Farmacología

Desarrollo de nuevos fármacos

Ensayos Clínicos Controlados

Descubrimiento o síntesis

Cada 5.000-10.000 nuevas moléculas sometidas al "screening" inicial, sólo 1 llega al final del proceso.

Gastos: 1/3 para el descubrimiento y 2/3 para el desarrollo (la mayor parte en estudios clínicos).

Tiempo: 1980=10-15 años

1990= 5 años.

Vane,J; O'Grady,J: Clinical pharmacology in the pharmaceutical industry. Br J Clin Pharmacol 32, 155-157.1991

Gale,EAM; Clark,A. A drug on the market? Lancet 355, 61-63,2000.

Desarrollo de nuevos fármacos1998 a 2003:

487 drogas fueron aprobadas por Food and Drug Administration(FDA) E.U.

- 36 drogas/por año (promedio)

FDA las clasificó como:

379 (38%): “aparentemente” calidad similar a otros medicamentos ya comercializados

67 (14%): nuevos compuestos que parecieran ser mejores que los ya existentes

. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, Deparment of Health and Human Services. NDAs approved in calendar year 1990-2003 by therapeutical potentials and chemical types

Las diez compañías farmacéuticas mas importantes del mundo invirtieron sus ganancias en:

Publicidad I&D.

Promoción

Década del 90 35% 11% y 14%

y hasta 2002

Dentro del rubro promoción se incluyen gastos por Educación a profesionales médicos

Angell Marcia. Excess in the pharmaceutical industry. CMAJ. Dic.4 2004; 0171 (12). 1451-1453

EXPLOSIÓNFARMACOLÓGICA

1960: 7500 moléculas farmacológicas

1997: 15000 moléculas farmacológicas

+ moléculas no significan mejor terapéutica

Consumo mundial de medicamentos

1995: U$S 250.000 millones

1996: U$S 280.000 millones

2000:U$S 321.800 millones

2001:U$S 364.200 millones

Farmacología

1975-1996 se han introducido 1223 nuevas moléculas en el "G-7

farmacéutico" (EUA; Japón, Reino Unido, RFA, Suiza, Francia e Italia)

10% A (Innovaciones terapéuticas y químicas)

21% B (Mejoras terapéuticas pero misma familia química)

14% C (Nueva familia química, pero no innovación terapéutica)

55% D (ni nueva familia química ni innovación, "me too").

Barral,PE : 22 ans de recherche pharmaceutique dans le monde (1975-96). Système de prix pour les médicaments remboursés etfinancement de la recherche. Epistula Alass 24-25, 15-17,1998.

DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS

80 % de la inversión en I+D farmacéutica: nuevos productos

20%: mejorar fármacos ya existentes (“me too”)

Según la industria: esto proporciona enormes “beneficios”:

una versión mejorada de un fármaco existente que tiene menos efectos

secundarios, más eficacia y tolerancia, y una pauta de dosificación más

favorable…???

DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS

Desarrollo de nuevos fármacos ETAPA 1: Farmacología básica experimental (Datos bioquímicos y

farmacológicos)

ETAPA 2: a.Toxicidad aguda, subaguda

c.Toxicidad especial: Efectos teratógenicos, cancerígenos, antifertilidad

d.Toxicidad crónica.

ETAPA 3: Evaluación Clínica:

Fase 1: Personas normales

Fase 2: Enfermos individuales

Fase 3: Ensayo Clínico: eficacia (pacientes en grupos)

Fase IV – Farmacoepidemiologia: FVG EUM

Fase de comercialización

Fase de precomercialización

Estudios experimentales

Ensayos Clínicos Controlados(ECC)

Farmacología

Ensayo Clínico

“ es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, através de su aplicación a seres humanos p/valorar su eficacia einocuidad”

Objetivos:

a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o datosreferentes a su ADME en el organismo humano.

b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica odiagnóstica determinada.

c) Conocer el perfil de sus RAM y establecer su seguridad."

Farmacología

E.C.C.

Población de pacientes

Selecciónestricta(criterios de inclusión y exclusión)

MUESTRA DE PACIENTES

Inclusión

GRUPO EXPERIMENTAL

GRUPO CONTROL

randomización

Potencialidad y limitaciones del ensayo clínico

Farmacología

EFICACIA: Capacidad intrínseca del medicamento de modificar el curso clínico de una enfermedad en condiciones experimentales

EFECTIVIDAD: idem pero en la práctica clínica habitual y no en pacientes seleccionados en EC

Farmacología

ECC vs. PRACT. CLÍNICA HABITUAL

ECC (Eficacia) PCH (Efectividad)

No de pacientes 10

2-10

3 10

4-10

7

Duración Días/ semanas Semanas, meses, años

Participantes Excl. grupos de alto riesgo

Incluye toda la población

Patologías Bien definida (artritis) Mal definida (cualquier indicación)

N. de medicam. 1 o limitado Indeterminado

Dosis fijas Variables

Patrones de uso continua Intermitente

Seguimiento riguroso menos riguroso

Potencialidad y limitaciones del ensayo clínico: DURACIÓN

- De 80 EC que “demostraban” la pretendida eficacia de cinco AINE registrados en UK:

25 duraron menos de un día

4 duraron 3 meses o más

- La mayoría de los ensayos sobre antihipertensivos, antidepresivos duran menos de 6 meses

- De 22 ensayos clínicos con fluoxetina, sólo uno duró por lo menos 8 semanas

Farmacología

Potencialidad y limitaciones del ensayo clínico: PARTICIPANTES

-Edades extremas

-Mujeres

-Contraindicaciones potenciales

-Enfermedad más evolucionada

-Comorbilidad

- ¿ Un solo tratamiento o varios concomitantes?

Farmacología

Potencialidad y limitaciones del ensayo clínico: PARTICIPANTES (ej.)

- De 214 ECC sobre tratamiento del IAM:

60% excluyó a los >75 años

(el 80% de las muertes por IAM ocurren en >75 años)

- Sólo un 2,1% de los participantes en EC con AINEs fueron >65 años

- En 164 EC en oncología, los >65 años fueron 25%

Potencialidad y limitaciones de los ensayos clínicos: DOSIS Y DOSIFICACIÓN

dosis real(mg) dosisEC(mg)

diazepam 5,2 10

clorazepato 10,1 20

lorazepam 1,4 2,5

flurazepam 31,3 30

flunitrazepam 2,1 1

Farmacología

Prioridades de la investigación en terapéutica

“La mayoría de los ensayos están orientados por la tecnología, y no por un contexto conceptual que busque la respuesta de preguntas de la práctica habitual”

Rosser, Lancet 1999; 353:661-4

Estrategias de los laboratorios para alargar la explotación comercial en exclusiva de los medicamentos de marca antes de la comercialización de los genéricos correspondientes.

Estos medicamentos son objeto de intensa promoción, y son presentados como verdaderas innovaciones.

La mayoría no ofrece ventajas clínicas demostradas sobre los ya existentes y generan confusión.

Farmacología

Antiguos fármacos disfrazados de novedad: NO TIENEN ENSAYOS CLÍNICOS# Cambios de Formulación Farmacéutica:

Mirtazapina

30 mg x 30 Comp. rec.: 254 $

15 mg x 30 (198$) Comp. disp.: 396 $

Farmacología

Antiguos fármacos disfrazados de novedad:

# Formas de liberación modificada

Risperidona:

Risperdal 2 mg comp.x 60 ( 447$) 223$ x mes

Risperdal Consta

25 mg x 1 amp (711) 1422$ x mes

37.5 mg vial a.x 1 (1049$) 1600 a 2080$ x mes

55 mg 75 mg

Dosis estándar: 60 mg

Farmacología

Antiguos fármacos disfrazados de novedad:

# Combinaciones de fármacos:

GCC y B-adrenérgicos de larga duración

# Estereoisómeros: (precios en $)

Citalopram: 68 92 134

Escitalopram: 177 243 350

Farmacología

2008 2011 2013

Antiguos fármacos disfrazados de novedad:

# Metabolitos y análogos:

Loratadina: 8$ 10$

Desloratadina: 25$ 36

Farmacología

2008 2011

La seguridad de nuevos fármacos

FDA rechazó etoricoxib (Arcoxia)

No es mas eficaz que el naproxeno y se asocia a un riesgo del triple de

IAM, ACV o muerte.

El Dr David Graham (FDA) calificó el desarrollo de este fármaco de ambigüedad velada y engañosa, y afirmó que la aprobación del etoricoxibpodría causar un desastre sanitario.

Arcoxia: 60 mg. Comp x 28 204$!!!

Farmacología