DESORDENES NEUROCOGITIVOS ASOCIADOS A INFECCION POR VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA
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Desordenes neurocognitivos asociados a Desordenes neurocognitivos asociados a infección por Virus de inmunodeficiencia infección por Virus de inmunodeficiencia
humana (DNcAVih) humana (DNcAVih)
Nilton CustodioNilton Custodio
Agenda DNcAVih
• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.
• VIH induce neuro-degeneración.
• Cuadro clínico típicamente subcortical.
• Cribado y criterios diagnósticos.
• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
Agenda DNcAVih
• Muchos términos, escasos cambios en la prevalenciaMuchos términos, escasos cambios en la prevalencia.
• VIH induce neuro-degeneración.
• Cuadro clínico típicamente subcortical.
• Cribado y criterios diagnósticos.
• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
Revisión crítica y evolución de los criterios de definición
– Encefalitis subaguda
– Encefalitis a células gigantes multinucleadas
– Encefalopatía por VIH
– Desorden cognitivo/motor asociado a infección por VIH
– Complejo Demencia/SIDA
– Demencia/SIDA
– Demencia asociada a infección por VIH (DVIH)
– Desordenes neurocognitivos asociados a VIH (DNcAVih)
1983
AAN 2007
AAN 1991
Deterioro neuropsicológico de pacientes con infección VIH después de TARGA
Infección VIH sin deterioro cognitivo
Deterioro Neurocognitivo Asintomático
Deterioro Neurocognitivo
Menor
Demencia asociada a
VIH
Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799
Prevalencia de DNcAVih según estadio de la enfermedad
% c
on D
esor
den
Neu
ro-C
ogni
tivo
Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799
No hay variación en la proporción de pacientes con DNcAVih después de TARGA según estadio
Paci
ente
s c
on D
esor
den
Neu
ro-C
ogni
tivo
Ances BM & Ellis RJ. Semin Neurol 2007;27:86-92Ances BM & Ellis RJ. Semin Neurol 2007;27:86-92
En la era TARGA, los casos severos han disminuido; pero las tasas de asintomáticos y deterioros menores, aun persiste
Heaton RK, et al. Neurology 2010;75:2087-2096Heaton RK, et al. Neurology 2010;75:2087-2096
53
33
12
2Estim
ados
de
prev
alen
cia
(%) 47 %
DNcAVih también es frecuente en población VIH con viremia suprimida
Prop
orci
ón d
e pa
cien
tes
con
DN
cAVi
h
84 %
64 %69 %
Estimado en población avirémica
Simioni S, et al. AIDS 2010;24:1243-1250Simioni S, et al. AIDS 2010;24:1243-1250Quejas cognitivas
espontáneas
SI NO
Ciertos factores de riesgo para DNcAVih pueden ser usados para incrementar la sospecha clínica
Factores huéspedFactores huésped Factores VIHFactores VIH ComorbilidadesComorbilidades
CD4/SIDACD4/SIDAPredisposición GenéticaPredisposición Genética
AnemiaAnemia
TrombocitopeniaTrombocitopenia
MalnutriciónMalnutrición
Desórdenes Metabólicos Desórdenes Metabólicos
EdadEdad
Uso estimulantesUso estimulantes
Hepatitis CHepatitis C
DepresiónDepresión
Neuro-adaptaciónNeuro-adaptación
Subtipo VIHSubtipo VIH
Resistencia a drogasResistencia a drogas
Activación inmuneActivación inmune
Ciertos factores de riesgo para DNcAVih pueden ser usados para incrementar la sospecha clínica
Factores huéspedFactores huésped Factores VIHFactores VIH ComorbilidadesComorbilidades
CD4/SIDACD4/SIDAPredisposición GenéticaPredisposición Genética
AnemiaAnemia
TrombocitopeniaTrombocitopenia
MalnutriciónMalnutrición
Desórdenes Metabólicos Desórdenes Metabólicos
EdadEdad
Uso estimulantesUso estimulantes
Hepatitis CHepatitis C
DepresiónDepresión
Neuro-adaptaciónNeuro-adaptación
Subtipo VIHSubtipo VIH
Resistencia a drogasResistencia a drogas
Activación inmuneActivación inmune
Adultos mayores tienen mayor riesgo de desarrollar DNcAVih
Cherner M, et al. AIDS 2004;18 (suppl 1):S27-34Cherner M, et al. AIDS 2004;18 (suppl 1):S27-34
Los factores de riesgo cardiovascular se asocian con bajo rendimiento cognitivo basal
Wright RJ, et al. Neurology 2010;75:864-873Wright RJ, et al. Neurology 2010;75:864-873
DNcAVih predice el aumento en riesgo de muerte
Vivithanaporn P, et al. Neurology 2010;75:1150-1158Vivithanaporn P, et al. Neurology 2010;75:1150-1158
Agenda DNcAVih
• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.
• VIH induce neuro-degeneración. VIH induce neuro-degeneración.
• Cuadro clínico típicamente subcortical.
• Cribado y criterios diagnósticos.
• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
Neuroinvasión: La hipótesis de “caballo de Troya”
Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Injuria Neuronal por VIH-1
Infección VIH-1
M/m
Infectado
VIH 1
M/m No Infectado
Neurotoxinas y Proteínas Virales
gp 120
Neurotoxinas
Citocinas: TNF-a
Neuronas
Ingreso Glutamato
Glutamato
Astrocito
ON
Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Infección VIH-1
M/m
Infectado
VIH 1
M/m No Infectado
Neurotoxinas y Proteínas Virales
gp 120
Neurotoxinas
Citocinas: TNF-a
Neuronas
Ingreso Glutamato
Glutamato
Astrocito
ON
Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de TNF-α y Neurotoxinas
Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de TNF-α y Neurotoxinas
Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Infección VIH-1
M/m
Infectado
VIH 1
M/m No Infectado
Neurotoxinas y Proteínas Virales
gp 120
Neurotoxinas
Citocinas: TNF-a
Neuronas
Ingreso Glutamato
Glutamato
Astrocito
ON
Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de Astrocitos
Kaul M. Nature 2001;410:988-994 Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de Astrocitos
Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Infección VIH-1
M/m
Infectado
VIH 1
M/m No Infectado
Neurotoxinas y Proteínas Virales
gp 120
Neurotoxinas
Citocinas: TNF-a
Neuronas
Ingreso Glutamato
Glutamato
Astrocito
ON
Injuria Neuronal por VIH-1: Apoptosis Neuronal
Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994
Injuria Neuronal por VIH-1: Apoptosis Neuronal
Stress Neuronal
Muerte Neuronal
Gliosis
Sangre
SNC
M/m infectado M/m
Virus
M/m infectado
gp 120, Tat Virus
M/m Astrocitos Neuronas
Inhibición Producción Factor de
Crecimiento
Inhibición entrada
Glutamato
Virus, Tat, gp 120
M/m
M/m
ON FNT a IL-1B
MCP-1
Reclutamiento Activación
InflamatoriaNo Inflamatoria
Avison MJ. TNS 2002;25:468-4473Avison MJ. TNS 2002;25:468-4473
Agenda DNcAVih
• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.
• VIH induce neuro-degeneración.
• Cuadro clínico típicamente subcortical.Cuadro clínico típicamente subcortical.
• Cribado y criterios diagnósticos.
• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
Múltiples factores intervienen en neurodegeneración
Factores relacionados
a edad
Enfermedad neurodegenerativ
a concurrente
Comorbilidad cerebrovascular
acumulativa
Activación crónica inmune
Exposición a ARVs por largos plazos
Otros factores
Bajo nivel
educativo
Factores específicos
del VIH
APO E4
Carga de VIH plasma y/o
LCR
Daño cerebral acumulativo multifactorial
Presentación clínica de desorden
motor/cognitivo/conductual
Rendimiento neuropsicológico similar entre jóvenes con SIDA y adultos mayores normales
Hinkin CH, et al. Canadian Journal on Aging 1990;9:104-119Hinkin CH, et al. Canadian Journal on Aging 1990;9:104-119
Dominios cognitivos afectados antes de TARGA
Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 1995;1(3):231-251Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 1995;1(3):231-251
Consecuencias funcionales del DNcAVih
Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 2004;10(3):17-31Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 2004;10(3):17-31
Cuadro clínico en DNcAVih
CogniciónCogniciónVelocidad del procesamiento de informacionAtención / Memoria de trabajoFunciones ejecutivasAprendizajeMemoriaFluencia verbalVelocidad y destreza motora
ConductualConductualApatíaDepresiónAgitaciónManía
MotorMotorInestabilidad MarchaPobre coordinaciónTemblor
DNcAVih tiene características subcorticales
• Los síntomas predominantes al inicio están relacionados con
enlentecimiento motor y compromiso de las habilidades de
atención y ejecutivas.
• Luego, puede afectar diversas áreas del lenguaje.
• Recién, en estadios avanzados se afectan tanto áreas
corticales, como subcorticales y puede afectar las áreas de
memoria.
La batería neuropsicológica debe incluir, como mínimo:
• Velocidad procesamiento de informacion:– WAIS-R: símbolos y dígitos– TMT-A
• Atención / Memoria de trabajo:– WAIS-R: Span de dígitos
• Funciones ejecutivas:– TMT-B
• Aprendizaje• Memoria• Fluencia verbal:
– Test de denominación de Boston– Fluencia categorical (animales)
• Velocidad y destreza motora:– Grooved Pegboard– Finger Taping
Agenda DNcAVih
• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.
• VIH induce neuro-degeneración.
• Cuadro clínico típicamente subcortical.
• Cribado y criterios diagnósticos.Cribado y criterios diagnósticos.
• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
El diagnostico en la practica clínica
MOS-HIV PAOFI
Cuestionario de Síntomas
Cuestionario de Síntomas
HIV Dementia Scale
International HIV Dementia Scale
Pruebas Neurocognitivas breves
Grooved Pegboard
Fluencia de acción
Tests computarizados
Por lo menos 5 dominios cognitivos
Por lo menos 2 tests cognitivos por cada dominio
Pruebas de Cribado
Pruebas de Cribado
Pruebas NP breves
Pruebas NP breves
Pruebas NP estandaresPruebas NP estandares
Internacional HIV Dementia Scale
• MEMORIA: Registro• Cuatro Palabras: Perro, Abrigo, Frejol, Rojo.
• RAPIDEZ MOTORA• Primer y segundo dedos de mano no dominante, a manera de
“pinza”, tan amplio y rápido como sea posible.
• RAPIDEZ PSICOMOTORA
• Movimiento sucesivo y secuenciales de mano no dominante tan
rápido como sea posible: 1) Mano extendida, palma hacia arriba
sobre superficie plana. 2) Mano extendida, palma hacia abajo sobre
superficie plana. 3) Mano extendida, perpendicular a superficie plana,
con base en el V dedo.
• MEMORIA: Recuerdo• Recuerdo de cuatro palabras.• Ayuda con claves semánticas.
Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374
• RAPIDEZ MOTORA 4• 4 = 15 en 5 segundos• 3 = 11-14 en 5 segundos• 2 = 7-10 en 5 segundos• 1 = 3-6 en 5 segundos• 0 = 0-2 en 5 segundos
• RAPIDEZ PSICOMOTORA 44• 4 = 4 secuencias en 10 segundos• 3 = 3 secuencias en 10 segundos• 2 = 2 secuencias en 10 segundos• 1 = 1 secuencia en 10 segundos• 0 = no puede realizar la prueba
• MEMORIA: Recuerdo 44• Un punto por cada palabra respondida espontáneamente.• Medio punto por cada palabra, si requirió ayuda.
Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374
Internacional HIV Dementia Scale
Exclusión de diagnostico alternativo
AnamnesisExamen físico
AnamnesisExamen físico
Pruebas sanguíneas
Pruebas sanguíneas
PunciónLumbar
Punción Lumbar
IRM Estructural
IRM Estructural
NeuroimagenEspecializada
Cuestionario de Síntomas
Cuestionario de Síntomas
Pruebas de Cribado
Pruebas de Cribado
Pruebas NP breves
Pruebas NP breves
Pruebas NP estandaresPruebas NP estandares
Neuroimágenes en DNcAVih
Femenino, 15Infección VIH
Femenino, 16Normal
Neuroimágenes en DNcAVih
Neuroimágenes en DNcAVih
Neuroimágenes en DNcAVih
Basal
9 meses
22 meses
Neuroimágenes en DNcAVih
Basal
6 semanas
7 meses
DNcAVih: definiendo términos
La clave radica en evaluar “funcionalidad”
Demencia asociada a VIH
No compromiso funcional
Compromiso funcional leve
Compromiso funcional moderado a severo
1 DE
2 Dominios
2 DE
2 Dominios
1 DE
2 Dominios
Deterioro Neurocognitivo Asintomático
Deterioro Neurocognitivo
Menor
Algoritmo general para clasificación de DNcAVih
Dentro de límites
normales
Deterioro Neurocognitivo
Menor
HIV-Associated Dementia
Deterioro Neurocognitivo Asintomatico
Clasificar deterioro cognitivo
Clasificar AVDs
Normal
Yes
Clasificar AVDs
Normal a Leve
Leve a Severo
Severo
Normal
Leve
Severo
*Clasificación requiere exclusión de otros diagnósticos potenciales.
Agenda DNcAVih
• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.
• VIH induce neuro-degeneración.
• Cuadro clínico típicamente subcortical.
• Cribado y criterios diagnósticos.
• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
Opciones de tratamiento en DNcAVih
• Tratamiento sintomático:
– Modafinilo
– Metilfenidato
– Inhibidores de colinesterasa
• Tratamiento modificador de la enfermedad:
– Antiretrovirales
– Neuroprotectores:
• Minociclina
• Memantina
• Selegilina
Rivastigmina parece mejorar la velocidad psicomotora, pero ineficaz para variar ADAScog
Simioni S, et al. Neurology 2013;80:553-560Simioni S, et al. Neurology 2013;80:553-560
Los antiretrovirales podrían mejorar modestamente algunas áreas cognitivas
Al-Khindi T, et al. J Int Neuropsychol Soc 2011;17:956-969Al-Khindi T, et al. J Int Neuropsychol Soc 2011;17:956-969
BHE
Luz capilar
(5) Alteración de la integridad de la BHE facilitan transmigración de macrofagos/monocitos infectados(3) Impacto sobre
celulas cerebrales conduce a disfunción cognitiva
(2) Transferencia de VIH hacia el cerebro - infección establecida en macrofagos perivasculares
(1) Monocitos VIH-infectados, algunos activados
VIH
(4) Disfunción y muerte neuronal
Patología muestra células multinucleadas infectadas (monocitos perivasculares), escasa infección neuronal, pero disfuncionales con arborización disminuida y función sináptica dañada.
TARGA
Minociclina, como memantina y seligilina, tampoco mejora los síntomas cognitivos
Nakasujja N, et al. Neurology 2013;80:196-202Nakasujja N, et al. Neurology 2013;80:196-202
Nilton [email protected]
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