNo hay ningn mecanismo de excrecin del exceso de hierro. En consecuencia, puede producirse una sobrecarga de hierro debido a:

Aumento de la absorcin. Administracin parenteral.

El exceso de hierro puede daar los rganos si se deposita en los tejidos. El corazn, el hgado y los rganos endocrinos tienen un riesgo particular.

Aumento de la absorcinPuede ser primario o secundario y deberse a lo siguiente:

Hemocromatosis primaria/hereditaria: un trastorno autosmico recesivo caracterizado por una absorcin intestinal excesiva de hierro.

Eritropoyesis ineficaz masiva como la que se observa en los sndromes talasmicos o en la anemia diseri- tropoytica congnita.

Exceso en la dieta: infrecuente en el mundo desarrollado aunque a veces se observa en el frica subsahariana.

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Causas iatrgenicas de mayor captacin de hierro Mltiples transfusiones de sangre (1 unidad de sangre

contiene =250 mg de hierro). Tratamiento oral inadecuado. Tratamiento parenteral de hierro inadecuado.

TratamientoEs importante comenzar el tratamiento lo antes posible paraimpedir una lesin orgnica irreversible. Las opciones son:

Consejo diettico (reduccin del consumo de hierro, aumento del consumo de quelantes naturales).

Flebotoma. Tratamiento quelante: la deferoxamina es un quelante

de hierro que se administra por va subcutnea o intravenosa. Actualmente se han aprobado dos quelantes de administracin oral, deferiprona y deferasirox.

Hemocromatosis

Este trastorno es autosmico recesivo. El gen afectado, HFE, se localiza en el cromosoma 6. La expresin de HFE es necesaria para la sntesis de hepcidina.Las dos mutaciones frecuentes, C282Y (80%) y H63D (20%), dan lugar a concentraciones reducidas de hepcidina y a una mayor absorcin de hierro.

Las manifestaciones clnicas de presentacin por encima de los 40 aos son la astenia, la hepatomegalia (que puede progresar a cirrosis), la pigmentacin bronceada de la piel, la condrocalcinosis, la seudogota, la diabetes mellitus, la insuficiencia hipofisaria, el hipogonadismo, las arritmias cardacas y la mlocardlopata. Sin embargo, hay una heterogeneidad acentuada y slo alrededor del 5% de los homoclgotos se presenta con sntomas. Es ms habitual en hombres que en mujeres. El alcohol puede favorecer la presentacin de la enfermedad.

El tratamiento comprende el estudio de cribado de los familiares de primer grado, la flebotoma, la quelacln con deferoxamina y el trasplante de hgado.

Metabolismo del hemEl hem pertenece a una familia de compuestos conocidos como porfirinas, que se caracterizan por la presencia de un anillo tetrapirrlico. El hem es un derivado que contiene hierro, y el ion del hierro (Fe2*) se localiza en el centro del anillo tetrapirrlico de la protoporfirina IX. El grupo hem es responsable de las propiedades de unin de oxgeno de la hemoglobina.

Biosntesis de hemLa sntesis del hem se realiza en la mitocondria de los eritrocitos inmaduros en la mdula sea por un proceso resumido en la figura 2.7.

Catabolismo del hemLa degradacin tiene lugar en los macrfagos del bazo, la mdula sea y el hgado (fig. 2.8).

La bllirrubina es un pigmento amarillo. Si el hem se cataboliza con mayor rapidez de lo que el hgado puede conjugarla, por ejemplo, cuando se libera hemoglobina en las anemias hemolticas, las concentraciones de billrrubina no conjugada aumentan. Esta bllirrubina se deposita entonces en la dermis y produce ictericia (preheptica).

Fig. 2.7 Biosntesis del hem dentro del eritrocito Inmaduro.La glicina y la succinil coenzlma A (CoA) se combinan para formar cido 8-aminolevulnico (8-ALA), una reaccin controlada por la 5-ALA-sintasa y la coenzlma vitamina B6. El 8-ALA se convierte en protoporfirina, que se combina con hierro ferroso para formar hem. La molcula de hem se combina con una cadena de globina. La hemoglobina se forma por un tetrmero de estos complejos hem-globlna.

Hierro de transferrina o ferritina

Glicina y succinil CoA

5-ALA-sintasa y vitamina B6

Mitocondria I

Aminocidosl

Intermediarios

Citosol

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o.Hemoglobina 2

Hemoglobina

I

iSi

Globina Reserva de aminocidos

Protoporfirina

TransferrinaMacrfagos

de la mdula sea

iAlbmina

Excretado en la orina

Fig. 2.8 Degradacin de la hemoglobina. Los aminocidos de las cadenas de globina se reciclan para producir nuevas protenas.El hierro se transporta por medio de la transferrina hasta la mdula sea para producir eritrocitos nuevos. La protoporfirina se degrada en billrrubina, que es insoluble y se une a la albmina en la sangre, lo que se describe como bilirrubina sin conjugar, hasta que alcanza el hgado donde se conjuga para hacerla hidrosoluble y excretarse en la bilis.La bilirrubina se excreta en las heces o se oxida a urobillngeno para ser reabsorbido y reciclado, o excretado en la orina.

HEMOGLOBINA

Estructura de la hemoglobinaLa hemoglobina est compuesta por cuatro cadenas de globina que se mantienen unidas mediante interacciones no covalentes (fig. 2.9). Cada cadena de globina tiene una hendidura hidrofbica, o bolsillo del hem, que contiene la molcula de hem. Cada hemoglobina puede, por tanto, transportar 4 molculas de oxgeno. El bolsillo del hem permite la unin del O,, mientras protege al tomo de hierro de la oxidacin.

Hay diferentes tipos de hemoglobina en los diferentes estadios de desarrollo (fig. 2.10). La hemoglobina del adulto (HbA) contiene dos cadenas a y dos p, que estn dispuestas en forma de dmeros, escrito 2(a|3). Las cadenas de globina interaccionan entre s de una forma alostrica,

es decir, que se unen entre s lejos de sus lugares activos. La otra protena de los seres humanos que contiene hem es la mioglobina, que consta de una sola cadena asociada a un grupo hem. Se encuentra sobre todo en el msculo, donde proporciona una reserva de oxgeno. Las cuatro su- bunidades de hemoglobina tienen una estructura anloga a la de la mioglobina.

La gentica de la hemoglobinaLos genes que codifican las cadenas e, y, 8 y p se encuentran en el cromosoma 11. El gen y dos copias de a se encuentran en el cromosoma 16. Cada gen de globina tiene tres exones separados por dos intrones. Las diferentes cadenas de globina se sintetizan por separado y despus se unen para formar una molcula de Hb funcional.

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Bolsillo

Fig. 2.9 Estructura de la hemoglobina del adulto. La cadena a tiene 141 aminocidos de longitud; la cadena p tiene 146 aminocidos. Puede observarse un bolsillo de hem en cada cadena de globina.

PUNTOS CLAVE

El hem consiste en un ion Fe2+ en el centro de un anillo protoporfirina. La hemoglobina consiste en una molcula de hem con cuatro cadenas de globina. La hemoglobina normal del adulto contiene dos cadenas a y dos p.

capaces de acercarse entre s, lo que permitir liberar el Or A esto se le conoce como Hb relajada (R-). Cuando se descarga el O,, el metabolito 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) entra en el centro de la molcula de desoxihemoglobina, lo que reduce su afinidad por el O,. La desoxihemoglobina se caracteriza por un nmero relativamente grande de enlaces inicos e hidrgeno entre los dmeros ap, lo que limita el movimiento de las cadenas de globina. A esto se le conoce como Hb (T-) tensada.

La unin de una molcula de O, aumenta la afinidad por el oxgeno del resto de los grupos hem. sta es la propiedad de la Hb que causa la curva de disociacin sigmoide caracterstica (forma de S).

La curva de disociacin del oxgeno es un grfico de la presin parcial de oxgeno (eje x) contra la saturacin de oxgeno (eje y) (fig. 2.11).

Los cambios en el C02, el H*, el 2,3-DPG y la temperatura desplazan la posicin de la curva de la hemoglobina pero no modifican generalmente su forma. El H* y el2,3-DPG se unen a la desoxihemoglobina y la estabilizan, lo que favorece la descarga de oxgeno. Estos factores no alteran la unin del oxgeno a la mioglobina. Las variantes de la hemoglobina tambin influyen en la curva de disociacin del oxgeno, por ejemplo, la hemoglobina de la drepanocitosis desplaza la curva hacia la derecha. Este desplazamiento hacia la derecha hace que el paciente tenga una tolerancia normal al ejercicio a pesar de una baja cantidad de la Hb.

El oxgeno se transfiere de la hemoglobina del adulto a la fetal (HbF) porque el 2,3-DPG se une a la HbF con menor eficacia que a la Hb del adulto (HbA), lo que da a la HbF una mayor afinidad por el 02 que a la HbA. Este proceso es importante para que la HbA materna descargue el oxgeno a la HbF en la placenta.

Propiedades fisiolgicas de la hemoglobinaCada molcula de hemoglobina (Hb) puede unirse a cuatro molculas de oxgeno, una a cada hem. En trminos de oxigenacin, la Hb puede existir en dos configuraciones. Cuando la Hb est oxigenada, las cadenas de globina son

PUNTOS CLAVE

El desplazamiento de la curva de disociacin del oxigeno hacia la derecha en presencia de mayores concentraciones de H+ se denomina efecto Bohr. Esto facilita la mayor liberacin de 02 a los tejidos, pero una mayor captacin de 02 en los pulmones.

Fig. 2.10 Tipos de hemoglobina presentes durante diferentes estadios de desarrollo

Estadio de desarrollo Tipo de hemoglobina Cadenas Nota

Embrionario Hb Gower I Hb Gower II Hb Portland

fefei2y2

Fetal HbF a,i, Principal Hb en dos tercios posteriores de vida fetal y en recin nacido hasta alrededor de las 12 semanas de vida; mayor afinidad por 02 que HbA

Adulto HbA 2P2 Principal Hb; 68.000 kDaHbA;, 282 ~2% de Hb del adulto

Hb, hemoglobina; HbA, hemoglobina del adulto; HbF, hemoglobina fetal.

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o.El citoesqueleto del eritrocito 2

EL CITOESQUELETO DEL ERITROCITOSaturacin de 02


Protenas de superficieHay numerosas protenas de superficie que interaccionan con el plasma. Muchas estn ligadas por un anclaje glucosil fosfatidilinositol (GPI). La mutacin somtica en el gen del fosfatidilinositol glucano protena A (PIG-A) da lugar al trastorno llamado hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) (v. pg. 29).

METABOLISMO DE LOS ERITROCITOS

La glucosa es la principal fuente de energa de los eritrocitos. Es captada por difusin facilitada de una forma que depende de la insulina. Como los eritrocitos no tienen mitocondrias, no pueden metabolizar la glucosa de forma aerbica, por tanto se metaboliza por va:

La va glucoltica (va de Embden-Meyerhof). La va de las hexosas monofosfato.

Gluclisis y va de Embden-MeyerhofSe trata de una va glucoltica frecuente en todas las clulas del cuerpo humano donde la glucosa se metaboliza en lactato (fig. 2.13). Hay un rendimiento neto de dos molculas de ATP, pero ninguna produccin de NADH.

Glucosa+2P +2ADP > 2 piruvato+2ATP + 2H, O

Los defectos de las enzimas glucolticas son infrecuentes. Aproximadamente el 95% se asocia a la piruvato-cinasa y se restringe a los eritrocitos. Se produce insuficiente ATP para mantener la integridad estructural del eritrocito, lo que conduce a una muerte celular prematura y a una anemia hemoltica (v. pg. 27).

La va de Luebering-RapoportSolo el 15-25% de la glucosa que pasa a travs de la va glucoltica entra en esta va; su funcin es generar 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Al contrario que la reaccin catalizada por la fosfoglicerato-cinasa, no se produce ATP.

La va de las hexosas monofosfatoTambin se la conoce como va de las pentosas fosfato. En condiciones normales, el 5% de la glucosa metaboli- zada por el eritrocito pasa a travs de una va oxidativa del metabolismo, la va de las hexosas monofosfato (HMF). No hay una produccin neta de ATP, pero se producen dos molculas de NADPH por molcula de glucosa-6-fosfato que entra en la va. La mayora del NADPH

Glucosa

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Fosfofructocinasa 1 *

(2) 2-fosfoglicerato

(2) fosfoenol piruvato

(2)ADP

(2) ATP

Piruvato-cinasa*

(2)NADH

(2)NAD

(2) lactato

Fig. 2.13 La va de Embden-Meyerhof. Las enzimas con asterisco representan los pasos limitantes.ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; NAD/NADH, dinucletido nicotinamida adenina.

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o.Hemograma completo y recuento de reticulocitos 2

celular se produce en esta va. El NADPH es importante en los eritrocitos porque reduce el glutatin oxidado (GSSG). El glutatin reducido (GSH) es necesario para mantener grupos sulfhidrilo en su estado reducido, lo que mantiene la integridad de la hemoglobina y del citoesqueleto.

El dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa es un trastorno ligado al cromosoma X caracterizado por una falta de la enzima o una enzima disfuncional (v. pg. 28). Los pacientes suelen estar asintomticos, pero el estrs oxidativo puede inducir episodios agudos de hemolisis.

Prevencin de la oxidacin del hemCuando la hemoglobina se oxida (Fe2* -> Fe3*) se la conoce como metahemoglobina (metaHb). El exceso de metaHb se debe a:

Sustancias txicas. Hemoglobina anmala resistente a la reduccin enzi-

mtica (hemoglobinas M). Dficit de NADH metahemoglobina-reductasa (infre

cuente).

La hemoglobina reducida puede unirse a la albmina y tiene una menor capacidad de transporte de oxgeno. El NADH procedente de la va de Embden-Meyerhof y la NADH metahemoglobina-reductasa son importantes para asegurar la permanencia del hierro en su forma reducida.

Los lmites normales pueden variar en cada laboratorio. Es, por tanto, importante comprobar los lmites normales del laboratorio del cual se reciban los resultados sanguneos. Los lmites normales suelen venir impresos junto al resultado.

HEMOGRAMA COMPLETO Y RECUENTO DE RETICULOCITOS

A las muestras de sangre se les aade cido etilendiami- notetraactico (EDTA), un anticoagulante. Las muestras las analiza un analizador automtico, que proporciona la siguiente informacin:

Concentracin de Hb, hematocrito, recuento de eritrocitos, volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM).

Recuento de leucocitos con diferencial. Recuento de plaquetas: algunos laboratorios producen

ms parmetros. Amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE): una medi

da del rango de tamao de los eritrocitos en una muestra.

En la figura 2.14 se muestran los parmetros de los eritrocitos y las inferencias diagnsticas de las alteraciones

Fig. 2.14 Parmetros de los hemates en el hemograma completo

Parmetro Lmites normales

Hombre Mujer

Inferencia diagnstica de la anomala

Recuento de hemates 4,4-5,8 X 1012/l 4,0-5,2 X 1012/l

Hemoglobina Hematocrito o volumen corpuscular comprimido

13-17 g/dl 12-15 g/dl 40-51% 38-48%

T Policitemia i Anemia

Volumen corpuscular medio

800-100 fl T (macroctica) Dficit de vitamina B12 o folato, embarazo, recin nacidos, hepatopata alcohlica o crnica (puede ser hemolisis o anemia aplsica) i (microctica) Dficit de hierro, talasemia o anemia de enfermedad crnica

Hemoglobina corpuscular media

27-32 pg

i (hipocrmica) Ocurre con microcitosisConcentracin de hemoglobina corpuscular media

32-36 g/dl

Recuento de reticulocitos

1-2% de hemates circulantes 10-100 x 109/!

T (reticulocitosis) Anemias hemolticas y despus de prdida aguda de sangre1 (reticulocitopenia) Alteracin en la produccin de hemates

El volumen corpuscular comprimido, conocido como hematocrito, es igual al recuento de hemates multiplicado por el volumen corpuscular medio. La hemoglobina corpuscular media es la hemoglobina dividida por el recuento de hemates, mientras que la concentracin de hemoglobina corpuscular media es la hemoglobina dividida por el hematocrito. Los analizadores automticos son cada vez ms capaces de contar reticulocitos, aunque tambin pueden contarse en extensiones de sangre perifrica teidas con nuevo azul de metileno. Los lmites normales representan valores del 95% de la poblacin (media 2 desviaciones estndar).

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en el hemograma completo. Cuando se interpretan los resultados es importante recordar que los lmites normales varan entre las poblaciones y diferentes laboratorios.

EXTENSIN DE SANGRE PERIFRICA

El examen de una extensin de sangre perifrica es un estudio hematolgico simple que puede proporcionar mucha informacin. La sangre se extiende de forma homognea en una pelcula sobre un porta de vidrio, que despus se

seca y tie, a menudo con la tincin de Romanowsky. La extensin de sangre perifrica muestra la forma de las clulas sanguneas y puede revelar inclusiones dentro de las clulas.

Eritrocitos normalesLos eritrocitos normales de las extensiones de la sangre perifrica se muestran en las figuras 2.15 y 2.16.

Las alteraciones de los eritrocitos que se identifican en la extensin de sangre perifrica se muestran en la figura 2.17. Consulte esta figura a lo largo de los siguientes captulos.

Fig. 2.15 Eritrocitos y plaquetas normales.Los eritrocitos normales tienen

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o.Extensin de sangre perifrica 2

Fig. 2.17 Anomalas de los eritrocitos en la extensin de sangre perifrica

Anomala Descripcin Inferencia diagnstica

Anisocitosis Aumento de variacin del tamao Vanse las causas de micro y macrocitosis en la figura 2.14

Poiquilocitosis Aumento de variacin de la forma Ciertas formas son diagnsticas de ciertos trastornos

Esferocitos Clulas esfricas pequeas que carecen de palidez central

Esferocitosis hereditaria, AHAI por anticuerpos calientes

Clulas falciformes Clulas en forma de media luna Anemia falciforme

Clulas en diana Clulas con zonas central y perifrica teidas de oscuro separadas por una zona clara

Sndromes talasmicos, sndromes falciformes, ferropenia, hepatopata

Dacriocito Clulas en forma de lgrima Mielofibrosis, hematopoyesis extramedular

Eliptocito Clula elptica Eliptocitosis hereditaria

Equinocito Proyecciones largas desde la superficie celular Enfermedad renal

Acantocito Perfil irregular Hepatopata, tras esplenectoma, abetalipoproteinemia, dficit de piruvato-cinasa

Fragmentos Fragmentos pequeos de eritrocitos CID, microangiopata, sustitucin de vlvula cardaca

Cuerpos de Howell-Jolly Inclusiones nucleares pequeas eliminadas normalmente por el bazo

Tras esplenectoma, hipoesplenismo

Cuerpos de Heinz Precipitados de hemoglobina desnaturalizada oxidada

Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Hipocroma Zona grande de palidez central Hemoglobina corpuscular media reducida (v. fig. 2.14)

Policromasia(reticulocitosis)

Clulas grandes y azuladas que se observan mejor en tincin supravital con nuevo azul de metileno

Vase la figura 2.14

Rouleaux Apilamiento de hemates (como pilas de monedas) Mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, cualquier caso con VSG alta

El hemate normal es normocrmico y normoctico y tiene una zona de palidez central. AH Al, anemia hemoltica autoinmune; CID, coagulacin intravascular diseminada; VSG, velocidad de sedimentacin globular.

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Trastornos de los eritrocitos

Objetivos

Deberas ser capaz de: Mostrar una buena comprensin de los diferentes tipos de anemia. Distinguir el dficit de hierro de la anemia de la enfermedad crnica. Comprender la fisiologa de la hemolisis. Entender la etiologa de la anemia falciforme y la talasemia. Exponer las diferentes formas de policitemia.

PUNTOS CLAVE

La anemia es una concentracin baja de hemoglobina en la sangre. Los valores de hemoglobina menores de 13 g/dl en los hombres y de 12 g/dl en las mujeres indican anemia, aunque esto no implica la necesidad de una transfusin de sangre.

bin se mide la cantidad media de hemoglobina en cada hemate (HCM). Si la HCM es baja, la anemia es hipocrmica. Toda esta informacin suele darse en los resultados del hemograma.

ANEMIA CAUSADA POR DEFICIT HEMATNICO

La anemia es un problema frecuente en todo el mundo y afecta hasta un tercio de la poblacin mundial. Puede deberse a una menor produccin o una mayor destruccin de hemates, o a una prdida de sangre. Las causas de la anemia en todo el mundo reflejarn los patrones locales de la enfermedad. En Reino Unido la causa ms frecuente de anemia es el dficit de hierro. En los hospitales, sin embargo, predominan las anemias secundarias a la enfermedad crnica. En algunos pases en desarrollo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la tuberculosis (TB), el anquilostoma y el paludismo son las causas ms importantes.

La respuesta fisiolgica a la anemia es un intento de mantener una oxigenacin corporal adecuada. La concentracin de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) aumenta para asegurar que se libera el oxgeno en los tejidos. El gasto cardaco se incrementa y la circulacin se hace hiperdinmica. Esto puede detectarse por un pulso rpido y la aparicin de soplos cardacos. Los pacientes anmicos tienen a menudo palidez. Los sntomas varan dependiendo de la causa. Se enumeran en la figura 3.1, y son:

Astenia. Disnea. Palpitaciones. Cefalea. Acfenos. Anorexia y trastornos intestinales.

Las anemias pueden clasificarse por criterios morfolgicos o etiolgicos. Las anemias son micro, normo o macrocticas, dependiendo del volumen corpuscular medio (VCM). Tam

Anemia ferropnicaLa deficiencia de hierro es la causa ms frecuente de anemia en todo el mundo. Es ms frecuente en las mujeres en edad frtil. Si el uso del hierro supera su consumo, los depsitos se agotan y se produce la anemia. Las causas de anemia ferropnica son:

Reduccin del consumo de hierro, por ejemplo, debido a una dieta pobre.

Aumento de la necesidad de hierro, por ejemplo, durante el crecimiento, el embarazo y la lactancia.

Prdida crnica de sangre, por ejemplo, hemorragia menstrual intensa o hemorragia digestiva.

Reduccin de la absorcin del hierro, por ejemplo, tras gastrectoma.

PUNTOS CLAVE

El dficit de hierro en las mujeres premenopusicas suele deberse a prdidas menstruales. La anemia por dficit de hierro en una mujer posmenopusica o en un hombre debe plantear la sospecha de una hemorragia digestiva, como una lcera pptica o un cncer digestivo oculto.

Los signos y sntomas de la anemia ferropnica (fig. 3.1) slo son aparentes a menudo cuando la concentracin de hemoglobina disminuye por debajo de 8 g/dl.



Fig. 3.1 Signos y sntomas de la anemia ferropnica

Manifestaciones comunes a otras anemias

Manifestaciones especficas del dficit de hierro

Astenia Mareo Cefalea Disnea Palpitaciones Angina Claudicacin intermitente Palidez Taquicardia Soplo Insuficiencia cardaca

congestiva

Glositis (lengua lisa, roja y ulcerada) Coiloniquia (uas en cucharilla) Estomatitis angular (lceras y

grietas en los ngulos de la boca) Alopecia Pica (apetito inusual, p. ej.,

por barro y hielo)

Tambin puede observarse una gastritis atrfica en la ferropenia. En el sndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly, la disfagia y las membranas farngeas o esofgicas acompaan a la anemia ferropnica.

Los hallazgos hematolgicos son:

Anemia microctica e hipocrmica (fig. 3.2).Reduccin de hierro y ferritina sricos (para distinguirla de los rasgos talasmicos, v. pg. 31).Aumento de la transferrina srica y la capacidad total de transporte del hierro (CITH) (para distinguirla de la anemia de la enfermedad crnica).Reduccin de la saturacin de transferrina plasmtica. Falta de depsitos de hierro demostrada por frotis de mdula sea.

El diagnstico y tratamiento clnicos consisten en la identificacin y tratamiento de la causa subyacente del dficit de hierro, as como de los suplementos. La administracin oral de hierro es en forma de comprimidos de sulfato ferroso. Esto debe continuarse durante 4-6 meses para reponer los depsitos de hierro. Los efectos adversos frecuentes de los suplementos orales de hierro son el estreimiento, la diarrea y las heces oscuras. El hierro parenteral se utiliza si el paciente tiene malabsorcin o no tolera los preparados orales.

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA

ste es el tipo ms frecuente de anemia que se observa en los pacientes ingresados y en los ancianos (y, por tanto, es importante ser capaz de entenderla y diferenciarla). Se asocia a trastornos crnicos como las infecciones, la diabetes, la obesidad, las neoplasias y los trastornos del sistema inmunitario. El mecanismo que subyace a la anemia de la enfermedad crnica es complejo, pero se cree que se relaciona con la activacin de la inmunidad celular y la produccin de citocinas proinflamatorias.

Los macrfagos activados son eritrofagocticos y secretan citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), que reducen la eritropoyesis y la vida del eritrocito. La anemia suele ser normoctica y normocrmica, aunque se produce una anemia hipocrmica normoctica en alrededor de un tercio de los casos.

La anemia responde mal al tratamiento con hierro y slo puede corregirse con el tratamiento de la causa subyacente. La eritropoyetina (EPO) puede ayudar a incrementar la produccin de eritrocitos (pero se utiliza pocas veces).

Fig- 3.2 Anemia ferropnica. Los eritrocitos suelen ser hipocrmlcos y microcticos. Ver figura en color en www.studentconsult.es.

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o.Anemia de enfermedad crnica 3

Realizacin del diagnstico de la anemia de enfermedad crnica o de la anemia ferropnica

Si el VCM es excepclonalmente bajo ( Intoxicacin por plomo, que inhibe la sntesis de hem y de globina y tambin puede causar dolor abdominal y neuropatas.

En la figura 3.3 se muestra un resumen de las causas de las anemias microcticas.

PUNTOS CLAVE

La insuficiencia renal crnica se acompaa casi siempre de anemia. Una reduccin de la masa renal da lugar a una menor produccin de eritropoyetina (EPO).La anemia suele ser normocrmica y normoctica.

Anemias megaloblsticasEn las anemias megaloblsticas, la alteracin en la sntesis del ADN da lugar a la aparicin de megaloblastos (precursores anmalos del eritrocito) en la mdula. Los megaloblastos son clulas grandes que contienen ncleos relativamente grandes con cromatina fina dispersa. La anemia se debe a que los fagocitos de la mdula sea eliminan a los megaloblastos (eritropoyesis ineficaz). La anemia megaloblstica suele deberse a un dficit de vitamina B12 o folato. Ambos actan como coenzimas en la va de sntesis del ADN. Entre las observaciones hematolgicas encontramos:

Anemia macroctica (leucopenia y trombocitopenia en la anemia megaloblstica grave).

Hipersegmentacin del ncleo del neutrfilo (desplazamiento a la derecha).

Se observan megaloblastos en la extensin de mdula sea.

Concentraciones sricas bajas de vitamina B12 o reduccin del contenido eritroctico de folato.

Fig. 3.3 Causas de anemia microctica y puntos en los cuales se afecta la produccin de hemoglobina dentro del eritrocito en desarrollo.

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Dficit de vitamina B12La vitamina B12 consiste en cobalamina unida a un grupo metilo o adenosilo. Se encuentra sobre todo en los alimentos de origen animal (particularmente marisco, carne y derivados lcteos) y no le afecta el cocinado. El factor intrnseco (IF) secretado por las clulas parietales gstricas se une a la vitamina B12, lo que la protege de ser degradada por el cido del estmago. La absorcin tiene lugar en la porcin terminal del leon. El transporte dentro del cuerpo se produce gracias a la protena plasmtica de unin trans- cobalamina II.

La vitamina B12 se almacena en el hgado. Los depsitos corporales son grandes (~2-3 mg), y la prdida diaria en la orina y las heces es pequea respecto a las necesidades diarias (1 -2 |jLg); por tanto, la anemia tarda ms de 2 aos en aparecer cuando surge la causa del dficit de vitamina B12.

Las causas del dficit de B12 son:

Diettica, por ejemplo, debido al veganismo (infrecuente).

Dficit de factor intrnseco, por ejemplo, debido a anemia perniciosa, tras gastrectoma o congnita.

Malabsorcin intestinal, por ejemplo, debida a enfermedades de la porcin terminal del leon, como la enfermedad de Crohn.

Asa ciega o divertculos en el intestino delgado, que fomenta el crecimiento de bacterias que utilizan la vitamina B12.

Anemia perniciosaLa anemia perniciosa es una gastritis atrfica autoinmune crnica y es la causa ms frecuente de dficit de vitamina B12 en adultos. Son detectables autoanticuerpos frente a las clulas parietales gstricas y el IF en el suero y en el jugo gstrico de la mayora de los pacientes. La lesin de las clulas parietales da lugar a una reduccin de la secrecin de IF y de la absorcin de vitamina B12. La aclorhidria es una caracterstica acompaante (las clulas parietales tambin secretan H*). La anemia perniciosa se asocia con enfermedad tiroidea autoinmune y los pacientes tienen un mayor riesgo de carcinoma gstrico. Los pacientes que la presentan tienen a menudo antecedentes familiares de anemia perniciosa o enfermedad tiroidea.

Las manifestaciones clnicas del dficit de vitamina B12 son:

Un color amarillo limn de la piel (si es acentuada), debido a una combinacin de palidez e ictericia.

Glositis. Trastornos digestivos. Prdida de peso. Alteraciones neurolgicas (neuropata perifrica, dege

neracin combinada subaguda de la mdula [DCSM] que afecta a las columnas posteriores y laterales).

Trastornos psiquitricos.

De forma tradicional se ha utilizado la prueba de Schilling para diagnosticar la causa del dficit de vitamina Bj cuyos pasos son los siguientes:

1. Se administran simultneamente vitamina B12 radio- marcada por va oral y vitamina B12 no marcada por va intramuscular. La B12 intramuscular satura las protenas

transportadoras de Bn en el plasma y el hgado, lo que promueve la excrecin urinaria de cualquier B12 radiactiva absorbida.

2. Se recoge la orina durante 24 horas tras la administracin de B12. Si se excreta menos del 10% de la B12 administrada por va oral, se considera que la absorcin de B12 est afectada.

3. La prueba se repite, pero esta vez se administran IF oral y B12 oral. Si la alteracin de la absorcin se debe a la falta de IF (como en la anemia perniciosa), la absorcin de B12 aumentar. No aumentar si la causa del dficit es la malabsorcin.

Ahora hay aspeaos prcticos implicados en la manipulacin de los materiales radiactivos que hacen que la prueba de Schilling sea difcil de llevar a cabo. El diagnstico se hace ahora a partir de las concentraciones de B12 as como la presencia de autoanticuerpos frente al factor intrnseco y las clulas parietales. El tratamiento del dficit de vitamina B12 consiste en corregir la causa subyacente, si es posible, e inyecciones intramusculares de vitamina B12 aproximadamente cada 3 meses.

Dficit de folatoLos folatos derivan del cido flico (pteroil glutmico). Se encuentran en los alimentos, sobre todo en las verduras verdes y el hgado, y son destruidos por el cocinado. La absorcin tiene lugar en el duodeno y el yeyuno. El folato se almacena en el hgado. Al contrario que la vitamina B12, los depsitos de folato son pequeos (10-15 mg) y las prdidas diarias son grandes respecto a las necesidades diarias (100- 200 ^g), por lo que la anemia megaloblstica aparece pocos meses despus del comienzo del dficit de folato.

Las causas del dficit de folato son:

Reduccin del consumo, por ejemplo, debido a una dieta pobre.

Reduccin de la absorcin, por ejemplo, debido a enfermedad celaca.

Aumento de las necesidades debido a una multiplicacin rpida de las clulas, por ejemplo, causada por el embarazo, prematuridad, neoplasias malignas o anemia hemoltica.

Aumento de las prdidas, por ejemplo, debido a dilisis. Frmacos, por ejemplo, etanol, metotrexato (por in

hibicin de dihidrofolato-reductasa), trimetoprima y antiepilpticos.

El consumo excesivo de alcohol puede dar lugar a un dficit de folato debido a una malabsorcin, una malnutricin y un aumento de la utilizacin.

Las manifestaciones clnicas del dficit de folato son similares a las del dficit de vitamina B12, sin las alteraciones neurolgicas y psiquitricas. El tratamiento del dficit de folato es mediante la correccin de cualquier causa subyacente y suplementos orales de cido flico. Una

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o.Anemia debida a una mayor destruccin de eritrocitos (anemias hemolticas) 3

vez diagnosticada la anemia megaloblstica (es decir, Hb baja, VCM alto) es importante abstenerse de tratar el dficit de folato sin estar seguros de que no haya ningn dficit concurrente de vitamina B12. Si hay alguna posibilidad de dficit de vitamina B12, debe administrarse a la vez que los suplementos de cido flico para impedir complicaciones neurolgicas irreversibles y debilitantes.

PUNTOS CLAVE

El folato eritrocitario es bajo en los dficits de vitamina B12 y folato. Debe utilizarse un folato srico para diferenciar entre los dos.

ANEMIA DEBIDA A UNA MAYOR DESTRUCCIN DE ERITROCITOS (ANEMIAS HEMOLTICAS)

En las anemias hemolticas, los eritrocitos tienen una vida corta debido a que son destruidos a una velocidad acelerada. Esta mayor destruccin de eritrocitos conduce a la anemia, lo que estimula una mayor produccin de EPO y lleva a una eritropoyesis compensadora. Las manifestaciones clnicas de las anemias hemolticas se deben a una mayor destruccin de eritrocitos y el aumento compensatorio de la produccin de eritrocitos (fig. 3.4).

La eritropoyesis puede aumentar varias veces a partir de su valor basal, por tanto, la hemolisis puede compensarse sin causar anemia. El aumento de la eritropoyesis hace que haya ms reticulocitos en la circulacin, lo que aumenta el VCM.

La reduccin de la vida del eritrocito puede deberse a defectos del eritrocito o defectos extracorpusculares, como se muestra en la figura 3.5.

La hemolisis puede producirse dentro de la circulacin o ser extravascular:

Hemolisis extravascular: es la va por la que los eritrocitos son destruidos normalmente y tiene lugar en los macrfagos del bazo, la mdula sea y el hgado.

Hemolisis intravascular: es la destruccin de eritrocitos dentro de la circulacin. Se caracteriza por todas las manifestaciones de la hemolisis extravascular (fig. 3.4), as como lo siguiente:- Hemoglobinemia: se libera Hb al torrente sangu

neo.- Inexistencia de haptoglobinas plasmticas: normal

mente, la Hb libre se une a la haptoglobina para formar un complejo que es extrado por los macrfagos en el sistema reticuloendotelial. De este modo, la hemolisis intravascular da lugar normalmente a la extraccin de ms haptoglobinas.

- Hemoglobinuria: la concentracin de Hb supera la capacidad de reabsorcin tubular y, por tanto, se excreta Hb en la orina.

- Hemosiderinuria: la Hb libre se reabsorbe por las clulas tubulares proximales del rin y da lugar a depsitos intracelulares de hemosiderina; stos se eliminan por la orina.

- Metahemalbuminemia: parte de la Hb se oxida y se une a la albmina.

Fig. 3.4 Manifestaciones clnicas de las anemias hemolticas

Causa Manifestacin clnica Mecanismo

Aumento de Palidez de mucosas i Hemoglobinala destruccin t Bilirrubina sricade eritrocitos no conjugada

La orina se oscurece al dejarla reposar

t Urobilingeno

Clculos pigmentarios t Bilirrubina en bilis

Esplenomegalia t Destruccin de eritrocitos

Falta de haptoglobinas La Hb se une aplasmticas las haptoglobinas;

este complejo lo eliminan despus los macrfagos

Reticulocitosis Precursores eritrocitarios entran en la sangre

Aumento de Dficit de folato Aumento de lala produccin eritropoyesisde eritrocitos Deformidades secis La hiperplasia eritroide

expande las cavidades medulares

Defectos hereditarios de los eritrocitosEl defecto suele ser intrnseco al eritrocito, y a menudo pueden detectarse anomalas morfolgicas al inspeccionar la extensin de sangre perifrica.

Defectos del citoesqueletoEsferocitosis hereditariaLa esferocitosis hereditaria es un trastorno autosmico dominante frecuente de penetrancia variable (prevalencia de 1 cada 2.000 en personas descendientes del norte de Europa). Una protena citoesqueltica defectuosa, ms frecuentemente la espectrina, causa la prdida de la membrana. Este defecto da lugar a una esferocitosis progresiva y a una menor deformabilidad de los eritrocitos, lo que provoca una hemolisis extravascular (v. fig. 3.6).

Los hallazgos hematolgicos son:

Esferocitos en extensin de sangre perifrica (fig. 3.7). Aumento de la fragilidad osmtica: cuando se suspen

den en soluciones salinas de concentraciones variables, los esferocitos lisan en soluciones menos hipotnicas que los eritrocitos normales.

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Fig. 3.5 Clasificacin de las anemias hemolticas

Defectos del erit

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