Demencia y Síntomas Conductuales: Manejo Actual

Facundo Manes Jefe

Sección Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría Instituto de Investigaciones Neurológicas

FLENI Buenos Aires, Argentina

Demencia

Síndrome caracterizado por declinación de la función intelectual de suficiente severidad como para interferir con el funcionamiento social, ocupacional o ambos.

Debe estar afectada más de un área cognitiva (generalmente la memoria esta siempre afectada en la Enfermedad de Alzheimer).

Frecuentemente existen trastornos de afecto, motivacionales y de personalidad.

Prevalencia de EA al incrementarse la edad

Se observa atrofia hipocámpica progresiva pero el agrandamiento ventricular y surcal es evidencia de una continua atrofia generalizada.

Corte coronal serial de RMN de un individuo con EA

Mediciones de progresión (intervalo de 1 año) en un paciente con EA

En rojo: pérdida de tejido

Áreas coloreadas: aumento significativo de la intensidad de la señal durante los períodos de aprendizaje o recuerdo comparados con períodos de descanso. La extensión e intensidad de la activación fue mayor en los portadores del alelo APOE e4. Abajo se observa una comparación directa entre los portadores de ApoE Alelo e4 y e3.

Estudio de fMRI de una prueba de memoria en portadores de ApoE Alelo e4 y e3

Examen Cognitivo de Addenbrooke (ACE)

Corto (10-15 minutos)

Aplicable clínicamente

No se requiere material

adicional

Fácil de valuar

Incorpora al MMSE

Evalúa 6 áreas cognitivas

Tareas más difíciles, ej:

memoria, dibbujar

Añade nuevas áreas, ej:

categoría y fluidez de letra

ADDENBROOKE’S COGNITIVE

EXAMINATION (ACE) ADDENBROOKE’S / NORFOLK & NORWICH DEPARTMENTS OF

NEUROLOGY

Name :

Date of birth :

Hospital no. :

Addressograph

Age at leaving education : ______ (school/college etc.)

Date of testing : __ / __ / __

Tester’s name : ______________

ORIENTATION

a) What is the Year ________ b) Where are we Country ________ Season ________ County ________

Date 2 ________ Town ________ Record Day ________ Record Hospital/building ________ errors. Month ________ errors. Floor Allow if

almost correct. ________

[Score 0 - 5] [Score 0 - 5]

REGISTRATION

Name three unrelated objects, taking one second to say each: eg. lemon, key &

ball. Say them once only and ask the patient to repeat all three. Give one point for each correct answer at first

attempt. If score<3 repeat the items until the patient learns all 3 . [0 - 3]

ATTENTION/CONCENTRATION

Ask the patient to begin with 100 and subtract 7, and keep subtracting 7. Stop after five subtractions (93, 86, 79, 72, 65). Score the total number of correct

subtractions.

If score<5: Spell WORLD backwards . Score is the number of letters in the correct

order, eg dlorw = 4.

Take score of better of the two tasks. Record errors: ________________ [0 - 5]

RECALL Ask for the names of the 3 objects learned in question 3. One point for each answer. [0 - 3]

MEMORY

a) Anterograde Memory: Read the name and address and ask the patient to repeat it once you have finished. Regardless of the score after the first trial, repeat the task twice in exactly the same way. Record errors at each trial.

c) Comprehension single-step commands

Ņpoint to the doorÓ

Ņpoint to the ceilingÓ [0 - 2]

show written instruction: [0 - 1]

CLOSE YOUR EYES

3-stage command

ŅTake the paper in your hand. Fold the paper

in half. Put the paper on the floor.Ó

Score 1 for each correctly performed step. [0 - 3]

complex grammar

Ņpoint to t he ceiling then the doorÓ

Ņpoint to the door after touching the bed/deskÓ

Score 1 for each correctly performed command. [0 - 2]

d) Repetition single words

ŅbrownÓ

ŅconversationÓ

ŅarticulateÓ [0 - 3]

phrases

ŅNo ifs, ands, or buts.Ó [0 - 1]

ŅThe orches tra played and the

audience applauded.Ó [0 - 1]

e) Reading shed

wipe

board

flame

bridge Score 1 if all regular words correct. [0 - 1]

sew

pint

soot

dough

height Score 1 if all irregular wor ds correct. [0 - 1]

f) Writing Ask the patient to make up a sentence and write it down in the space below.

If stuck, sugges t a topic eg. weather, journey to hospital.

Score 1 for a correct subject and verb in a meani ngful sentence.

__________________________________________ [0 - 1]

NOW CHECK delayed recall of name and address. Record errors on page 1 and enter result into box.

Inventario del Comportamiento de

Cambridge (CBI)

Debe ser llenado por el

cuidador

Fácil de evaluar

Basado en el NPI

Evalúa 13 áreas del

comportamiento (memoria,

ánimo, motivación, etc.)

Posee varias preguntas que

exploran cada área

Distingue cinco niveles de

Distingue cinco niveles de

daño

Cambios de Conducta en Personas con Enfermedad de Alzheimer (EA)

• Casi todas las personas con EA presentan cambios conductuales.

• Ocurren diversos síntomas conductuales.

• Múltiples síntomas ocurren simultaneamente.

• Los cambios conductuales se hacen mas frecuentes con la progresión de la enfermedad.

• Son recurrentes luego de la presentación.

• Son un factor crítico en decidir la hospitalización.

Cambios conductuales en personas con Enfermedad de Alzheimer

• Los cambios conductuales tienen bases neurobiólogicas

-Neuroimágenes

-Neuropatología

-Neuroquímica

• Los cambios conductuales responden al tratamiento

-Psicotrópicos

-Inhibidores de la acetilcolinesterasa

¿Qué tan importantes son los síntomas neuropsiquiátricos?

• Disminuyen la calidad de vida.

• Afectan negativamente al cuidador.

• Primera causa de internación.

• Complican el tratamiento farmacológico.

• Aumentan los costos directos e indirectos .

• La presencia de trastornos conductuales afectan las

actividades de la vida diaria.

Síntomas Neuropsiquiátricos en Personas con Enfermedad de Alzheimer

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Del Hall Dep Anx Apa Irrit Aggr Disin AMB

% with NPI Scores

(Mega et al, Neurology 1996; 46: 130-135)

Los Cambios Conductuales Suelen Ocurrir Simultáneamente

0

5

10

15

20

25

30

35

0 1 2 3

% with 0,1,2,3 Symptoms (Psychosis, Agitation, Depression)

(Levy et al, Am J Psychiatry, 1996)

Cuando se presentan, suelen ser recurrentes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Recurred Once Recurred Next Always Present

Depression

Agitation

Psychosis

% de Ptes.

Reexaminados 5 veces en el año

(Levy et al, Am J Psychiatry 1996; 153: 1438-1443)

¿SE DEBE TRATAR SOLO AL PACIENTE?

“Caregiver Syndrome”

• Los síntomas que determinan mayor estrés en el cuidador son los psiquiátricos.

• Grupo de riesgo para patologías relacionadas con estrés.

• Mayor incidencia de abuso de sustancias, depresión e ingesta de psicofármacos.

• Aumenta en situaciones de aislamiento.

• Disminuye con redes de contención social.

Psicosis

• Frecuente en EA. Prevalencia: 25% (50-70% si es longitudinal)

• Generalmente sin delirio estructurado.

• Ideas de robo, etc.

• Agravado por sus déficits sensoriales y cognitivos.

• Valorar peligrosidad.

• Revisar medidas ambientales.

• Mayor evidencia: Neurolépticos atípicos.

• Usar dosis más bajas.

Personas con DTA y psicosis tienen significativamente más ovillos neurofibrilares en el neocórtex

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Mid

Front

Sup

Temp

Inf Par Hippo Entorh

Psych

Non-PsychNFT Counts Per 1 mm 2

(Farber et al, Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 1165-1173)

* * *

Baja densidad

Transentorhinal

Asintomáticos

Estadíos I y II

Límbico

EA incipiente

Estadíos III y IV

Estadío de ovillos (tangles) Buena correlación clínica

Isocortical

EA clínica

Estadíos V y

VI

Estadío de placas

Mala correlación clínica

Agitación en pacientes con EA

• Prevalencia

• 40% (60-80% longitudinal) .

Agresividad, gritos, resistencia al cuidado.

• Fisiopatología

• Disminución del metabolismo frontotemporal.

• Aumento de ovillos de NF.

Depresión en Personas con EA

• Prevalencia

• 25% (50% longitudinal)

• Características

• Depresión severa poco frecuente.

• Se observan síntomas depresivos con frecuencia.

• Exacerba los trastornos cognitivos y funcionales.

Apatía

• Difícil tratamiento

• Más frecuente en DV y cuadros frontales ventromediales.

• Riesgo para la salud por escasa alarma física

•Inhibidores de acetilcolinesterasa

• Otra opción: Ritalina.

• ¿Agentes dopaminérgicos? (levodopa, bromocriptina)

Ansiedad

• Sentimiento de aprehensión o temor.

• Permanente o Intermitente.

• Con o sin síntomas vegetativos: cardiovasculares, gastrointestinales o autonómicos.

• Síntomas más comunes:

• Miedo

• Intensa preocupación

• Inquietud generalizada

• Retraimiento social

• Sueños angustiantes

Tratamiento con Inhibidores de la Acetilcolinesterasa de los Cambios

Conductuales

El uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para el

tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos en AD representa una nueva etapa en la farmacoterapia del tratamiento de trastornos de conducta (Cummings, 1996 ; Cummnigs, 2000)

La presencia de síntomas conductuales

predice una progresión de más veloz de la

enfermedad

Fuerte vínculo entre la presencia de ciertos síntomas conductuales en la EA y el empeoramiento de la enfermedad:

• Agitación, alucinaciones y deambulación se asocian con un deterioro cognitivo más rápido y muerte1–4

• La conducta agresiva y los trastornos del sueño predicen un deterioro cognitivo más rápido5

• Paranoia, alucinaciones, trastornos de la actividad y signos extrapiramidales predicen una declinación funcional más rápida5

1Miller et al. 1993; 2Moritz et al. 1997

3Walsh et al. 1990; 4Lopez et al. 1999; 5Mortimer et al. 1992

Uso de inhibidores para síntomas conductuales en la demencia

• Fuerte fundamento para el uso de inhibidores, especialmente un inhibidor dual de AChE y BuChE.

• Los inhibidores son eficaces en un amplio rango de síntomas conductuales en EA y demencias relacionadas.

• Han demostrado efectos positivos sobre la conducta en EA (leve a severa), DLB, VaD, demencia mixta y PDD.

• Muchos de estos beneficios se mantienen a largo plazo.

DLB=Demencia con Cuerpos de Lewy VaD= Demencia Vascular PDD=Enfermedad de Parkinson con demencia

Disminución de drogas psicotrópicas en pacientes que usan

anticolinesterásicos

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Antidepress Antipsych Anxiolytic Sed-Hyp

Donep (+)

Donep (-)

%

(Small et al, Clin Therapeutics 1998; 20: 838)

* *

*

*

Pérdida progresiva de neuronas colinérgicas

Disminución progresiva de la acetilcolina disponible

(ACh)

Deterioro de las actividades de la vida diaria (ADL),

conducta y cognición

El déficit colinérgico en la EA es

subyacente a la sintomatología clínica

Bartus et al. 1982; Cummings & Back, 1998, Perry et al. 1978

Déficit colinérgico:

La Hipótesis Colinérgica

Terminal

postsináptica

McNeil. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1–48.

ChE inhibidor

Terminal

presináptica

Potencial de

Acción Ptencial Sumado

AChE y BuChE degradan ACh

Bloquea la AChE y BuChE

ACh Receptores

ACh receptores

AChE or BuChE

ACh

ACh

Tanto AChE como BuChE degradan la ACh en

el cerebro

3. AChE + BuChE

hidrolisan la ACh

1. El impulso eléctrico

gatilla la liberación de

ACh

2. ACh difunde hacia los

receptores en la neurona

post-sináptica

ACh

4. ACh ácido acético + colina

5. Retorno a la

neurona presináptica,

regenerando ACh

Neurona presináptica

Neurona postsináptica

Inhibidores de la ChE:

Características Farmacológicas

Reversibilidad Reversible Reversible Reversible lentamente

Dosis diaria Recomendada (mg/día)

5 ó 10 16 ó 24 6, 9 ó 12

Característica Donepezilo (Eranz®)

Galantamina (Reminyl®)

Rivastigmina (Exelon®)

Enzimas inhibidas AChE y BuChE AChE AChE

Inhibición sostenida

de la CHE en el

largo plazo

Si No No

Physicians’ Desk Reference; Weinstock, 1999; Davidsson et al. 2001

Amici et al. 2001; Darreh-Shori et al. 2002; Parnetti et al. 2002; Samochocki, 2000

Vida media en

El plasma (horas) 1–2 ~70 ~6

NAChR

modulación No

Si No

La actividad de la AChE disminuye, y la

actividad relativa de la BuChE aumenta en el

cerebro con EA

p0.01

p0.01

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

AChE BuChE

Acti

vid

ad

es d

e l

a c

olin

este

rasa

(nm

ol/m

l x m

in)

Cerebro humano normal

Cerebro humano con EA

Arendt et al. 1992

Inhibición No Selectiva:

Fase de Mantenimiento Efectos Secundarios

Adapted from Inglis. Int J Clin Pract in press.

Inhibición

selectiva

G1 isoforma G2 y G4 isoformas

Cortex e

hippocampo Periferia

Núcleo

caudates

Tallo

cerebral Médula

Eficacia y

Tolerabilidad GI

Inhibición No-Selectiva

Problemas

cardio-

respiratorios

Síntomas

Parkinsonianos Insomnia

pesadillas

Calambres

musculares o

incontinencia

urinaria

Inhibición de Isoformas Predominantes en

Regiones Clave del Cerebro

Weinstock. CNS Drugs 1999;12:307–23.

G1-selectividad

Eficacia Menos efectos

Objetivo secundarios

G1 (Monómero) G4 (Tetrámero)

Las Diferencias Clínicas Pueden Refeljar la

Selectividad en el Cerebro

Cerebro vs. enzimas periféricos

Rivastigmina más selectiva en el cerebro1

Donepezilo Causa efectos periféricos, lo cual

indica una carencia de selectividad en

el cerebro2

1Darreh-Shori et al, Neurology 2002;59:563–7 2Kasa et al, Neuroscience 2000;101:89–100

Inhibición Enzimática debe ser Sostenida

en el Largo Plazo

Donepezilo

A los 12 meses

0

50

100

150

200

250

300

350

400

% c

am

bio

en

activid

ad

de

AC

hE

Donepezilo incrementa la actividad de

AChE en el largo plazo1

Rivastigmina provee de una

inhibición sostenida de la actividad

de la AChE2

Rivastigmina

a 12 meses

-100

-50

0

50

100

150

200

250

% c

am

bio

en

activid

ad

de

AC

hE

1Davidsson et al, Neuroscience Letters 2001;300:157–60 2Darreh-Shori et al, Neurology 2002;59:563–72

Información Disponible de Estudios Clínicos:

Diferentes efectos secundarios

Rivastigmina Donepezilo

Intolerancia GI +++ ++

Síntomas extrapiramidales +/- ++

Molestias psiquiátricas +/- ++

Eventos cardio-respiratorios +/- +

Bradicardia y ECG anormalidades +/- ++

Calambres/Debilidad +/- ++

Incontinencia urinaria +/- +

Actividad colinérgica: +/-, poco o nada; +, leve; ++, moderado; +++, severo

Adapted from Inglis, Int J Clin Pract 2002;Suppl 127:45–63

Escaloneo de Dosis a Niveles Terapéuticos

Inicio de

dosis diaria

Dosis

Terapéutica

Pasos opcionales

en caso de mayor

eficacia requerida

10 mg

Galantamina 8 mg 16 mg 24 mg

Rivastigmina 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

Donepezilo 5 mg†

† Donepezilo 5 mg/día es una dosis terapéutica, pero 10 mg/día es recomendada como la óptima

Interacciones con Otras Drogas

1Polinsky. Clin Ther 1998;20:634–47; 2Grossberg GT et al. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:242-–7;

Aspectos importantes de la administración de rivastigmina

• Inhibición dual, especificidad cerebral acción dirigida dan como resultado un aumento considerable de la Acetilcolina central

• El aumento de Acetilcolina central puede proveer

- Beneficios clínicos adicionales

- Aumenta el potencial para efectos adversos colinergicos si la dosis es aumentada demasiado rápido

• Una lenta y flexible de la dosificación y la administración del medicamento con las comidas son claves para maximizar la eficacia y minimazar los efectos adversos.

La inhibición de AChE y BuChE aumenta la

concentración de ACh

0

20

40

60

80

100

0

(control)

50 µM 170 µM

Inhibidor BuChE específico

(MF-8622)

inhibición

AChE*

0

20

40

60

80

100

0

(control)

1.3 µM 5.3 µM

Inhibidor AChE específico

(Donepezil)

Co

ncen

trac

ión

extr

acelu

lar

de A

Ch

(n

M)

* Estudios preclínicos Giacobini et al. 1996

Co

ncen

tració

n

extr

acelu

lar

de A

Ch

(n

M)

inhibición

BuChE*

Inhibidores de la Colinesterasa:

Efectos diferenciales en el largo

plazo en la actividad de la AChE Donepezilo y galantamina

incrementa la actividad de CSF AChE1

(por la enzima antígeno inmunoassay)

Inhibición sostenida de la actividad

de CSF AChE por la rivastigmina2

(colorimetricalmente)

Donepezilo

a 12 meses

Galantamina

a 6 meses

0

50

100

150

200

250

300

350

400

% C

am

bio

en

la a

cti

vid

ad

de A

Ch

E

Rivastigmina

a 12 meses –100

–50

0

50

100

150

200

250

% C

am

bio

en

la a

cti

vid

ad

de A

Ch

E

1Adapted from Davidsson et al. 2001 2Adapted from Darreh-Shori et al. 2002

n=62 n=15

n=7

Beneficios potenciales de la

Inhibición dual de la AChE y BUChE

Actividad de la Colinesterasa (especialmente en el sistema límbico)

Transmisión colinérgica

Placas seniles

Inhibición dual

Atención, cognición y

comportamiento

Calidad de vida

Autonomía

Progresión de la

enfermedad

La inhibición dual inducida por rivastigmina se

correlaciona con el desempeño cognitivo

Giacobini et al, J Neural Trans 2002;109:1053–65 CNTB: Computerised Neuropsychological Test Battery

20

10

0

–10

–20

–200 0 200 400 600

AChE

Cam

bio

s e

n l

os p

un

taje

s d

el

CN

TB

20

10

0

–10

–20

–200 0 200 400 600

BuChE

Area bajo la curva concentración-tiempo

inhibición enzimática en LCR (% x hora)

r = 0.56

p < 0.05

r = 0.63

p < 0.01 C

am

bio

s e

n l

os

pu

nta

jes d

el

CN

TB

La inhibición dual inducida por

rivastigmina se mantiene en el largo plazo

Duración del tratamiento (meses)

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0 3 6 9 12

0 3 6 9 12

inh

ibic

ión

d

e

AC

hE

LC

R (

%)

inh

ibic

ión

o

f

Bu

Ch

E L

CR

(%

)

Darreh-Shori et al. 2002

Efecto a 2 años de la Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA

n=34 *p=0.02; ** p=0.03; *** p=0.05 vs grupo placebo original

1

2

3

4

5 26 52 104

Semanas

Cam

bio

en

do

min

io c

on

du

ctu

al

del

CIB

IC-P

lus

(Rösler et al. 1998)

Fase doble ciego termina en la semana 26; todos los pacientes recibieron rivastigmina en adelante

Mejoría

Deterioro

*

** ***

Rivastigmina por 104 semanas

Rivastigmina (placebo semanas 1–26)

Efecto de Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con Demencia

por Cuerpos de Lewy

(McKeith et al. 2000)

basal 12 20

Cam

bio

med

io d

esd

e

basal

(NP

I-10)

(±S

EM

)

* –8

–7

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0

Rivastigmina (n=59)

Placebo (n=61)

Semana

n=120 Semana 20, análisis OC *p=0.005 vs placebo

Mejoría

Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en AD

Placebo

Galantamina 8 mg/día

Galantamina 16 mg/día

Galantamina 24 mg/día

(Tariot et al. 2000)

Mejoría

Deterioro

–3

–2

–1

0

1

2

3

4

Media

(±

SEM

) de c

am

bio

en

punta

je N

PI

desd

e b

asa

l

Basal 1 2 3 4 5

Meses n=978 Análisis OC *p<0.05 vs placebo (galantamina 16 y 24 mg/día)

*

Máximas diferencias reportadas por tratamiento en estudios

pivot de 6 meses en leve a moderada EA (ITT análisis)

Diferencias por tratamiento

según el ADAS-cog

Rivastigmina 6–12 mg/dia1 4.9

Donepezilo 10 mg/dia2 2.9

1Corey-Bloom et al, Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55–65 2Rogers et al, Neurology 1998,50:136–46

Efectos en la Cognición en estudios

individuales: Donepezilo y Rivastigmina

Placebo Donepezil

n 105 103

Baseline MMSE 14.4 14.4 Cummings et al, Poster presented at the AAN, 1999

Efectos en el Comportamiento en estudios

individuales: Rivastigmina y Donepezilo

n 151

Baseline MMSE 10.9 Data on file, Study INA-INT-02, Novartis, 2002

Pacientes* con mejoría en NPI individuales, siendo tratados con donepezilo o

rivastigmina en dos separados estudios de 6 meses en casas de cuidado

% d

e p

acie

nte

s

100

80

60

40

20

0

Donepezilo

Placebo

Irrita

bili

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Agitació

n

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Apetito

Alu

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Eufo

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Moto

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0

20

40

60

80

100

Agitació

n

Irrita

bili

dad

Ansie

dad

Moto

r aberr

ante

Apatí

a

Depre

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n

Delu

sio

n

Desin

hib

ició

n

Alu

sin

asio

nes

Eufo

ria

Com

p.

Noctu

rno

Apetito

% o

f patients

Rivastigmine

Problemas de Comportamiento emergentes

del tratamiento en Pacientes con

Síndrome de Down

Prasher et al, Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:270–8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Fatiga Insomnia Agitación

Efectos secundarios emergentes

% p

ac.

Con e

fecto

s s

ecundari

os

Síntomas de Comportamiento

Cam

bio

s d

e la b

ase,

NP

I score

Donepezil Placebo

Donepezilo Placebo

-5

-4.5

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

(0)

p = 0.03

Inhibidores de Colinesterasa y Conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer

• Efectos positivos sobre la conducta – menor uso de neurolépticos

• Reduce la apatía, alucinaciones visuales, ansiedad, depresión, y conductas motoras aberrantes.

• Efectos menos consistentes en cuanto a la agitación y fabulación.

• Efectividad de un 30% sobre el placebo.

• Independiente de los efectos sobre el área cognitiva.

• Aumento de la perfusión frontal y temporal.

• Puede retrasar la institutionalización.

• Podria “prevenir” la evolución de nuevos problemas conductuales en EA leve a moderada

Knopman et al. 1996; Messina et al. 2000; Tariot et al. 2000; McKeith et al. 2000, Erkinjuntti et al. 2002; Moretti et al. 2002;

Reading et al. 2001; Feldman et al. 2001

• La demencia vascular (DV) constituye la segunda causa mas frecuente de demencia, luego de la enfermedad de Alzheimer.

• Asimismo, numerosas personas presentan deterioro cognitivo secundario a Enfermedad Cerebro-vascular, que no llega a cumplir criterios de DV, pero que constituye una causa frecuente de consulta.

• En los últimos años, se ha ido ampliando el cuerpo de evidencia que apoya el uso de diferentes fármacos para tratar dicho deterioro cognitivo o la DV.

Demencia Vascular

Perfil Neuropsicológico de la Demencia Vascular

La DV incluye una amplia variedad de combinaciones de déficits cognitivos dependiendo de la localización

anatómica de la lesión

Dificultades para definir el Perfil Cognitivo de la DV

La distinción entre demencia degenerativa y DV se basa en criterios clínicos más que en hallazgos cognitivos

SÍNTOMAS CLÍNICOS RELEVANTES DE DEMENCIA

Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad Vascular

Deterioro de Memoria

Problemas Comporta-mentales

Déficits Atencionales

Disfunción Ejecutiva

Problemas Constructivos

Fluctuación de la conciencia

Inhabilidades Visuo-

constructivas

Problemas en Lenguaje

SUBTIPOS DE DV

DV Subcortical: Pequeños y profundos

infartos, cambios difusos en la sust.

Blanca, injuria isquémica

Los subtipos de DV representan síndromes clínicos específicos asociados con diferentes formas de

lesión a lo largo del cerebro

DV por Infartos Estratégicos: Pequeñas lesiones

isquémicas en áreas críticas de las

funciones corticales superiores

Dementia Multi-infarto : Infartos

corticales y subcorticaesl grandes

DV PURA Y EA PURA REPRESENTAN DOS EXTREMOS

PATOLOGÍA

PURA

EA

PATOLOGÍA

PURA

VD DEMENCIA

MIXTA

DV y patología

De EA EA con

lesiones

vasculares

EA con factores

De riesgo

Vasculares

La mayoría de los pacientes con EA presentan una demencia mixta

(Kalaria. Neurobiol Aging 2000;21:321–30.)

LOS NIVELES DE ACh ESTÁN DISMINUIDOS EN PACIENTES CON DV

0

5

10

15

20

25

30

35

VaD patients (n = 18)

Healthy controls (n = 12)

ACh levels

(nM

)

(Tohgi. J Neural Transm 1996;103:1211–20)

Tanaka K. Neurochem Res 1995;20:663–7;

Tanaka K. Neurochem Res 1994;19:117–22.

La Rivastigmina Mantiene la Acetilcolina y

Previene Muerte Neuronal %

com

para

do c

on c

ontr

ole

s n

orm

ale

s

Cerebros isquémicos gerbil con o sin tratamiento de rivastigmina

Expresado como un % en cereros no isquémicos o sin tratamiento

0

20

40

60

80

100

Niveles ACH Pyramidal Cell Density

Isquemia Isquemia + rivastigmina

Efecto de rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con demencia

vascular subcortical

n=16 estudio abierto controlado *p<0.001 vs aspirina y p<0.05 vs basal (Moretti et al. 2002)

Rivastigmina (3–6 mg/día)

Aspirina (100 mg/día)

–4.0

–3.0

–2.0

–1.0

0

1.0

mejoría

deterioro 0 1 3 8 12 16 22

meses

Cam

bio

desd

e b

asal en

NP

I

a 2

2 m

eses

*

Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA + ECV o

con VaD

mejoría

deterioro

–2

–1

0

1

2

2 4 6

Tiempo (meses)

basal

Cam

bio

med

io (

SE

M)

en

NP

I d

esd

e b

asal *

ECV=enfermedad cerebrovascular n=592 análisis OC *p=0.018 vs placebo (Erkinjuntti et al. 2002)

Galantamina 24 mg/día Placebo

*p < 0.05 vs placebo

Change fro

m b

ase

line,

AD

AS-c

og s

core

0

1

2

Donepezilo 10 mg/day

(n = 215)

Placebo (n = 193)

Donepezilo 5 mg/day (n = 208)

3

*

*

4

EFECTOS DEL DONEPEZILO EN LA COGNICIÓN DESPUES DE 24 SEMANAS

Study 308

ITT/LOCF analysis Pratt. Presented at Salzburg, 2002

Conclusión – Tratamiento farmacológico de la Demencia Vascular Isquémica

• Hasta julio del 2000

“No hay... estudios que demuestren... la eficacia de algún agente en el tratamiento de la demencia vascular isquémica.”

AAN Practice Parameter, Neurology 2001; 56:1154-66

• Hoy:

Los inhibidores de ChE, tales como la rivastigmina, parencen tener un amplio espectro de beneficios en pacientes con Demencia Vascular, y en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y Demencia Vascular

Demencia por Cuerpos de Lewy

• Del 15 al 20% de las demencias en adultos

• Inicio a los 70 años aproximadamente (50-83)

• Duración aproximada de 3 años y medio (<1-20)

• Más frecuente en hombres (1.2-3.0)

• Caracterizado por

- trastornos cognitivos fluctuantes

-alucinaciones visuales recurrentes

-confabulaciones sistematizadas

-depresión

-signos extrapiramidales

-caídas

-respuesta paradojal a cierta medicación

Perfil neuropsiquiátrico de pacientes con Enfermedad de Parkinson

• Demencia (20-45%)

• Alucinaciones (15-55%)

• Depresión <10% severa

30- 60% leve

• Ansiedad, apatía, trastornos del sueño, delirio

El 60% de los pacientes con Enfermedad de Parkinson presenta al menos un síntomas psiquiátrico

¿Por qué deberían la Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad

de Parkinson responder al tratamiento con inhibidores de la

colinesterasa?

5,4

1,5

2,82,9

0

2

4

6

Pu

nta

je d

e a

luc

ina

cio

ne

s

Efecto de la rivastigmina sobre las

alucinaciones en pacientes con PDD

Reading et al. 2001

n=12

*p<0.02 vs basal

*

Deterioro

Basal Fin de Semana 14 Retiro

Titulación

Mejoría

Conclusiones

• La Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad de Parkinson están catalogadas dentro de un mismo grupo de enfermedades.

• Comparten síntomas cognitivos y psiquiátricos que parecen responder a la inhibición de la colinesterasa.

• Los inhibidores son tolerados a pesar del avance de la enfermedad de Parkinson, una minoría puede presentar síncope.

Optimización de la Rivastigmina

• Análisis de la evolución (ACE)

- Actividades de la vida diaria (PDS-progresive deterioration scale-)

- Conducta (NPI)

- Evaluación Cognitiva (ADAS-Cog)

• Utilización de Rivastigmina en práctica clínica

- Dosis

- Aumentos de dosis

FLENI-Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría. TITRADO DE DOSIS

Desayuno Cena

Semanas 1 y 2 1.5 1.5

Semanas 3 y4 3 3

Semanas 5 y 6 3 4.5

Semanas 7 y 8 4.5 4.5

Semanas 9 y 10 4.5 6

Semanas 11 en adelante 6 6

Administrar con la comida. Domperidona (10-20mg 3/d), o Metoclopramida (Reliveran)

(10mg 3/d), 30 minutos antes de las comidas. La escala de dosificación posterior al

control es flexible.

Optimización del uso de Rivastigmina: Resumen

• Iniciar tratamiento en estadíos tempranos de la enfermedad (los pacientes que lo iniciaron más tarde presentaron menos resultados)

• Los efectos del tratamiento persisten ante un tratamiento sostenido.

• Los efectos adversos pueden ser minimizados mediante una aumento paulatino y lento de la dosis de medicación administrada con la comida.

• La relación consecuente entre la dosis administrada y la respuesta permite una dosificación flexible

• Efectos múltiples

- Actividades diarias, conducta, memoria (ABC)

• Escala de dosificación progresiva hasta llegar a una dosis terapéutica efectiva.

Duración de la terapia

Este es un tema difícil sin una respuesta clara ya que faltan de datos acerca de si estas drogas pierden su eficacia con el uso a largo plazo

Un paciente que todavía muestra beneficios significativos de la terapia con inhibidores de la colinesterasa o por lo menos estabilización de la progresión sintomática puede ser percibido por su familia como teniendo una declinación abrupta cuando se deja la medicación

Estabilizando pacientes con EA que se están deteriorando con tratamiento: la opción

“switch”

• Un porcentaje de pacientes con EA no obtienen beneficios clínicos sostenidos con el tratamiento con inhibidores de la ChE

• Una vez que se pensó que un tratamiento no es efectivo, generalmente se considera falla definitiva de la prueba terapéutica y el mismo se retira

• Cuando un paciente muestra un deterioro evidente con un agente inicial, el switch entre inhibidores da a los pacientes otra oportunidad

• El switch no debe considerarse en pacientes que responden bien y toleran su tratamiento actual. Emre, 2002

Tres razones para considerar el cambio

• Falta de respuesta inicial

• Pérdida de respuesta al tratamiento

• Poca tolerancia / seguridad

Falta de respuesta inicial

¿Cuánto hay que esperar?

• ¿Durante cuánto tiempo se debería continuar con el tratamiento con inhibidores de ChE antes de tomar la determinación de que no ha resultado efectivo?

Seis meses – permite el tritado, estabilización de la dosis

Pasos a seguir en los casos en que no hay respuesta

• ¿Está el pacientes siendo tratado con la máxima dosis tolerable?

• Si

• Cambiar a un agente alternativo

Pasos a seguir cuando hay pérdida de respuesta

• Nueva patología?

• Aumentar la dosis – si la dosis utilizada no es la máxima y si el paciente ha demostrado intolerancia a altas dosis con anterioridad.

• Mantener la dosis – interrumpirla puede acelerar la recaida.

• Agregar terapia adicional dependiendo de los síntomas

• Cambio de medicación - ¿en qué punto?

¿Cuando cambiar la medicación?

• Pérdida de respuesta – si el paciente aún esta sobre el nivel en que se encontraba antes de iniciar el tratamiento, esperar hasta que el deterioro llegue a los niveles previos al tratamiento.

• No hay garantía de que el cambio será beneficioso

• Discutirlo con el paciente y sus cuidadores

Posibles pasos a seguir ante falta de tolerancia a la medicación

• Efectos adversos frecuentes (colinergicos centrales)

Nauseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor de cabeza.

• Asegurarse de ingerir la medicación con las comidas

• Reducción de la dosis (si es posible)

• Uso de una presentación alternativa (por ejemplo – solución oral)

• Alargar el tritado (4 semanas)

• Salteo de dosis (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo)

• Antiemeticos (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo)

• Campiar a agentes alternativos

Guías para el switch de inhibidores

• No hacer switch si los pacientes están respondiendo a su actual tratamiento con buena seguridad/tolerabilidad

• El switch debe considerarse sólo en pacientes que:

• Muestren un claro deterioro por falta inicial de eficacia

• Inicialmente respondan al tratamiento pero luego se deterioren

• Presenten problemas de seguridad/tolerabilidad

• Siempre debe considerarse realizar un ajuste de dosis antes de switch (siempre que la dosis siguiente esté dentro del rango terapéutico recomendado)

• Aumentar dosis en faltas de eficacia

• Disminuir dosis en problemas de seguridad/tolerabilidad

• Si esta estrategia falla, debe considerarse el switch Emre et al. submitted

Switch: resumen

Los datos disponibles apoyan la utilidad clínica del switch de pacientes que muestran un claro deterioro con su actual tratamiento

La mayoría de los datos disponibles se refieren al switch de donepezil a rivastigmina

>50% de los pacientes switch obtienen beeficios clínicos (eficacia mejorada/estabilización y/o tolerabilidad)

Los efectos adversos con donepezil no son predictivos de problemas similares con rivastigmina

Los estudios de switch de Galantamina se hallan aún en curso

No hay datos disponibles acerca del switch de rivastigmina o galantamina a donepezil

Sugerencias No Farmacologicas

1- No discuta, busque el consenso.

2- No racionalice en exceso.

3- No avergüence al paciente, distráigalo.

4- No le de lecciones, proporciónele seguridad.

5- No le pida que recuerde, pídale que imagine.

6- Nunca le diga “no puedes” diga “haz lo que puedas”.

7- No le de ordenes, realice pedidos claros y sencillos.

8- No permita que se de por vencido, motívelo e

incentívelo.

9- No lo fuerce, convénzalo.