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DERIVADOS DE TIAZOLIDINA-2,4-DIONAS PARA EL DISEÑO DE NUEVOS FÁRMACOS (II). Autor: Diego Maisonave Berdasco. Facultad de Farmacia Universidad Complutense de Madrid INTRODUCCIÓN OBJETIVOS Los derivados de la -azolidina-2,4- dionas, empleadas originalmente como an-diabé-cos orales, son un grupo de fármacos con un amplio repertorio de aplicaciones terapéu-cas, entre las que podemos destacar como las más significa-vas sus aplicaciones an-cancerígenas. Dichas moléculas son capaces de suprimir el desarrollo tumoral mediante la detención del ciclo celular, la ac-vación de la diferenciación y la inducción de al apoptosis a par-r de diferentes rutas de señalización celular. Se tratan de moléculas capaces de llevar a cabo su efecto an-neoplásico en muy bajas concentraciones, sin efectos adversos en células sanas y con una amplia flexibilidad con la que se pueden llevar a cabo numerosas modificaciones estructurales y, por lo tanto, una grandísima variedad de derivados. METODOLOGÍA. Se llevará a cabo un estudio de los aspectos mas significta6vos de este 6po de moléculas, todo ello corroborado por una amplia revision bibiliográfica, comenzando con las diferentes propiedades químicas, pasando por las diferentes rutas de síntesis , el mecanismo de acción y finalizando con su metabolismo y la toxicidad en el organismo. Numerosos y variados arKculos obtenidos a par-r de diferentes bases de datos entre las que podemos destacar PubMed, Google Scholar y SciFinder. Los ArKculos más destacados que han aportado la mayor información a este trabajo han sido publicaciones cienKficas procedentes Elsevier como The European Journal of Medicinal Chemistry y Bioorganic and Medicinal Chemistry. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.. 1. Propiedades químicas.. 1.1 Estrutura química - Anillo heterocíclico de 5 eslabones formado por un átomo de azufre en la posición 1, un nitrógeno en la posición 3 y dos grupos carbonilo en las posiciones 2 y 4. - Capacidad de sus-tución en las posiciones 3 y 4. Propiedades ácidas gracias a la presencia de un hidrógeno unido al nitrógeno. 1.3 Bioisosterismo 1.2 Tautomería - Sus-tución de algunos de los átomos que componen en el heterociclo. -Obtención de una gran variedad de moléculas de mayor seguridad y eficacia. -Resultados prometedores. 2. Síntesis .. 3. Mecanismo de acción.. 4. Metabolismo y toxicidad.. 2.1 Síntesis del núcleo de TZD. 1. El método más comunmente empleado es por reacción del ácido α- cloroacé-co con -ourea a reflujo, seguido de hidrólisis ácida de la 2- imino-4--azolidinona intermedia. Esta reacción puede realizarse asis-da por irradiación de microondas. 2. También por reacción de la -osemicarbazona de la acetona con cloroacetato de e-lo en etóxido sódico y a con-nuación tratamiento con HCl diluido. 2.2 modificaciones estructurales. 2.2.2 modificaciones en el grupo –NH 2 2.2.1 modificaciones en el grupo –CH 2 2.3 Síntesis de derivados del 5-ariliden- ‘azolidina-2,4-diona . 1. Síntesis precursor mediante la reacción de condensación de Knoevenagel. 2. Síntesis de la cola lipófila del futuro derivado mediante cloroace-lación de aminas heteroaromá-cas. 3. Acoplamiento de los precursores obtenidos en las 2 etapas anteriores 3.2 PPARγ independiente.. 3.1 PPARγ dependiente. 1. Interacción receptor de re-noides X. 2. Ac-vación de la apoptosis. 3. Paro del ciclo celular. 1. Receptor IGF-1R 2. Inhibición Histona deace-lasa 3. Ac-vación complejo celular AMPK 4. Inhibición Angiogénesis. 1. Gracias a sus diversas propiedades, las -azolidinedionas poseen un amplio rango de propiedades terapéu-cas. 2. Los estudios realizados en los úl-mos años han demostrado que este -po de compuestos son potenciales promesas en el tratamiento contra el cáncer. -El metabolismo de dichos derivados lo llevan a cabo los citocromos CYP3A4 y CYP2C8. Reacciones de fase I y fase II. - Los metabolitos resultantes son los responsables de la toxicidad. - inhibición de la bomba BSEP al unirse a la misma, acumulación de sales biliares, colestasis, lesiones mitocondriales y apoptosis hepatocitos. - Derivados an-cancerígenos menos tóxicos y seguros. 1. Jain, V. J.; Vora, D.V.; Ramaa, C.S. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 1599-1620. 2. Enchev, V.; Chorbadjiev, S.; Jordanov, B. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 1110-1120. 3. Chadha, N.; Bahia, M.S.; Kaur, M.; Silakari, O. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953- 2974. CONCLUSIONES.. BIBLIOGRAFÍA..
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DERIVADOSDETIAZOLIDINA-2,4-DIONASPARAELDISEÑODENUEVOSFÁRMACOS(II).
Autor:DiegoMaisonaveBerdasco.
FacultaddeFarmaciaUniversidadComplutensedeMadrid
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INTRODUCCIÓN OBJETIVOS
Los derivados de la -azolidina-2,4- dionas, empleadas originalmente como an-diabé-cosorales,sonungrupodefármacosconunampliorepertoriodeaplicacionesterapéu-cas,entrelasquepodemosdestacarcomolasmássignifica-vassusaplicacionesan-cancerígenas.
Dichasmoléculas son capaces de suprimir el desarrollo tumoral mediante la detención delciclo celular, la ac-vación de la diferenciación y la inducción de al apoptosis a par-r dediferentesrutasdeseñalizacióncelular.
Se tratan de moléculas capaces de llevar a cabo su efecto an-neoplásico en muy bajasconcentraciones,sinefectosadversosencélulassanasyconunaampliaflexibilidadconlaquesepuedenllevaracabonumerosasmodificacionesestructuralesy,porlotanto,unagrandísimavariedaddederivados.
METODOLOGÍA.
Sellevaráacabounestudiode los aspectos massignificta6vos de este 6pode moléculas, todo ellocorroboradoporunaampliarevision bibiliográfica,comenzando con lasdiferentes propiedadesquímicas, pasando por lasdiferentesrutasdesíntesis,el mecanismo de acción yfinalizando con sumetabolismo y la toxicidadenelorganismo.
NumerososyvariadosarKculosobtenidosapar-rdediferentesbasesdedatosentrelasquepodemosdestacarPubMed,GoogleScholarySciFinder.LosArKculosmásdestacadosquehanaportadolamayorinformaciónaestetrabajohansidopublicacionescienKficasprocedentesElseviercomoTheEuropeanJournalofMedicinalChemistryyBioorganicandMedicinalChemistry.
RESULTADOSYDISCUSIÓN..
1.Propiedadesquímicas..1.1Estruturaquímica
-Anilloheterocíclicode5eslabonesformadoporunátomodeazufre en la posición 1, un nitrógeno en la posición 3 y dosgruposcarboniloenlasposiciones2y4.- Capacidaddesus-tuciónenlasposiciones3y4.Propiedadesácidas gracias a la presencia de un hidrógeno unido alnitrógeno.
1.3Bioisosterismo
1.2Tautomería
- Sus-tuciónde algunosde los átomos quecomponen en elheterociclo.- Obtención de una granvariedad de moléculasde mayor seguridad yeficacia.- Resultadosprometedores.
2.Síntesis..
3.Mecanismodeacción.. 4.Metabolismoytoxicidad..
2.1SíntesisdelnúcleodeTZD.
1. El método más comunmente empleado es por reacción del ácido α-cloroacé-co con -ourea a reflujo, seguido de hidrólisis ácida de la 2-imino-4--azolidinona intermedia. Esta reacción puede realizarse asis-daporirradiacióndemicroondas.
2. También por reacción de la -osemicarbazona de la acetona concloroacetatodee-loenetóxidosódicoyacon-nuacióntratamientoconHCldiluido.
2.2modificacionesestructurales.
2.2.2modificacionesenelgrupo–NH2
2.2.1modificacionesenelgrupo–CH2
2.3Síntesisdederivadosdel5-ariliden-
`azolidina-2,4-diona.
1. Síntesisprecursormediante lareaccióndecondensacióndeKnoevenagel.
2. Síntesis de la cola lipófila del futuroderivado mediante cloroace-lación deaminasheteroaromá-cas.
3. Acoplamiento de los precursoresobtenidosenlas2etapasanteriores
3.2PPARγindependiente..3.1PPARγdependiente.
1. Interacciónreceptordere-noidesX.2. Ac-vacióndelaapoptosis.3. Parodelciclocelular.
1. ReceptorIGF-1R2. InhibiciónHistonadeace-lasa3. Ac-vacióncomplejocelularAMPK4. InhibiciónAngiogénesis.
1. Gracias a sus diversas propiedades, las -azolidinedionas poseen un amplio rango depropiedadesterapéu-cas.
2. Losestudiosrealizadosenlosúl-mosañoshandemostradoqueeste-podecompuestossonpotencialespromesaseneltratamientocontraelcáncer.
-ElmetabolismodedichosderivadoslollevanacaboloscitocromosCYP3A4yCYP2C8.ReaccionesdefaseIyfaseII.- Losmetabolitosresultantessonlosresponsablesdelatoxicidad.- inhibición de la bomba BSEP al unirse a la misma, acumulación de salesbiliares,colestasis,lesionesmitocondrialesyapoptosishepatocitos.- Derivadosan-cancerígenosmenostóxicosyseguros.
1. Jain,V.J.;Vora,D.V.;Ramaa,C.S.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1599-1620.2. Enchev, V.; Chorbadjiev, S.; Jordanov, B. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38,
1110-1120.3. Chadha, N.; Bahia, M.S.; Kaur, M.; Silakari, O. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953-
2974.
CONCLUSIONES.. BIBLIOGRAFÍA..
