Dra.Karin Barrueto AcuñaDr. MaizOctubre, 2001 INTRODUCCION

La  DM  tipo  II es un trastorno metabólico crónico  que resulta de defectos en la secreción pancreática de insulina y la acción de ésta en los tejidos periféricos (1).

La elevada tasa de producción hepática basal de glucosa en presencia de hiperinsulinemia  es la causa primaria de la hiperglicemia de ayuno.La hiperglicemia postprandial observada en estos pacientes se  debe pricipalmente   a un deterioro en la supresión  de la producción de glucosa hepática por insulina y a una disminución de la captación de glucosa mediada por insulina  en hígado,tejido adiposo y músculo esquelético ( 1 ,2)

Cinco clases de agentes orales,cada uno de los cuales trabaja a través de un mecanismo de acción diferente,están disponibles para mejorar el control glicémico en los pacientes diabéticos tipo 2.

Sin embargo,la mayor parte de estas drogas se dirigen a tratar sólo una de las causas subyacentes,de modo que generalmente surge la necesidad de complementar dichos agentes para obtener un control glicémico adecuado.(1)

Esto fue ratificado con los resultados del gran estudio  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (3) ,que mostró  que la DM 2 es un trastorno progresivo que puede ser tratado inicialmente con un agente en monoterapia oral pero que eventualmente requiere la adición de otros agentes orales,y que en muchos pacientes la terapia insulínica será necesaria para obtener el control metabólico deseado.

 FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS - 2

Posterior a una ingesta de glucosa,la mantención de una tolerancia normal a ella depende de tres eventos que deben ocurrir de una forma estrictamente coordinada:

1. Estimulación de la secreción de insulina

2.Supresión,mediada por insulina,de la producción de glucosa endógena  (primariamente  hepática) ,a través de hiperinsulinemia

3. Estimulación de la captación de glucosa,mediada por insulina,por los tejidos periféricos,primariamente músculo

La hiperglicemia per se   es capaz de suprimir la captación de glucosa hepática y mejorar la captación de glucosa en el músculo,pero sus efectos son modestos comparados con los de la insulina.(1)

DM  2:  HIPERGLICEMIA DE AYUNO ESTABLECIDA

La tasa de producción hepática basal de glucosa  es excesiva,independientemente de las concentraciones de insulina plasmáticas ,que están elevadas dos a cuatro veces.(4)Esto  aporta evidencia inequívoca de resistencia hepática a la accion de la insulina.

-Deterioro de la habilidad de la insulina para suprimir la producción de glucosa hepática (5)-La gluconeogénesis acelerada es la principal alteración responsable del incremento en la tasa de producción hepática basal de glucosa.

- El incremento en la tasa de producción hepática basal de glucosa está estrechamente relacionado con el aumento en los niveles de glicemia de ayuno

 La glicemia de ayuno es el principal determinante del nivel medio de glicemia a través del día,de lo  que se desprende que los agentes que reducen la tasa de producción hepática basal de glucosa serán especialmente efectivos en mejorar el control glicémico.

DM 2: HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL

El tejido muscular en los pacientes con DM 2  es resistente a la insulina :(6,7,8) Defectos en  :

-Función  del receptor de insulina-Segundos mensajeros-Transporte  y fosforilación de glucosa-Oxidación de glucosa-Síntesis de glucógeno 

En respuesta a comida,la habilidad de la insulina endógenamente secretada para aumentar la  captación de glucosa por el músculo está marcadamente deteriorada.(6.,7)

La resistencia muscular a la insulina  más el deterioro de la supresión de la producción de glucosa hepática  contribuyen en forma más o menos equivalente al incremento excesivo en los niveles de glicemia posprandial.

Por lo tanto,drogas que mejoren la sensibilidad del músculo a la acción de la insulina serán efectivas en disminuir el excesivo incremento de las glicemias posprandiales.

Desde un punto de vista cuantitativo,sin embargo,en pacientes diabéticos con hiperglicemia de ayuno establecida,el incremento de las glicemias sobre un valor basal  posterior a una comida juega un rol menos importante para determinar los valores medios de glicemia a través del día que la glicemia de ayuno elevada.

DM 2: DETERIORO EN LA SECRESION DE INSULINA

El  deterioro de la secreción  pancreática de insulina juega un rol principal en la patogenia de la diabetes mellitus 2 (1,9)

Aún hay debate acerca de cuál defecto  (resistencia a la Insulina   o deterioro en la secreción de Insulina ) inicia la cascada de eventos que origina finalmente la DM2.,pero esencialmente todos los pacientes diabéticos tipo 2 tienen defectos en la secreción de insulina.

En  pacientes con hiperglicemia leve de ayuno  ( < 140 ),los niveles de insulina durante un test de tolerancia oral o una comida mixta están elevados en términos absolutos,  pero en relación a la  severidad de la resistencia insulínica y a hiperglicemia existente,incluso esos niveles de insulina son deficientes.(1,2,9)

A  medida que los niveles de glicemia de ayuno se incrementan  sobre 140 mg/dl la secreción de insulina baja progresivamente,y  todos los pacientes diabéticos con glicemias de ayuno mayores a 180-200 mg/dl  tienen respuestas insulínicas deficientes en términos absolutos y relativos.( 10)

Por lo tanto,drogas que mejoran la secreción de insulina serán efectivas para tratar la diabetes mellitus tipo 2.

CONTROL GLICEMICO Y COMPLICACIONES

Los pacientes diabéticos experimentan significativa morbimortalidad derivada de complicaciones microvasculares  ( retinopatía ,nefropatía, neuropatía )  y macrovasculares  (ECA , ACV , Enfermedad vascular Periférica ).

 Retinopatía proliferativa, edema macular o ambos ocurren hasta en un 50 % de los pacientes diabéticos  tipo 2 en algún momento de la evolución de su enfermedad.

Diabetes es la principal causa de enfermedad renal terminal,dando cuenta de uno de tres pacientes que ingresan a diálisis o a programas de transplante.

Neuropatía periférica o autonómica ocurren en 50 a 60 % de los pacientes db. tipo 2Eventos coronarios Agudos-Accidentes Cerebrovasculares son dos a cuatro veces más frecuentes en diabéticos que en no diabéticos.

 DCCT  ( Diabetes Control and Complications Trial )(11)

-DM  tipo 1  : EL riesgo de complicaciones microvasculares puede ser reducido manteniendo glicemias cercanas a la normalidad con esquemas intensificados de insulina.

-No se observó umbral  glicémico para el desarrollo de complicaciones microvasculares en el DCCT.

-A medida que el nivel de HB glicosilada se reduce a menos de 8 %,el riesgo de complicaciones microvasculares continúa disminuyendo.

-No  hay grandes estudios prospectivos controlados a largo plazo que demuestren que mejorar el control glicémico en pacientes diabéticos tipo 2 pueda prevenir complicaciones microvasculares.

-Sin embargo,convincentes argumentos sugieren que los resultados del DCCT pueden ser extrapolados a la DM tipo 2(11)

-Las lesiones anatómicas renales,retinianas y neurológicas son idénticas en la DM tipo 1 y  2.

-Estudios epidemiológicos han demostrado estrecha asociación entre control glicémico y complicaciones microvasculares.

-Estudios randomizados en pacientes japoneses con DM tipo 2 han demostradpo que mantener valores de glicemia cercanos a la normalidad  con esquemas intensificadois de insulina  resultaba en mejoría de retinopatá,nefropatía y neuropatía similar a aquella observada en DCCT.

-Estudios prospectivos a corto plazo han mostrado que el buen control glicémico disminuye la microalbuminuria y mejora la velocidad de conducción nerviosa en pacientes diabéticos tipo 2

-UKPDS   (  United Kingdom Prospective Diabetes Study)(3)

-El desarrollo de complicaciones microvasculares se reduce en forma similar en pacientes tratados con sulfonilureas,metformina  o insulina.

-No hay umbral para la reducción del  valor de Hb.  glicosilada y el desarrollo de complicaciones microvasculares

 -En grupos de pacientes diabéticos tipo 2 asignados a terapia intesiva con SU   o insulina,la incidencia de complicaciones macrovasculares no  se incrementó   comparado con el grupo asignado a terapia convencional

-Se hace prudente reducir los niveles de glicemia en pacientes DM tipo 2 hasta valores lo más cercanos posible a la normalidad ,evitando las hipoglicemias

-El tratamiento efectivo requiere la combinación del uso de dieta,ejercicio,agentes orales y eventualmente insulina

CRITERIOS DIAGNOSTICOS Y OBJETIVOS TERAPEUTICOS

 Sobre la base de estudios epidemiológicos prospectivos a largo plazo que mostraron que 10 a 15 % de las personas con glicemias de ayuno mayores o iguales a 126 mg/dl desarrollaban retinopatía diabética en un plazo de diez años , la Asociación Americana de Diabetes reestructuró  como punto de corte este nivel de glicemia.(13)

 -Glicemias a las dos horas de un test de sobrecarga oral  mayores o iguales a 200 mg/dl -Glicemia  en cualquier momento mayor o igual a 200 asociado  a síntomas.- Terapia farmacológica  ( Score americano de Diabetes)(12) -Glicemia de ayuno  >   140 mg/dl -Glicemia posprandial  >  160 mg/dl-Hb. Glicosilada  ( Hb A 1c) >  8.0 %

Sobre la base de los resultados del UKPDS y el DCCT ,algunos autores postulan que la

terapia farmacológica debe ser iniciada si el valor de Hb  glicosilada excede el 7.0%,debido a que ambos estudios mostraron que el tratamiento de los pacientes diabéticos con valores de Hb glic.  en el rango de 6.0 a 7.0  está asociado a disminuciones significativas de complicaciones microvasculares.   

 ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

La intolerancia a la glucosa no ocurre en forma aislada sino que forma parte de un complejo síndrome metabólico-cardiovascular  que incluye dislipidemia,HTA,obesidad,  alteraciones de coagulación y ateroesclerosis acelerdada,aunque no todos estos  trastornos ocurren en el paciente diabético.

Por lo tanto,el tratamiento de las anormalidades concomitantes, como dislipi  -demia , HTA   y otros FR  conocidos para EC es esencial.(14)

Es importante que la terapia farmacológica no agrave FR cardiovasculares  asociados  y que,al contrario,tienda a mejorarlos(13,17)

Debido a que la obesidad y el sedentarismo son FR para EC tanto como la DM,la necesidad de bajar de peso y de actividad física debe ser enfatizada desde el diagnóstico inicial  y debe ser reforzada a través de la historia natural de la enfermedad(17)

UKPDS :

- La  DM 2 es un trastorno progresivo.(10)- Se  ha tenido esperanza en que el tratamiento con agentes orales y/o  insulina podría detener el progresivo deterioro del control glicémico,pero no ha sido así.

- Se ha comprobado que después de una disminución inicial   y similar de los valores de Hb  glicosilada  con  metformina,sulfonilureas e insulina,la tasa posterior de incremento en los valores de Hb  glic. es idéntica a la de los grupos tratados con terapia dietética

- Una vez que se ha establecido la hiperglicemia de ayuno,el deterioro del control glicémico es irreversible.

- Esto  enfatiza la necesidad de una reevaluación constante del paciente diabético y un ajuste apropiado del régimen terapéutico en orden a mantener el nivel deseado de control glicémico.

-Las  siguientes estrategias de tratamiento pueden ser propuestas para pacientes diabéticos  cuya enfermedad es inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio(1)1. Iniciar terapia farmacológica con un agente oral o insulina

2.Incrementar rápidamente la dosis del agente oral o insulina hasta obtener adecuados controles glicémicos.Los pacientes debieran ser vistos a intervalos de dos a cuatro semanas  o más frecuentemente durante esta fase de titulación.

3. En pacientes diabéticos tratados con un agente oral,elegir una droga con potencia hipoglicemiante que permita obtener el nivel deseado de control glicémico cuando se usa

como monoterapia.Debido a que la mayor parte de los diabéticos tipo 2 están en sobrepeso o tienen FR cardiovasculartes asociados,drogas que mejoren estos trastornos debieran preferirse.

4.En pacientes  diabéticos cuya enfermedad es inadecuadamente controlada con un agente oral único,debe añadirse un segundo agente oral con titulación rápida de la dosis  hasta obtener control glicémico deseado o se alcance la dosis máxima permitida.Alternativamente,puede ser adicionada Insulina lenta a monoterapia oral, o el  paciente puede ser cambiado a un régimen de Insulina mixto.

5.En pacientes diabéticos en los cuales no se obtiene un buen control glicémico combinando dos agentes,hay diferentes opciones : añadir insulina de acción lenta,cambiar a un régimen mixto de Insulina o añadir un tercer agente oral

TERAPIA INSULINICA

Algunos diabetólogos prefieren usar terapia con insulina en pacientes con DM 2 de reciente diagnóstico.(14,15)

Puede ser obtenido un excelente control glicémico con una terapia intensificada de insulina en pacientes con DM tipo 2.(15)

Sin embargo,su uso está limitado por que se precisa pacientes educados,cooperadores y responsables,así como médicos con experiencia en el uso de Insulina.

La mayor parte de los esquemas de terapia intensificada con insulina han sido llevados a cabo en contextos académicos,usando estrictos protocolos de investigación y con equipos humanos especialmente dedicados al cuidado de los pacientes.Haywwards   y cols. (15)

1738  pacientes con DM2  tratados con   Insulina :  Mediana de disminución del valor de Hb  glicosilada fue de 0.9 puntos porcentuales, 60 % de los pacientes tenían valores de Hb glicosilada  que excedían el 8 % a los dos años.En cohorte paralela, 43 % de los pacientes con DM 2 tratados con SU  tenían valor de Hb glicosilada de > 8.0 %

UKPDS : resultados similares

No  hay superioridad de los esquemas de insulina convencional versus sulfonilureas en la práctica clínica .(1,2,3)Esquema ideal :Esquema de Insulina lenta intensificado con dosis de refuerzo de insulina rápida o ultrarrápidaEfectos colaterales más frecuentes  : Aumento de peso,hipoglicemia

UKPDS:  Resumen de estrategias terapeuticas

-Metformina es una terapia de primera línea apropiada en pacientes diabéticos con sobrepeso,debido a que cuando se compara al tratamiento con sulfonilurea o Insulina,la terapia con metformina baja el riesgo de los puntos finales combinados  asociados a diabetes ,y resulta en menos ganacia de peso y menos eventos hipoglicémicos..

-Se recomienda iniciar terapia farmacológica con un agente oral  en pacientes con DM2 recientemente diagnosticada

-Sin embargo,se indica Insulina como terapia inicial en los siguientes casos:

1. Cualquier paciente con DM 2 con glicemia de ayuno marcadamente elevada   (>280-300 mg/dl) y cetonemia o cetonuria

2. Pacientes sintomáticos con DM 2 con glicemia de ayuno > 280-300 mg/dl.Después de seis a ocho semanas con buen control glicémico,estos pacientes pueden ser cambiados a un agente oral o pueden continuar terapia con Insulina. Un   beneficio de este esquema es que permite revertir la glucotoxicidad de la hiperglicemia    (  mejora la sensibilidad a Insulina y la secreción de Insulina),y por lo tanto mejorara la respuesta a terapia oral.(16)

3. Mujeres embarazadas  con DM gestacional cuya enfermedad no mejora con dieta

-Algoritmo terapéutico para iniciación de terapia oral-En pacientes con DM 2 recientemente diagnosticada en los cuales no está indicada la terapia insulínica,   iniciar terapia farmacológica con SU o metformina como monoterapia

 -Usados como monoterapia, SU y Metformina son igualmente efectivos para disminuir los niveles de glicemia plasmáticos,y ambos son más potentes que otros agentes orales disponibles(1)

-Metformina : Promueve baja de peso y reduce niveles de lípidos,por lo que se prefiere en pacientes con sobrepeso y dislipidemia.(18,19,20)

 -En pacientes normopeso,terapia con sulfonilurea o metformina debe ser iniciada

-La dosis debe ser incrementada en un plazo de  4 a 8  semanas hasta que sea logrado el objetivo terapéutico o se haya  alcanzado dosis máxima

-Si la monoterapia con  sulfonilurea o metformina falla para obtener nivel deseado de control glicemico, un segundo agente oral debe ser añadido,aumentando la dosis en un período de cuatro a ocho semanas hasta la dosis máxima aceptable

 -Algunos diabetólogos eligen añadir insulina al esquema de monoterapia oral más que añadir un segundo agente

-Si la terapia de combinación con dos agentes orales no logra los objetivos terapéuticos deseados,hay tres opciones :

 - Añadir insulina mientras se mantiene la terapia con uno o dos agentes orales -Cambiar al paciente a un esquema mixto (  Insulina de acción lenta + Insulina corriente dada dos a cuatro veces al día) -Añadir tecer agente oral.

 AGENTES ORALES

-Hay cinco clases de agentes orales aprobados para el tratamiento de la DM2(1,3)-Terapia oral -Indicada en pacientes con DM 2 en los cuales la dieta +ejercicio no logran un control glicémico adecuado

Sulfonilureas Mecanismo de acción

-Promueven secreción de Insulina por el páncreas

 -Se unen a receptores específicos de SU en la célula beta pancreática

 -Cierra canal de potasio ATP dependiente,disminuyendo la entrada de potasio y promoviendo la depolarización de la membrana de la célula beta

 -Se produce influjo de calcio,traslocación de gránulos secretorios a la superficie celular y extrusión de insulina a través de exocitosis

 -La Insulina liberada por el páncreas entra a la vena porta.La hiperinsulinemia portal suprime la elevada tasa basal de producción hepática de glucosa

 -La disminución de la glicemia de ayuno con terapia con SU está estrechamente relacionada con la inhibición de la producción hepática basal de glucosa

 -Además,el aumento en los niveles arteriales de Insulina mejora la captación muscular de glucosa,originando disminución de la glicemia posprandial

 -Aunque un efecto directo de las SU en mejorar la sensibilidad tisular a la Insulina ha sido sugerido,la mayor parte de los investigadores creen que este efecto se explica mejor por la mejoría de la glucotoxicidad.(16) Eficacia

-La potencia hipoglicemiante de las SU está directamente relacionada con el nivel de glicemia de ayuno inicial.Mientras mayor es la glicemia de ayuno,mayor es el descenso que puede esperarse

-USA : Valor medio de Hb A1c en pacientes diabéticos es 10%,lo que corresponde a glicemias de ayuno > 200 mg/dl (1)

-En estos pacientes,se puede esperar que sus niveles de glicemia de ayuno disminuyan entre 60 y 70 mg/dl y los valores de HbA1c bajen 1.5 a 2.0 puntos porcentuales

-25 % de tales pacientes obtendrá glicemias de ayuno < 140 mg/dl y pueden ser considerados respondedores completos

-Predictores de buena respuesta :

-DM 2 de reciente diagnóstico

-Hiperglicemia de ayuno leve a moderada  ( < 200 mg/dl)

-Buena función de células beta reflejada como altos niveles de péptoido C en ayunas

-Ausencia de anticuerpos anti islotes ( ICA )

-Sobre el 75 % de los pacientes con DM  tratados con SU no alcanzarán control glicémico adecuado y se requerirá añadir un segundo agente oral o Insulina (1)

-Tales pacientes pueden ser subdivididos en dos grupos :

 -10-20 %  tienen pobre respuesta inicial  (disminución de glicemias de ayuno menores a 20 mg/dl). Son considerados como falla primaria a tratamiento.Estos pacientes tienen bajos niveles de péptido C en ayunas y glicemias > 280-300 mg/dl.En algunos,la enfermedad representa DM 1 lentamente progresiva

-50-60 % tienen buena respuesta inicial a SU  ( disminución de glicemia de ayuno > 30 mg/dl) ,pero no alcanzan el objetivo terapéutico deseado.Todos estos pacientes se consideran respondedores parciales.

-Después de una buena respuesta inicial a SU,la tasa de falla secundaria a tratamiento  es de 5 a 7 % por año y, después de 10 años,la mayoría de los pacientes tratados con SU requiere un segundo agente oral.

-La falla secundaria a tratamiento se puede dividir en :

-Factores relacionados al paciente  : aumento de peso,falta de ejercicio,falta de adherencia a tratamiento

-Factores asociados a la terapia : uso de medicamentos que antagonizan la acción o la secreción de Insulina,desensibilización de la celula beta a la exposición  prolongada a SU,inadecuada dosificación de la droga,etc

-Factores asociados con la enfermedad : progresión de la resistencia insulínica o aumento del déficit

 -Se creía que la alta tasa de falla secundaria estaba asociada a la incapacidad del páncreas para mantener una alta tasa de secreción de Insulina en respuesta a estimulación prolongada con SU.Sin embargo, el UKPDS ha objetado esta teoría debido a que una tasa igual de falla secundaria se observa con la terapia con metformina.

-Los estudios clínicos no han demostrado superioridad de una SU sobre otra cuando son dadas en dosis máximas eficaces Otros efectos

-Se ha reportado que las SU tienen efectos neutrales o levemente beneficiosos en los niveles de lípidos plasmáticos.

-Efecto hipolipemiante modesto : Efecto directo de Su en el metabolismo de VLDL y acción  indirecta secundaria a la disminución de las glicemias

-La terapia con SU está asociada con aumento de peso,lo cual ha sido implicado como causa de falla secundaria a tratamiento.

DOSIFICACION

-Sulfonilureas de primera y segunda generación

 -SU de primera generación tienen menos afinidad por receptor se SU y deben ser dadas en dosis más altas

-La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y aumentarla cada 1 a 2 semanas hasta obtener control glicémico desado.

-La mayor parte de la acción hipoglicemiante de las SU ( 75 %) se observa con una dosis diaria que representa la mitad de la dosis efectiva máxima.Si no hay efecto hipoglicemiante con tal dosis,es poco probable que aumentos adicionales tengan efectos clínicamente significativos en los niveles de glicemia.(1)SEGURIDAD

 -Frecuencia de efectos adversos en pacientes tratados con SU :2 a 5 %

 -Efecto adverso principal :hipoglicemia,especialmente asociado a SU de t 1�2 largo,como gliburide y clorpropamida

-Hipoglicemias leves : 2 a 4 % de los pacientes

-Hipoglicemias severas : 0.2 –0.4 casis por 1000 pactes.

-University  Group Diabetes Program : sugirió que SU pueden exacerbar EC en pacientes con DM 2. Estudios clínicos subsecuentes no han demostrado incrementos en las tasda de mortalidad cardíaca en pacientes tratados con SU (19,20)

-UKPDS :   no hay aumento en la incidencia de EC en pacientes con DM 2 asignados a terapia intensiva con SU comparados con pacientes que reciben terapia dietética.

-Biguanidas ( Metformina )(18,19,20,)

-Mecanismo de acción

-Mejora sensibilidad del tejido hepático y tejidos periféricos (primariamente músculo ) a la insulina (21,22)

-Metformina inhibe gluconeogénesis hepática in vivo e in vitro

-Se ha provisto evidencia de un efecto inhibitorio directo de metformina en la glucogenólisis hepática

-Metformina mejora la sensibilidad del tejido muscular a la Insulina a través de efectos directos e indirectos:

 - A nivel celular  :aumento en la actividad de tirosin-kinasa ligada al receptor de Insulina,aumento del numero y actividad de transportadores GLUT 4,aumento en la síntesis de glicógeno

 - Sin embargo,el receptor primario a través del cual la metformina ejerce sus efectos en músculo e hígado no está identificado

-Metformina no tiene efectos directos en la función de las células beta.

 -En pacientes diabéticos tratados con metformina,los niveles de Insulina de ayuno y posprandiales bajan consistentemente,reflejando la respuesta compensatoria normasl del páncreas a la mejoria de la sensibilidad a la Insulina. Eficacia

-Estudios clínicos han documentado que la terapia con metformina baja consisten-   temente las glicemias de ayuno entre 60 a 70 mg/dl y el valor de Hb A1c 1.5 a 2.0 puntos porcentuales   en pacientes diabéticos mal controlados(23)

-Aproximadamente 25% de los pacientes con DM2 tratados con monoterapia con metformina   obtienen glicemias de ayuno < 140 mg/dl   y Hb A1c < 7.0 %

-La metformina y las SU son igualmente efctivas para disminuir las glicemias de ayuno y los valores de Hb A1c en pacientes con DM 2,y ambos están indicados como terapia primaria.

-La terapia con metformina es efectiva en combinación con SU : en pacientes tratados con Su con mal control metabólico,más de un 25 % de ellos  obtienen buen control cuando de añade metformina a la terapia

-La acción hipoglicemiante de la metformina es completamente aditiva a la de SU

-En pacientes tratados con SU en los cuales el objetivo terapéutico deseado no se alcanza o  experimentan falla secundaria,es importante no descartar la terapia con SU,sino más bien continuarla agregando un segundo agente

-La discontinuación de terapia con SU  y sustitución por metformina no disminuirá las glicemias bajo el valor observado con monoterapia con SU

-Al igual que con la terapia con SU,la baja de glicemias desde valores basales con metformina está altamente asociada con el nivel de glicemia de ayuno inicial

-La acción hipoglicemiante de metformina aumenta linealmente,incluso con glicemias de ayuno muy altas.En pacientes diabéticos con glicemias de ayuno de más de 300 mg/dl ,la mediana de disminución de glicemias  es de aproximedamente 120 mg/dl (1)

-Esta observación es predecible debido a que metformina inhibe la producción hepática de glucosa y la magnitud de hiperglicemia de ayuno está primariamente determinada por el incremento en la producción hepática basal de glucosa.

-En contraste,con glicemias de ayuno mayores a300 mg/dl la secreción de Insulina está severamente deteriorada y la respuesta pancreática a SU usualmente es pobre

Otros efectos

-Usado en monoterapia o con SU,metformina baja los niveles de TG  y LDL colesterol  en   10 as 15 %,reduce la hiperlipidemia posprandial,disminuye los niveles de ácidos grasos libres  y dismunuye la oxidación de ácidos grasos loibres

-LA magnitud de la disminución de la concentración de TG se relaciona con el nivel de TG de ayuno y es independiente de los cambios de glicemia  ( metformina reduce el nivel de TG  en pacientes no diabéticos con hipertrigliceridemia)

-Los niveles de HDL colesterol no cambian o se incrementan ligeramente después de la terapia con metformina

-iveles altos de inhibidor tipo 1 de tPA disminuyen con la terapia con metformina en pacientes con y sin diabetes

-Ganancia de peso no ocurre en pacientes con DM2 que reciben metformina sola o en combinación con otros agentes orales o Insulina.La mayor parte de los estudios muestran pérdidas modestas de peso los primeros seis meses de tratamientoDosificación

-Dosis inicial ; 500 mg dos veces al día,dado en las dos comidas principales para disminuir efectos GI colaterales°Los niveles de glicemia de ayuno debieran empezar a disminuir a los tres a cinco días después del inicio de la terapia y alcanzan un nadir en unas dos semanas

 -La dosis debiera incrementarse 500 mg/día cada dos semanas hasta lograr efecto terapéutico o dosis máximas de 2000 mg/día sean alcanzadas.

-80 a 85 % del efecto hipoglicemiante máximo se observa con una dosis diaria de 1500 mg/dl Seguridad

-Efectos colaterales GI : dolor abdominal y diarrea son los más comunes ,presentándose en 20 a 30 % de los pacientes.Pueden ser minimizados titulando lentamente la dosis.Si ocurren durante la titulación,se retrocede hasta la dosis máxima que no producía efectos colaterales,y se espera al menos dos a tres semanas para aumentar la dosis nuevamente

-Menos del 4 al 5 % de los pacientes no toleran la terapia con metformina.

-Hipoglicemia documentada es rara en pacientes tratados con metformina sola ( debido a que metformina no aumenta la secreción de  Insulina)

-Acidosis láctica :

-3  cass por 1000 pacientes al año -Usada en dosis terapéuticas,metformina no interviene con el metabolismo del lactato  y  no aumenta los niveles de lactato plasmático.

 -No hubo casos de acidosis láctica en pacienyes con DM 2 tratados con metformina en el

UKPDS

 -La acidosis láctica es rara en ausencia de otros trastornos severos como : Enfermedad  renal y hepática,insuficiencia respiratoria,hipoxemia de cualquier origen,infección severa  ,abuso de alcohol

 -La insuficiencia renal es contraindicación importante dado que la metformina se excreta por el riñon.Si la Cr es > de 1.4 mg/dl en mujeres o 1.5 mg/dl en hombres no debe ser usada.

 - En pacientes con poca masa muscular o pacientes ancianos debe ser estimado el clearence de creatinina antes de iniciar terapia con metformina  ( > 60 ml/min.)

 - Tampoco debe ser usada en pacientes con ICC debido a que la disminución de la perfusión renal y TFG puede deteriorar la excreción de metformina.

Pacientes diabéticos,especialmente aquellos con proteinuria y baja TFG están en alto riesgo para IRA  posterior a la administración de medio de contraste.Si la IRA por medio de contraste no es reconocida y la terapia con metformina se continúa,los niveles de metformina en plasma se incrementarán progresivamente y puede ocurrir  acidosis láctica

UKPDS

-Monoterapia con metformina está asociada con una dismunución altamente significativa en el riesgo de complicaciones macrovasculares,incluyendo IAM ,ACV y muerte

 - Sin embargo,estos resultados fueron cuestionados debido a los hallazgos de un subestudio de 537 pacientes con DM 2 mal controlada que habían sido tratados con SU por plazo de alrededor de siete años y que se asignaron randomizadamente a recibir MTF continuando tratamiento con SU o  SU sola.

 - Luego de un seguimento de    cuatro   años,los investigadores reportaron un                 icremento de 96%  en el riesgo de muerte asociada a DM en el grupo que recibía SU +MTF,comparado con el grupo que recibió monoterapia con SU

 -No quedaba claro si el incremento relativo de mortalidad   asociado a ECA o ACV resultaba de un aumento de muertes en el grupo SU + MTF  o una disminución de ellas en el grupo de SU

 -Esto fue aclarado en un estudio posterior (21),que encontró que el incremento relativo en la mortalidad observada en pacientes que recibieron SU + MTF comparados con aquellos que recibieron SU sola resultó de una reducción significativa en el número de muertes esperadas en el segundo grupo,por lo que no hubo aumento real de mortalidad en el grupo SU + MTF

 -Los investigadores también realizaron un metaanálisis de todos los pacientes que recibieron SU + MTF en el UKPDS y reportaron reducciones significativas en todos los end-ponts asociados a diabetes

Acarbosa Mecanismo de acción

 -Acarbosa es un inhibidor de alfa glicosidasas,inhibe competitivamente la habilidad de las 

enzimas del ribete en cepillo del ID  para degradar   oligosacáridos y disacáridos a monosacáridos  (  maltasa,isomaltasa,sucrasa y glucoamilasa)

 -Retardando la digestión de los carbohidratos,se retarda la absorción a segmentos más distales de ID  y colon

 -Enlenteciendo el proceso digestivo absortivo,acarbosa retarda la entrada de glucosa a la circulación sistémica,permitiendo a la célula beta ampliar el tiempo para aumentar la secreción de insulina en respuesta  al aumento de los niveles de glicemia en plasma

-Acarbosa no revierte las anormalidades fisiopatológicas en pacientes con DM2

 Eficacia

 -Estudios clínicos han mostrado que la potencia hipoglicemiante de la acarbosa es menor que la de las SU o MTF

-Como monoterapia,disminuye el nivel de glicemia de ayuno en 25 a 30 mg/dl, y los valores de Hb A1c en 0.7 a 1.0 puntos porcentuales

 -Acarbosa primariamente afecta los niveles de glicemia posprandial,con una disminución de 40 a 50 mg/dl posterior a la ingestión de comidas.La reducción de la glicemia posprandioal ocurre sin cambios o con leves disminuciones de las concentraciones de Insulina

 -Este perfil hipoglicemiante de acarbosa dicta sus usos clínicos:

 -La droga es más util en pacientes con DM 2 de inicio reciente y con hipérglicemia de ayuno leve , y en pacientes que están tomando SU o MTF y que requieren reducciones adicionales del nivel de glicemia de ayuno de 25 a 30 mg/dl,debido a que ésta es la reducción típica reportada en los estudios clínicos de acarbosa (1).

-Acarbosa también está indicada en pacientes con hiperglicemia de predominio posprandial.Estos pacientes pueden  ser reconocidos midiendo su glicemia posprandial o documentando una glicemia de ayuno poco elevada  ( 110 a 140 mg/dl) con una valor desproporcionadamente alto de HbA1c  ( >8.0 %)

 Otros efectos

-Algunos estdios han demostrado disminuciones modestas del nivel de TG sin cambios del LDL o HDL colesterol

-EL IMC no cambia significativamente  con la monoterapia con acarbosa Dosificación

-La terapia con acarbosa debe ser iniciada a dosis bajas,25 mg una o dos veces al día,para minimizar efectos colaterales GI.

-Debe ser ingerida con la primera porción de comida debido a que tiene que estar presente en Id con las comidas para ser efectiva

-Se recomienda que la dosis se incremente 25 mg/día cada dos a cuatro semanas para minimizar efectos colaterales

-Dosis máxima :75 a 100 mg dos a tres veces al día,aunque muchos pacientes experimentan efectos GI adversos con estas dosis

-Debido a que acarbosa trabaja interfiriendo con la digestión y absorción de carbohidratos,sus efectos son pobres en pacientes con baja ingesta de ellos.

 Seguridad

-Efectos GI : meteorismo,diarrea,flatulencia ocurren en más del 30 % de los pacientes tratados,pero tienden a disdminuir con la continuación del uso

 -La iniciación de la terapia con bajas dosis y titulación lenta ayuda A MINIMIZAR ESTOS EFECTOS

 -Con dosis muy altas,de 200 a 300 mg,se han descrito aumento de transaminasa,las que se normalizan con la discontiniación de la terapia

-Está contraindicada en pacientes con EII ,Creattinina plasmática > 2.0 mg/dl o DHC

-Hipoglicemia no ocurre en pacientes con acarbosa.Sin embrago,si ocurre hipoglicemia cuando acarbosa es usada simultáneamente con SU,la recuperación se retardará si el carbohiudrato es dado oralmente. Tiazolidinedionas  ( troglitazona)(2,22) Mecanismo de acción

 -El efecto hipoglicemiante de la troglitazona y otras tiazolidinedionas está asociado a la habilidad de estas drogas  para mejorar la sensibilidad a Insulina

-Al igual que las biguanidas,troglitazona afecta primariamente tejido hepático y tejido muscular

-En los pacientes con DM 2 tratados con troglitazona,la sensibilidad de los tejidos periféricos a Insulina mejora.Sin embargo,sólolos pacientes en los cuales la producción hepática de glucosa disminuye experimentan un descenso de las glicemias de ayuno

-En la mayor parte de los estudios se ha reportado que troglitazona  incrementa significativamente la sensibilidad de los tejidos periféricos a Insulina mientras que afecta la sensibilidad hepática a Insulina sólo modestamente

 -Estudios in vitro han mostrado que troglitazona inhibe la gluconeogénesis en hepatocitos aislados,además de mejorar sensibilidad a Insulina en tejido adiposo (2)

 -Troglitazona se uniría a receptor denominado  receptor & activado proliferador de peroxisoma,originando incrementos en la expresión de transportadores de glucosa

-Un efecto estimulatorio de las tiazolidinedionas a través del incremento del número de

adipocitods está bien establecido,y explica en gran parte,la ganancia de peso y la disminución de ácidos grasos libres circulantes observados con la terapia.

 -Es probable que parte del efecto estimulatorio en el metabolismo muscular de la glucosa y la acción inhibitoria en la producción de glucosa hepática sea secundario a la disminución del nivel de ácidos grasos libres circulantes.(2)

Eficacia

-Varios estudios han examinado la terapia con troglitazona en pacientes con DM 2 mal controlada

-En 284 pacientes japoneses tratados con dieta, 400mg de troglitazona al día redujo las glicemias de ayuno y los valores de Hb A1c en 23 mg/dl y 0.6 puntos porcentuales respectivamente(22)

 -En un gran estudio europeo que incluyó 329 pacientes con DM 2, 600 mg de troglitazona al día causaron reducción modesta de 29 mg/dl de la glicemia de ayuno,el valor de Hb A1c no varió significativamente

 -En un estudio doble ciego,placebo-controlado,llevado a cabo en 70 pacientes tratados con dieta  que recibieron 200, 400 y 600 mg de troglitazoina al día o placebo por 26 semanas,la mediana de dismunución de los valores de glicemia de ayuno y Hb A1c  con la dosis más alta fue de 48 mg/dl y 0.9 puntos porcentuales respectivamente

 -En un estudio que involucró 93 pacientes con DM 2 tratados con 600 mg de troglitazona al día por seis meses,los niveles de glicemia de ayuno disminuyeron 45 mg/dl,pero el valor de Hb A1c no varió

 -Tomados colectivamente,los estudios citados muestran reducciones medias de la glicemia de ayuno y los valores de Hb A1c de 34 ,mg/dl y 0.6 puntos porcentuales respectivamente e indican que la monoterapia con troglitazona es menos efectiva que la monoterapia con SU o MTF.

 -Sobre el 25 % de los pacientes tratados  con troglitazona no experimentan efecto hipoglicemiante alguno  ( falla primaria a tratamiento ).Los no respondedores pueden ser predecidos por una baja concentración de péptido C en ayunas  ( <1.5 mg/dl)

 -Rosiglitazona y pioglitazona son por lo menos tan efectivas como troglitazona

 Otros efectos

-Troglitazona reduce consistentemente los niveles de TG plasmáticos 10 a 20 %, y aumenta los niveles de HDL colesterol 5 a 10 %(2)

-Sin embargo,la mayor parte de los estudios han reportado incrementos de 10 a 15 % de los niveles de LDL colesterol .este efecto colateral es indeseable debido a que la hipercolesterolemia es un factor de riesgo  mayor para EC

 -Una pequeña pero significativa ganancia de peso se observa en pacientes  diabéticos tratados con troglitzaona sola potr 12 semanas o más.

-Cuando se usa como monoterapia,pioglitazina  disminuye el nivel de TG en 50 mg/dl,mientras que Rosiglitazona no tiene efectos clínicamente significativos en los TG

-Tanto pioglitazona como rosiglitazona incrementan HDL y LDL colesterol.-Tanto pioglitazona como rosiglitazona incrementan significativamente el peso corporal  ( incrementos de 3 a 4.5 kgs  y 2 a 3 kgs respectivamente )

Dosificación

 -La dosis inicial de troglitazona son 400 mg/día-El nivel de glicemia de ayuno comienza adisminuir en 5 a 7 días pero no alcanza su nadir hasta tres a cuatro semanas.Seis a ocho semanas debieran darse de polazo antes de aumentar la dosis al máximo ( 600 mg/día ).Alternativamente,la terapia puede ser iniciada con 600 mg/día

-Cuando se usa en combinación con SU o con SU + MTF, la dosis inicial es de 200 mg/día-Las dosis iniciales recomendadas de pioglitazona y rosiglitazona son 15 mg/día y 2 mg/día respectivamente.Las dosis deben ser aumentadas cada tres a cuatro semanas hasta una dosis máxima de 45 mg/día para pioglitazona y 8 mg/día para troglitazona. Seguridad

 -Cuando troglitazona fue introducida en USA, 1.9 % de los pacientes diabétcos que recibieron la droga se reportó que experimentaron aumento en los niveles de transaminasas a más de tres veces el límite superior de la normalidad

 -Subsecuentemente,casos de hepatotoxicicidad severa  han sido reportados,con  casos de falla hepática fulminante mortales

 -FDA no ha recomendado iniciar terapia con troglitazona como monoterapia.

 -Sin embargo,si un paciente con DM 2 está recibiendo troglitazona como  monoterapia y su función hepática es normal,ésta puede ser continuada

 -Terapia con troglitazona está contraindicada si el nivel de transaminasa supera el 50 % del límite superior de la normalidad

 -Después de iniciar terapia con trogltazona,el nivel de transaminasas debe ser medido mensualmente por los primeros doce meses y periódicamente después

 -Si el nivel de transaminasas aumenta > de 1.5 a 2 veces el límite superior de la normalidad,la monitorización debe llevarse a cabo semanalmente hasta que los niveles reviertan.Si continúan aumentando y alcanzan valores sobre tres veces el límite superior de lo normal,la terapia debe ser discontinuada.

-Los pacientes tratados con troglitazona experimentan una disminución del nivel de Hb de 3 a 4 %.Esto ha sido atribuido al efecto dilucional de la retención de líquidos y la expansión de volumen plasmático

-Edema ha sido reportado en 5 % de los pacientes tratados,y la troglitazona está contraindicada en pacientes diabéticos con ICC en capacidad funcional III a IV

 -La incidencia de elevación de transaminasas  en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona y rosiglitazona es de 0.24 y o.2 % respectivamente:Estas incidencias son similares a la de los pacientes que reciben placebo.

 -La FDA ha recomendado que el nivel de trandsaminsasas sea medido cada mes el primer año de tratamiento en pacientes tratados con pioglitazona o rosiglitazona.

 Repaglinide,nateglinide(23) -Repaglinide es un derivado del ácido benzoico que estimula la secreción de insulina y que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la DM2 Mecanismo de acción -Repaglinide es un secretagogo de Insulina no SU  que requiere la presencia de glucosa para su acción  y que trabaja uniéndose a un canal de potasio ATP dependiente

 -Por lo menos dos y posiblemente tres sitios receptores de unión a repaglinide se han encontrado en las células beta.Uno de ellos es el receptor de SU

 -No se sabe si el efecto estimulatorio  de repaglinide sobre Insulina es aditivo al de las SU. Eficacia

 -Cuando se usa como m,onoterapia, la disminución de los valores de glicemia de ayuno y Hb A1c   son similares a los observados con SU.

 -En pacientes tratados con dieta  que no han sido previamente expuestos  a agentes orales,1 mg  de repaglinide tres veces al día  disminuye el valor de Hb A1c 1.7 a 1.8 puntos %

 -Repaglinide a una dosis de 4 mg/día  produce una disminución similar del valor de Hb A1c  ( 1.9   puntos % )

 -Repaglinide y gliburide producen disminuciones equivalentes del valor de Hb A1c a un año de seguimiento

 °El efecto hipoglicemiante de repaglinide es completamente aditivo al de MTF.

Otros efectos

 -Repaglinide no tiene efectos significativos en los niveles de lípidos plasmáticos

 -En pacientes   cambiados de terapia con SU a terapia con repaglinide,no hubo aumento de peso

Dosificación

-Repaglinida es rápidamente absorbida  ( 0.5 a 1 hora )   y tiene rápida eliminación plasmática

 -Debido a su conducta farmacocinética,su administración resulta en una rápida pero breve liberación de Insulina

 -La dosis inicial es de 0.5 mg tres veces al día,15 minutos antes de cada comida

 -El aumento de la dosis se hace semanalmente hasta una doisis máxima diaria de 16 mg

 -Una dosis de repaglinide de 1 mg tres veces al día produce un 90 % del efecto hipoglicemiante máximo

 -Debido a que el 90 % de la repaglinida se recupera en las heces,no está contraindicada en pacientes con Insuficiencia Renal

 °En pacientes con Insuficiencia hepática,se recomienda titular la dosis lentamente

 Seguridad  

-Hipoglicemia es el único efecto adverso notado con mayor frecuencia en pacientes que reciben repaglinide comparado con placebo. -En pacientes diabéticos tratados por un año con repaglinide o SU,menos episodios hipoglicémicos severos fueron observados en el grupo que recibió repaglinide.   

TERAPIAS DE COMBINACION: NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS  

-Ningún esquema actual en monoterapia trata todas las alteraciones fisiopatológicas de la DM 2

-Ningún esquema actual en monoterapia logra detener la progresión de la enfermedad

 Rosiglitazona-Pioglitazona: Eficacia comparativa en terapias combinadas

 Rosiglitazona: Mejora sensibilidad a Insulina

 -Promueve síntesis de transportadores de glucosa

- Actúa en la diferenciación de adipocitois periféricos

Metformina: Mejora sensibilidad a Insulina

 -Inhibe gluconeogénesis

-Mejora utilización periférica de glucosa

-Por lo tanto,MTF y rosiglitazona actúan a través de mecanismos diferentes: ¿Efecto aditivo?

MTF + Rosiglitazona: Diabéticos tipo 2 mal controlsados en monoterapia con MTF

-Eficacia y seguridad de añadir 4 mg/día y 8 mg/día de Rosiglitazona a dosis máximas de MTF en diabéticos tipo 2 mal controlados (2)

- Puntos finales: Niveles de GAP,HbA1c,Insulinemias.AG libres,lípidos y función de células beta en terapia combinada- Conclusiones: Tratamiento combinado de MTF + Rosiglitazona baja niveles de GAP Y HbA1c de forma dosis dependiente comparado con MTF sola

-MTF y Rosiglitazona-pioglitazona se complementan entre sí para obtener control glicémico óptimo

-Dosis máximas de Metformina disminuyen gluconeogénesis hepática : disminución de GAP

-Dosis máximas de Rosiglitazona o Pioglitazona mejoran disponibilidad de glucosa periférica: Disminución de glicemias posprandiales

-Rosiglitazona mejora sensibilidad a Insulina independientemente de dosis máximas de MTF-Efectos metabólicos atribuibles a disminución de glucotoxicidad y lipotoxicidad secundario a disminución de AG libres mediado por Rosiglitazona

-Impacto del control glicémico a largo plazo:ES POSIBLE RETARDAR O PREVENIR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

-Tratamiento combinado es más efectivo que MTF sola en disminuir AG libres

-30 % adicional de pacientes con mal control metabólico logran control adecuado con terapia de combinación

-Se requiere mayor seguimiento para evaluar impacto sobre enfermedad cardiovascular a largo plazo y progresión de enfermedad

Nateglinide

-Hipoglicemiante de corta acción derivado de D-fenilalanina

-Química y farmacológicamente diferente de SU,biguanidas y repaglinide

-MA : liberaciónrápida y corta de Insulina dependiente de glicemias.A mayor nivel de glicemias,respuesta de células beta a nateglinide aumenta

-Nateglinide libera Insulina cuando se usa en tomas preprandiales

-Nateglinide: Liberación de Insulina dependiente de ingesta disminuye excursiones posprandiales de glicemia

-Estudios clínicos a corto plazo: Nateglinide,administrada antes o con las comidas,aumenta niveles de Insulina ycontrola hiperglicemias posprandiales

-Nateglinide puede ser usado como regulador prandial de glicemias sin riesgo de hipoglicemia prolongada-Nateglinide + MTF

-Reducción adicional de glicemias posprandiales comparadas con monoterapia

-Mayor control vespertino de glicemias

-Menor peak posprandial de glicemias,efecto se prolonga hasta seis horas

-Terapia de combinación: Mejor respuesta a glucosa que MTF sola o nateglinide solo

-Efectos hipoglicemiantes son resultado de mejores respuestas de Insulina y mejoría de sensibilidad a insulina

- Nateglinide puede ser alternativa segura y efectiva a SU o repaglinide para terapia de combinación,con menor riesgo de hipoglicemia

BIBLIOGRAFIA 1. DeFronzo R.Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus.Annals of Internal Medicine,1999;131:281-298

2. Fonseca V.,Rosenstock J.,Patwardhan R.,Salzman A.Effect of Metformina and Rosiglitazone Combination Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.A Randomized Controlled Trial.JAMA,2000;283:1695-700

3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with DM Type 2 (UKPDS 33).UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet,1998;352:837-53

4. DeFronzo RA,Ferannini E,Simonson DC.Fasting hipergliocemia in non-insulin dependent DM:contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake.Metabolism,1989;38:387-95

5. Groop LC,Bonnadonna RC,Del Prato S,DeFronzo RA.Glucose and free fatty acid metabolism in non-insulin dependent diabetes mellitus.Evidence of múltiple sites of insulin resistence.J.Clinic.Invest,1989;84:205-13

6. DeFronzo RA.Pathogenesis of type 2 diabetes:metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes.Diabetes Review,1997;5:177-269

7. Bonnadonna RC,DelPrato S,Ratheiser K.Roles of glucose transport and glucose phosphorylation in muscle insulin resístanse of NIDDM.Diabetes,1996;45:915-25

8. Mitrakou A,Kelley D,Veneman T,Jensen T.Contribution of anormal  muscle and liver glucose metabolism to posprandial hyperglicemia in NIDDM.Diabetes 1990;39:1381-90

9. Pollonsky KS.The b cell diabetes: from molecular genetics to clinical research.Diabetes,1995;44:707-15

10. Saad MF.,Knowler WC.,Pettit DJ.,Nelson RG.Secuencial changes in serum insulin concentration during development of non-insulin dependent diabetes.Lancet,1989;1:1356-59 

11.  The effect of intensive treatment  of diabetes on the development and progresión of FXlong-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.The Diabetes Control and

Complications Trial Research Group.NEJM,1993;329:977-86

12.Report of the Expert Comité on the Diagnosis and Classification of DM.Diabetes Care,1997;20:1183-97                      13. Kannel WB.,Mc Gee DL.Diabetes and cardiovasdcular risk factors: The Fra – mingham Study.Circulation,1979;59:8-13

14.Edelman SV.,Henry RR.Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobine i   in type II diabetes.Application,benefits,and risks.Diabetes Review,1995;3:308-34

15 Hayward RA.,Mannig WG.,Kaplan SH.,Wagner EH.Starting Insulin therapy in patients with Type 2 Diabetes :effectiveness,complications and resource utilization. JAMA ,1997;278:1663-69  16. Rossetti L.,.Glucose toxicity:the implications of hyperglicemia in the patogénesis of diabetes mellitus.Clin.Invest.Med.,1995;18:225-60

17. Pi-Sunyer Fx..Medical hazards of obesity.Annals Internal Medicine,1993;119:655-60

18.DeFronzo Ra.,Barzilai N.,Simonson DC.Mechanism of Metformine actions in obese and lean non- insulin dependent diabetic subjetcs.J.Clin.Endocrin.Metab.,  1991;73:1294-301

19.Jonson AB.,Webster JM.,Sum CF.,Heseltine L.The impact of metformine therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthasa activity in overweight type II diabetic patients.Metabolism,1993;42:1217-22

20. Campbell IW.,Howlett HC.,.Worlwide experience of metformine as an effectiveglucose-lowering agent:a meta-analysis.Diabetes Metab.Rev.,1995;11 Suppl.1: 557-62

21. Turner RC.,Holman R.,Corrrespondence.The UKPDS.Lancet.,1999; 352:1934

22. Iwamoto Y.,Kosaka K.,Kusuya T.,Akanuma Y.Effects of troglitazone:a new hypoglicemiant agent in patients with NIDDM poorly conytroled by diet therapy.Diabetes Care,1996;19:151-6

23. Hirschberg  Y.,Karara A.,Pietri A.,McLeod  J.Improved Control of Mealtime Glucose Excursions with Coadministration of Nateglinide and Metformine.Diabetes Care,2000;23:349-53