Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular ...

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ARTICLE IN PRESSG ModelEDCLI-3534; No. of Pages 22Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22

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onferencia de consenso

iagnstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualizacinel documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI yETH

lejandro Fornera,b, Mara Reiga,b, Mara Varelac, Marta Burreld, Jaime Feliue, Javier Briceno f,avier Sastreg, Luis Mart-Bonmatih, Josep Mara Lloveta,b,i, Jos Ignacio Bilbao j, Bruno Sangrob,k,ernando Pardol, Carmen Ayusod, Concepci Brud, Josep Tabernerom y Jordi Bruixa,b,

Unidad de Oncologa Heptica (Barcelona Clinic Liver Cancer), Servicio de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanaCentro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBEREHD), EspanaSeccin de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Universidad de Oviedo, Oviedo, EspanaUnidad de Oncologa Heptica (Barcelona Clinic Liver Cancer), Servicio de Radiodiagnstico, Hospital Clnic, Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanaServicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autnoma de Madrid, Sociedad Espanola de Oncologa Mdica, Madrid, EspanaUnidad de Trasplante Heptico, Servicio de Ciruga General y del Aparato Digestivo, Hospital Universitario Reina Sofa, Crdoba, EspanaServicio de Oncologa Mdica, Hospital Clnico San Carlos, Madrid, EspanaDepartamento de Radiologa, Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia, EspanaMount Sinai Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, Estados UnidosUnidad de Radiologa Vascular e Intervencionista, Departamento de Radiodiagnstico, Clnica Universidad de Navarra, Pamplona, EspanaUnidad de Hepatologa, Departamento de Medicina Interna, Clnica Universidad de Navarra, Pamplona, EspanaServicio de Cirugia Hepatobliopancretica y Trasplante, Clnica Universidad de Navarra, Pamplona, EspanaServicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario Vall dHebrn, Barcelona, Universidad Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espana

nformacin del artculo

istoria del artculo:ecibido el 3 de diciembre de 2015ceptado el 28 de enero de 2016n-line el xxx

alabras clave:arcinoma hepatocelulargadoirrosis heptica

r e s u m e n

El carcinoma hepatocelular es la neoplasia primaria de hgado ms comn y una de las causas de muertems frecuentes en los pacientes afectos de cirrosis heptica. Simultneamente al reconocimiento de larelevancia clnica de esta neoplasia, en los ltimos anos han aparecido novedades importantes en el diag-nstico, estadificacin y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Por tal motivo, desde la AsociacinEspanola para el Estudio del Hgado se ha impulsado la necesidad de actualizar las guas de prcticaclnica, invitando de nuevo a todas las sociedades involucradas en el diagnstico y tratamiento de estaenfermedad a participar en la redaccin y aprobacin del documento (la Sociedad Espanola de TrasplanteHeptico, la Sociedad Espanola de Radiologa Mdica, la Sociedad Espanola de Radiologa Vascular e Inter-vencionista y la Sociedad Espanola de Oncologa Mdica). Se ha tomado como documento de referencia

las guas de prctica clnica publicadas en 2009 aceptadas como Gua de Prctica Clnica del SistemaNacional de Salud, incorporando los avances ms importantes que se han obtenido en los ltimos anos.La evidencia cientfica en el tratamiento del carcinoma hepatocelular se ha evaluado de acuerdo con lasrecomendaciones del National Cancer Institute (www.cancer.gov) y la fuerza de la recomendacin se basaen el sistema GRADE.

2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cmo citar este artculo: Forner A, et al. Diagnstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualizacin del documento deconsenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028

Asociacin Espanola para el Estudio del Hgado (AEEH): Alejandro Forner, Mara Reig, Mara Varela, Josep Mara Llovet, Bruno Sangro, Jordi Bruix.ociedad Espanola de Trasplante Heptico (SETH): Javier Briceno, Fernando Pardo.ociedad Espanola de Radiologa Mdica (SERAM): Luis Mart-Bonmat, Carmen Ayuso, Conxita Bru.ociedad Espanola de Radiologa Vascular e Intervencionista (SERVEI): Marta Burrel, Jose Ignacio Bilbao.ociedad Espanola de Oncologa Mdica (SEOM): Jaime Feliu, Javier Sastre, Josep Tabernero. Autor para correspondencia.

Correo electrnico: [email protected] (J. Bruix).

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028025-7753/ 2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.cancer.gov/mailto:[email protected]/10.1016/j.medcli.2016.01.028

ARTICLE IN PRESSG ModelMEDCLI-3534; No. of Pages 22xxx.e2 A. Forner et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22

Keywords:Hepatocellular carcinomaLiverLiver cirrhosis

Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Update consensusdocument from the AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI and SETH

a b s t r a c t

Hepatocellular carcinoma is the most common primary malignancy of the liver and one of the most fre-quent causes of death in patients with liver cirrhosis. Simultaneously with the recognition of the clinicalrelevance of this neoplasm, in recent years there have been important developments in the diagnosis, sta-ging and treatment of HCC. Consequently, the Asociacin Espanola para el Estudio del Hgado has driven theneed to update clinical practice guidelines, continuing to invite all the societies involved in the diagnosisand treatment of this disease to participate in the drafting and approval of the document (Sociedad Espanolade Trasplante Heptico, Sociedad Espanola de Radiologa Mdica, Sociedad Espanola de Radiologa Vasculare Intervencionista y Sociedad Espanola de Oncologa Mdica). The clinical practice guidelines published in2009 accepted as Clinical Practice Guidelines of the National Health System has been taken as referencedocument, incorporating the most important advances that have been made in recent years. The scientificevidence for the treatment of HCC has been evaluated according to the recommendations of the NationalCancer Institute (www.cancer.gov) and the strength of recommendation is based on the GRADE system.

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tuye la sexta neoplasia ms frecuente en el mundo y la tercera causade muerte por cncer4. Su distribucin mundial es muy heterog-nea y est estrechamente relacionada con la prevalencia variablede los diferentes factores de riesgo asociados al desarrollo de estaenfermedad. La incidencia es mxima en el Sudeste asitico y frica

Tabla 1Niveles de evidencia de acuerdo con el diseno del estudio

Fuerza de la evidencia de acuerdo con el diseno del estudioNivel 1: Ensayos clnicos aleatorizados o metaanlisis de estudios aleatorizados

(i) Doble ciego(ii) Tratamiento no ciego

Nivel 2: Ensayos clnicos no aleatorizadosNivel 3: Series de casosa

(i) Poblacionales, series consecutivas(ii) Casos consecutivos (no poblacionales)(iii) Casos no consecutivos

Fuerza de la evidencia de acuerdo con los objetivos del estudioA. Mortalidad global (o supervivencia de acuerdo con un punto de tiempo definido)B. Mortalidad especfica de la enfermedad (o mortalidad especfica de laenfermedad de acuerdo con un punto de tiempo definido)C. Evaluacin de calidad de vidaD. Subrogados indirectos

(i) Supervivencia libre del episodio(ii) Supervivencia libre de enfermedad(iii) Supervivencia libre de progresin

ntroduccin

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la neoplasia primaria degado ms frecuente. Aparece predominantemente en pacien-es con enfermedad heptica crnica que han desarrollado unairrosis heptica y diversos estudios han constatado que en la actua-idad la aparicin de CHC es una de las causas de muerte msrecuentes en esta poblacin. Simultneamente al reconocimientoe la relevancia clnica de esta neoplasia se ha asistido al des-rrollo de nuevas tcnicas para el diagnstico precoz del CHC yu tratamiento eficaz en todos los estadios. Con objeto de revisara situacin actual de la epidemiologa, el diagnstico y el trata-

iento del CHC, la Asociacin Espanola para el Estudio del HgadoAEEH) organiz una conferencia monotemtica sobre CHC (San-ander, mayo de 2008) y al mismo tiempo propuso la elaboracine un documento de consenso elaborado por un panel de exper-os. Con objeto de conseguir una mxima aceptacin y validez senvit a participar en la elaboracin de dicho documento a la Socie-ad Espanola de Trasplante Heptico (SETH), la Sociedad Espanolae Radiologa Mdica (SERAM), la Sociedad Espanola de Radiolo-a Vascular e Intervencionista (SERVEI) y la Sociedad Espanola dencologa Mdica (SEOM). De este modo, se integraban en estaropuesta todos los campos del conocimiento que participan enl diagnstico y el tratamiento de esta neoplasia. En este sen-ido, una de las principales conclusiones del panel de expertosue la necesidad de que el diagnstico y el tratamiento de estosacientes se lleve a cabo en grupos multidisciplinares asentadosn centros de referencia en los que participen todas las espe-ialidades involucradas: hepatologa/gastroenterologa, radiologaincluyendo radiologa intervencionista), ciruga, anatoma patol-ica y oncologa mdica. Esta necesidad abarca todos los estadiosvolutivos y debe considerase un requisito fundamental para podervanzar en el diagnstico y tratamiento del CHC. La aparicin desta neoplasia en el seno de un hgado enfermo implica una elevadaomplejidad, y al mismo tiempo todo el proceso de diagnstico,stadificacin y seguimiento obliga a una estrecha relacin entreos diversos especialistas con aplicacin de tecnologa de ltimaeneracin. Este documento fue publicado en 20091 y posterior-ente aceptado como Gua de Prctica Clnica del Sistema Nacional

e Salud (http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpclud).En los ltimos anos han aparecido novedades importantes en el

iagnstico, estadificacin y tratamiento del CHC. Por tal motivo,esde la AEEH se ha impulsado la necesidad de actualizar las guas

Cmo citar este artculo: Forner A, et al. Diagnstico y tratamientoconsenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc).

e prctica clnica, invitando de nuevo a todas las sociedades invo-ucradas en el diagnstico y el tratamiento de esta enfermedad

participar en la redaccin y aprobacin del documento. Se han

2016 Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

tomado como documentos de referencia las guas de prctica cl-nica publicadas en 2009, las guas de la American Association for theStudy of Liver Diseases (AASLD)2 y las guas de la European Asso-ciation for the Study of the Liver/European Organisation for Researchand Treatment of Cancer (EASL/EORTC)3 incorporando los avancesms importantes que se han obtenido en los ltimos anos. Los cri-terios de bsqueda bibliogrfica estn descritos en el anexo 1. Laevidencia cientfica en el tratamiento del CHC se ha evaluado deacuerdo con las recomendaciones del National Cancer Institute (NCI)(www.cancer.gov) y la fuerza de la recomendacin se basa en elsistema GRADE (tablas 1 y 2). En ltimo trmino, estas guas pre-tenden exponer cul es el proceso diagnstico y teraputico vigentede acuerdo con la evidencia cientfica, y facilitar la base a partirde la cual implantar proyectos de investigacin para mejorar losinstrumentos actuales. No ha habido financiacin externa para laelaboracin de este documento.

Epidemiologa y prevencin

El CHC es un problema mdico relevante. Actualmente consti-

del carcinoma hepatocelular. Actualizacin del documento de2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028

(iv) Respuesta tumoral

a Incluye estudios prospectivos (estudios de cohortes) y estudios retrospectivos(estudios de casos-control, serie de casos).

dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://www.cancer.gov/http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpcludhttp://www.cancer.gov/

ARTICLE IN PRESSG ModelMEDCLI-3534; No. of Pages 22A. Forner et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22 xxx.e3

Tabla 2Grado de evidencia y nivel de recomendacin (adaptado del sistema GRADE)

Notas Smbolo

Grado de evidenciaAlta calidad de evidencia Estudios nuevos probablemente no cambiarn nuestra confianza en la estimacin del efecto AModerada calidad de evidencia Estudios nuevos probablemente tendrn un importante impacto en la estimacin del efecto y

podra cambiar nuestra estimacinB

Baja o muy baja calidad de evidencia Estudios nuevos tendrn un importante impacto en la estimacin del efecto y es muy probableque cambie nuestra estimacin. Cualquier estimacin del efecto es insegura

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Grado de recomendacinFuerte Los factores que influyen en la fuerza de la recomendacin incluyen la calidad de la evidencia,

la importancia presumida de la evolucin de los pacientes y el coste1

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Dbil Variabilidad en preferencias yuna recomendacin dbilLa recomendacin es realizad

ubsahariana. La mayor parte de los casos en esa zona se hallan enelacin con el virus de la hepatitis B (VHB), asociado o no a afla-oxina, y la incidencia excede los 15 casos/100.000 hab/ano4. Elur de Europa, incluyendo Espana, presenta una incidencia inter-edia, de 5-10 casos/100.000 hab/ano, y finalmente, el norte de

uropa y Amrica tienen la menor incidencia, aproximadamente de casos/100.000 hab/ano5,6. En ambas zonas desempenan un papelredominante la infeccin por virus de la hepatitis C (VHC)7 y ellcoholismo8. No obstante, en los ltimos anos se han evidenciadoiertos cambios epidemiolgicos en diversas reas9,10. As, en pa-es donde la infeccin crnica por el VHB es la principal causa deHC, como Taiwn, la incidencia ha descendido debido a la imple-entacin universal de la vacunacin contra el VHB11,12. Por el

ontrario, la incidencia de CHC ha aumentado en pases como eleino Unido13, Canad14 y los EE. UU.15, reflejando probablemente

a diseminacin de la infeccin crnica por el VHC. Finalmente,quellos pases en los que la epidemia por VHC apareci ms tem-ranamente, como Japn, la incidencia ha alcanzado su meseta16.n Espana, el VHC constituye en el momento actual el principalactor de riesgo asociado a la aparicin de CHC, y aunque los datoson heterogneos, dado que en muchas ocasiones las metstasisepticas son registradas como tumores hepticos primarios, exis-en evidencias de que la incidencia de CHC ha aumentado en losltimos anos17,18.

En todas las reas geogrficas el riesgo de CHC vara segnl grado de afectacin heptica, siendo menor al 1% anual enacientes con hepatitis crnica sin fibrosis significativa, incremen-ndose a 3-7% anual cuando el paciente desarrolla cirrosis7. Eliesgo relevante se adquiere al establecerse la cirrosis heptica

es obvio que la intensidad de la inflamacin heptica (relacio-ada con carga viral o genotipo) es la responsable del procesornico de necrosis/regeneracin que evoluciona a cirrosis, y poranto, este es el parmetro que debe utilizarse para establecer ladquisicin de riesgo clnicamente significativo. En este sentido,na vez instaurada la cirrosis heptica, el riesgo de desarrollo deHC se mantiene a pesar de obtener una respuesta viral persis-ente tras tratamiento, posiblemente debido al dano estructural

molecular que ya presenta el hgado a pesar de la eliminacine la infeccin1921. Por tanto, cualquier enfermedad que puedaar lugar a una cirrosis heptica (hemocromatosis hereditaria,irrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune) debe considerasen factor de riesgo para CHC. En los ltimos anos se ha demos-rado que la diabetes mellitus2225 y otros factores asociados alndrome metablico como la obesidad o la dislipidemia2630 sesocian a incremento de muerte relacionada con CHC, al igual quel tabaquismo31,32. El consumo de caf disminuye el riesgo3335,ientras que los suplementos vitamnicos, la soja o elementos de


a medicina alternativa no tienen ninguna eficacia preventiva. Estu-ios preliminares muestran que el uso prolongado de metforminan pacientes diabticos36 o de propranolol en pacientes infectadosor el VHC37 podra asociarse a un descenso de la incidencia de

es, o mayor inseguridad; mayor probabilidad de realizar

menos seguridad: mayor coste o consumo de recursos

2

CHC. Asimismo, una reciente revisin sistemtica y metaanlisisha mostrado que el uso de estatinas se asocia a una reduccin de laincidencia de CHC38. Son precisos estudios prospectivos para con-firmar estos hallazgos y poder realizar una recomendacin sobre eluso de estos agentes como preventivos del desarrollo de CHC. Porltimo, la coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humanaen pacientes afectos de infeccin crnica por VHB y/o VHC pareceque condiciona una progresin de la enfermedad heptica msrpida39,40 y en los ltimos anos se han comunicado datos queindican que la incidencia del CHC podra estar aumentando en lospacientes coinfectados4144.

La prevencin eficaz de la muerte por CHC debe conseguirse evi-tando la adquisicin de factores de riesgo. La vacuna frente al VHBha demostrado su eficiencia12, mientras que la infeccin por VHC,la ingesta de aflatoxina, el consumo de alcohol o el sndrome meta-blico pueden prevenirse mediante campanas dirigidas a mejorarlas condiciones sociosanitarias de los ciudadanos y promocin dehbitos de vida saludables. Si el factor de riesgo ya se ha adqui-rido, la nica opcin preventiva es evitar la progresin a cirrosismediante la administracin de tratamiento antiviral20,45 y el aban-dono de los hbitos que implican riesgo aumentado. Varios estudioshan demostrado que la replicacin del VHB incrementa el riesgo deCHC4549, por lo que el tratamiento antiviral debera traducirse enla disminucin de la progresin de la enfermedad heptica y portanto reducir el desarrollo de CHC a largo plazo21. Respecto al usode interfern en la infeccin por el VHC, si el tratamiento antiviralno logra erradicar la infeccin viral o inhibir de forma persistente lareplicacin viral, no ser capaz de evitar de forma eficaz la evolucina cirrosis con riesgo de CHC50,51. La disponibilidad en la actualidadde un tratamiento eficaz contra el VHC probablemente determinaruna disminucin sustancial de la incidencia del CHC en nuestro pasen los prximos anos. Por tanto, la prevencin primaria del CHC esla medida ms eficaz.

Recomendaciones:1.- La vacunacin universal contra el VHB reduce la incidencia de

CHC (evidencia 2D, recomendacin 1A).2.- En pacientes con hepatitis crnica, los tratamientos antivirales

estn recomendados ya que han demostrado ser capaces de preve-nir la evolucin a cirrosis y, por tanto, prevenir el desarrollo de CHC(evidencia 1A, recomendacin 1A).

3.- Una vez establecida la lesin heptica oncognica (cirrosis, oincluso sin alcanzar la cirrosis en pacientes con infeccin por el VHB), laeliminacin del agente etiolgico disminuye, pero no elimina, el riesgode aparicin de CHC (evidencia 1D, recomendacin 2B).

Diagnstico precoz


El cribado en oncologa se define como la realizacin de untest de forma repetida con el objetivo de disminuir la mortali-dad asociada a la neoplasia52. En nuestro medio, ms del 80%de los pacientes afectos de CHC presentan una cirrosis heptica

dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028

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ubyacente y en la actualidad el desarrollo de CHC supone unae las principales causas de muerte en pacientes con cirrosis53.eniendo en cuenta que la nica posibilidad de aplicar tratamien-os con intencin curativa es diagnosticando la enfermedad en unaase asintomtica54 y dado que esta opcin es nicamente facti-le si se efecta cribado de la poblacin en riesgo, se recomiendaxplorar peridicamente a los pacientes con cirrosis mediantecografa (US) abdominal. Diversos estudios de cohortes5557 ystudios de coste-eficacia5860 refuerzan la utilidad de establecereguimiento mediante US cada 6 meses. Sin embargo, el beneficioe las tcnicas de cribado debera ser evaluado mediante estudiosrospectivos y aleatorizados ya que los estudios no controladosstn afectos de diferentes sesgos61. Se dispone de un nico estu-io prospectivo y aleatorizado efectuado en China. Incluy a 18.816acientes con infeccin crnica por VHB y los aleatoriz a recibirribado mediante ecografa cada 6 meses mediante US abdominal

determinacin de alfa-fetoprotena (AFP) cada 6 meses versuso cribado. A pesar de la baja adherencia (< 60%), la superviven-ia de los pacientes incluidos en el programa de cribado fue del6% a un ano, del 53% a 3 anos y del 46% a 5 anos versus 31, 7

0%, respectivamente, en pacientes sin cribado62. La eficacia delrograma se relacion con la capacidad de la US, mientras que laeterminacin de AFP no fue eficiente63. La realizacin de un nuevonsayo clnico de validacin en pases desarrollados no es viable;a US es parte de la evaluacin rutinaria de los pacientes afectose hepatopata crnica y la percepcin de beneficio del cribado porarte de los facultativos y los pacientes impide el reclutamiento64.on toda la evidencia disponible, existe consenso generalizado enecomendar la inclusin de los pacientes cirrticos que fueran aer tratados en caso de ser diagnosticados de CHC en programase cribado peridico. En general, deben considerarse para cribado

os pacientes cirrticos en clase funcional Child-Pugh A y B. Losacientes en clase B avanzada y C o con descompensaciones no

dentificadas por la clasificacin Child-Pugh o por Model for End-tage Liver Disease (MELD) que condicionan mal pronstico vitalencefalopata heptica recurrente, peritonitis bacteriana espont-ea, malnutricin, etc.) deben evaluarse para trasplante heptico.n ellos la deteccin de CHC no cambiar la indicacin de trasplante,

menos que se excedan los criterios de inclusin en lista de espera el CHC constituya una contraindicacin para el trasplante. Dadoue en estos pacientes el trasplante se debe considerar por insu-ciencia heptica con mal pronstico a corto plazo, la deteccine CHC y su posible tratamiento no tendr impacto clnicamenteignificativo en la supervivencia. Por tanto, en este subgrupo deacientes no tiene sentido efectuar cribado para deteccin precozi el trasplante no es factible.

ntervalo de exploracin

Los datos referentes a velocidad de crecimiento tumoral y pro-resin hasta un tamano detectable por tcnicas de imagen sonimitados. Series antiguas muestran que el tiempo para doblar volu-

en tumoral oscila entre 2 y 4 meses65,66 y estos resultados aportana base racional para efectuar cribado cada 6 meses. Asimismo, estentervalo fue el que se utiliz en el nico ensayo clnico aleatorizadoue ha demostrado el beneficio del cribado de CHC en pacientes conepatopata crnica62. En Japn se recomienda un intervalo de 3-

meses67 y algunos autores mantienen que los pacientes de altoiesgo deberan examinarse ms frecuentemente. No obstante, noxisten datos que demuestren que mayor riesgo se asocia a mayorelocidad de crecimiento tumoral. Un estudio reciente evidenciaue un intervalo de 12 meses entre exploraciones se asocia a menor


upervivencia y menor capacidad de deteccin que el intervalo de meses68, y un ensayo clnico aleatorizado realizado en Francian 1.200 pacientes cirrticos concluy que el cribado mediantecografa cada 3 meses no mejora el diagnstico ni el tratamiento

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del CHC respecto a realizarlo cada 6 meses69. Finalmente, estudioscoste-eficacia muestran que el intervalo de 6 meses es ms coste-eficaz respecto otras alternativas70. Por lo tanto, con la evidenciacientfica actual se considera que el intervalo recomendado debeser 6 meses.

Instrumentos para cribado

Las tcnicas de cribado de CHC pueden dividirse en radiolgicasy serolgicas. La prueba radiolgica recomendada es la ecogra-fa abdominal. Se trata de una tcnica no invasiva, aceptada porla poblacin, con una sensibilidad del 60-80% y una especificidadsuperior al 90% para la deteccin precoz de CHC71. Adems se dis-pone de una estrategia diagnstica bien definida tras la deteccinde un ndulo sospechoso de CHC. Por tanto, la ecografa abdominal,realizada por personal experto, es actualmente la tcnica de cribadoms adecuada para la deteccin precoz de CHC. En la prctica cl-nica real un relevante nmero de pacientes no se diagnostican enestadios iniciales debido a la aplicacin deficiente de programas decribado o a la falta de deteccin de la lesin7274. Con objeto de ase-gurar el conocimiento y experiencia para efectuar cribado basadoen ecografa, sera importante considerar el establecimiento de pro-gramas de formacin para certificar la capacitacin para llevar atrmino esta actividad. La realizacin de tomografa computarizada(TC) como tcnica de cribado debe desaconsejarse por el riesgo aso-ciado a la irradiacin75 as como por motivos de coste-eficacia ymenor disponibilidad. Este aspecto tambin afecta a la resonanciamagntica (RM).

Respecto a las pruebas serolgicas, en la actualidad se disponede multitud de marcadores tumorales. El ms evaluado ha sido laAFP, que hasta hace poco tiempo era la nica herramienta disponi-ble. Sin embargo, la AFP ha mostrado un bajo rendimiento dado quesus valores en muchos casos son normales en tumores iniciales76

y es bien sabido que los pacientes con cirrosis heptica puedenpresentar elevaciones transitorias de AFP en ausencia de CHC77,78.Diferentes anlisis retrospectivos que evalan el rendimiento diag-nstico mediante curvas ROC han mostrado que usando diferentespuntos de corte, entre 10-20 ng/ml considerados como ptimospara realizar cribado, la sensibilidad es del 60% y la especificidaddel 80%7981. Cuando se consideran estudios prospectivos dondeespecficamente se evala el rendimiento diagnstico de las prue-bas de cribado, la AFP con el mismo punto de corte muestra unasensibilidad inferior al 25% y una especificidad del 79%76. Un estu-dio retrospectivo ha mostrado que el incremento progresivo de AFPsera de mayor utilidad82, pero debe validarse prospectivamente.Adems, no se dispone de ningn estudio que establezca que elincremento de AFP debe llevar a sospechar un CHC si la US es nega-tiva. En este sentido, estudios en explantes demuestran que puedeno existir CHC aunque la AFP supere 500 ng/ml83. Por ltimo, existeuna correlacin entre niveles de AFP y estadio tumoral, siendola AFP simplemente un marcador de enfermedad avanzada. Portanto, la AFP no es una herramienta de cribado eficaz para detec-cin precoz y debe desaconsejarse su uso84,85. Se han propuestootros marcadores como la fraccin de AFP ligada a lectina80,86, des-gamma-carboxi protrombina80, Golgi protein-7387, glypican-388 oDickkopf-189, pero presentan los mismos defectos que la AFP y engeneral no pueden competir con la fiabilidad de la US.

Candidatos a cribado de carcinoma hepatocelular

Dado que el principal factor de riesgo de CHC es la presencia de


cirrosis, deben considerarse candidatos a cribado todos los pacien-tes con cirrosis independientemente de la etiologa. En pacientesafectos de hepatopata crnica por VHC con cirrosis establecida,la obtencin de respuesta viral persistente tras tratamiento no


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limina el riesgo de desarrollar CHC20. Por tanto, en estos pacientesambin se debera recomendar cribado de CHC. En pacientes conepatitis crnica por VHB, el cribado se considera coste-eficaz si eliesgo de CHC es superior a 0,2%/ano. En este escenario son necesa-ios modelos coste-beneficio para valorar la indicacin de cribado.a incidencia de CHC en adultos asiticos o africanos con infeccinctiva por VHB, con o sin historia familiar de CHC, excede clara-ente este punto de corte46, mientras que la incidencia de CHC

scila del 0,1-0,4%/ano en pacientes occidentales90. La carga viralambin se asocia a un aumento del riesgo de CHC; en pacientessiticos, niveles de ADN del VHB superiores a 10.000 copias/ml sesocian a un riesgo de CHC superior al 0,2%46. Respecto al VHC, estu-ios recientes de EE. UU. y Japn evidencian que existe riesgo deesarrollar CHC en pacientes con fibrosis en puente en ausencia deirrosis91,92. Dado que la transicin desde fibrosis avanzada a cirro-is no puede definirse correctamente, existe acuerdo para ofrecerribado de CHC a esta poblacin. La elastografa heptica parece serna herramienta til capaz de estratificar a pacientes con diferenteiesgo de desarrollar CHC9397; esta herramienta permite deter-inar de forma no invasiva la presencia de fibrosis avanzada98,

stando los valores ms elevados asociados a la presencia de hiper-ensin portal99,100, y por tanto, identificar a aquellos pacienteson riesgo elevado de desarrollar CHC en los que el cribado seraoste-eficaz. No obstante, mientras que valores altos de elastogra-a indican cirrosis e hipertensin portal, la distincin entre fibrosisvanzada y cirrosis heptica sin hipertensin portal debe validarse.ecientemente se ha sugerido que es posible estratificar el riesgoediante estudios genticos101,102 y que esta informacin se podra

sociar a los parmetros clnicos anteriormente discutidos.Los pacientes con cirrosis heptica alcohlica no presentan un

iesgo de desarrollo de CHC homogneo. Estudios del norte deuropa reportan una incidencia reducida, pero datos del resto delundo, incluyendo Francia101 y Espana, indican lo contrario103. En

l caso de la cirrosis biliar primaria, se ha establecido una incidenciae 3,4 casos/1.000 pacientes/ano y los principales factores predic-ivos de desarrollo de CHC son la ausencia de respuesta bioqumicaras tratamiento mdico104 y la presencia de un estadio iv de lanfermedad105. Por ltimo, existe escasa informacin respecto aliesgo de CHC en pacientes afectos de NASH, particularmente enquellos que an no han desarrollado cirrosis, por lo que no es posi-le realizar ninguna recomendacin de cribado en esta poblacin.

pesar de que no existen valores del porcentaje de pacientes conASH que desarrollan CHC, probablemente aquellos que ya hanesarrollado una cirrosis deberan ser considerados para cribado.l mismo concepto se aplica a hemocromatosis hereditaria y otrasntidades que evolucionan a cirrosis.

Recomendaciones:4.- Los pacientes afectos de cirrosis heptica deben ser considerados

ara participar en programas de cribado (evidencia 1B, recomendacinA/B).

5.- La tcnica de cribado ms adecuada es la ecografa abdominalealizada por personal experto (evidencia 2B, recomendacin 1B).

6.- No se recomienda el uso de AFP como tcnica de cribado (evi-encia 3D, recomendacin 2B).

7.- La ecografa abdominal de cribado se debe realizar cada 6 meses.l intervalo de cribado no necesita ser acortado en pacientes con mayoriesgo de desarrollar CHC (evidencia 2B, recomendacin 2B).

iagnstico de carcinoma hepatocelular

En un paciente afecto de cirrosis heptica, la probabilidad deue un ndulo detectado mediante US sea un CHC es muy elevada,


specialmente si su dimetro excede los 10 mm76. Por tanto, si eldulo detectado supera este lmite, es recomendable realizar estu-ios complementarios para llegar a un diagnstico concluyente. ElHC presenta una vascularizacin predominantemente arterial106,

PRESS016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22 xxx.e5

a diferencia del parnquima heptico en donde la vascularizacines mixta: arterial y portal. Esto determina un patrn vascular espe-cfico caracterizado por una intensa captacin de contraste en fasearterial, seguido de un lavado rpido del contraste en fase venosaportal o tarda (washout en la literatura anglosajona). Este patrnha mostrado ser especfico para el diagnstico de CHC cuando se hacorrelacionado con el anlisis anatomopatolgico de explantes, pie-zas de reseccin quirrgica o biopsias percutneas76,107113. Desdela primera propuesta de diagnstico no invasivo del CHC mediantetcnicas de imagen realizadas en la conferencia de consenso dela EASL celebrada en 2000 en Barcelona114, estos criterios se hanido refinando. As, para registrar el patrn dinmico como espec-fico de CHC debe detectarse hipervascularizacin en fase arterialseguido de lavado precoz en la fase venosa portal y/o de equilibrio.De acuerdo con estos nuevos criterios, es posible establecer el diag-nstico no invasivo de CHC si un ndulo > 1 cm en un hgado afectode hepatopata crnica muestra intensa captacin de contraste enfase arterial seguido de lavado precoz en fase venosa en una tcnicade imagen dinmica (RM o TC con contraste). El uso de contrastergano-especfico (cido gadoxtico) se halla pendiente de valida-cin en cuanto a especificidad. Si el patrn vascular no es tpico o elndulo no muestra captacin de contraste, el diagnstico conclu-yente de CHC debe basarse en anatoma patolgica. Finalmente,en el caso de ndulos < 1 cm, dada la baja probabilidad de quesean de naturaleza maligna76 y la dificultad que supone su correctacaracterizacin, se recomienda realizar un seguimiento estrechomediante una ecografa cada 3-4 meses con la finalidad de detectarsu posible crecimiento, para entonces emplear los criterios anterio-res (fig. 1). Estos criterios no invasivos basados en la deteccin delpatrn vascular especfico de CHC han sido validados externamenteen Europa76,110,111, EE. UU.112 y Asia115 y son solo aplicables enpacientes afectos de hepatopata crnica. En el caso de pacientes sincirrosis establecida y/o ausencia de enfermedad heptica crnicapor infeccin por VHB, la aplicacin de estos criterios de imagen noes vlida y es necesario un estudio anatomopatolgico para obte-ner un diagnstico concluyente. La deteccin de otros parmetrosde imagen como la presencia de grasa intralesional, hipointensidaden fases venosas de forma aislada o la presencia de seudocpsula noaumenta significativamente el rendimiento diagnstico116. Recien-temente, el American College of Radiology (ACR, Colegio Americanode Radilogos) ha propuesto un sistema para la estandarizacin dela realizacin, recogida de datos e interpretacin de los exmenesde TC y RM hepticas en pacientes en riesgo de desarrollar CHC. Estesistema, conocido como Liver Imaging Reporting and Data System(LI-RADS), fue publicado online en 2011 y actualizado en 2014117.LI-RADS categoriza las observaciones en 6 grandes categoras: LR-1 (definitivamente benigno), LR-2 (probablemente benigno), LR-3(probabilidad intermedia para CHC), LR-4 (probablemente CHC),LR-5 (definitivamente CHC) y other malignancies (OM, lesiones conalta probabilidad de ser neoplasias malignas diferentes al CHC). Unareciente evaluacin prospectiva del sistema LI-RADS en una cohortede pacientes con ndulos nicos menores de 20 mm de nueva apa-ricin detectados mediante ecografa demostr que el 69% de laslesiones categorizadas como LR-3 fueron CHC y que el criterio LR-4 era tan eficaz como el LR-5 para el diagnstico de CHC, por loque uniendo ambas categoras se conseguira aumentar la sensibili-dad sin afectar la especificidad118. De acuerdo con estos resultados,se ha propuesto considerar como LR-5 cualquier ndulo detec-tado por ecografa que muestre el patrn vascular especfico deCHC119. Las secuencias de difusin han mostrado potencial utilidadpara el diagnstico de CHC, pero hasta la fecha no existen estudiosprospectivos que demuestren un claro aumento del rendimiento


diagnstico120,121. Por ltimo, en los ltimos anos se ha investigadola utilidad de los contrastes rgano-especficos para el diagnsticodel CHC122. Aunque se han descrito resultados prometedores123,124

y algunas sociedades cientficas han introducido su uso para el


ARTICLE IN PRESSG ModelMEDCLI-3534; No. of Pages 22xxx.e6 A. Forner et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22

< 1 cm

Ndulo en ecografia decribado en higado

cirrtico o con hepatitiscrnica por VHB

> 1 cm

TC multidetector/RM dinmica

Hipervascularizacin arterial + washout enfases venosas

PositivoRepetir ecografia

cada 3 meses

Crecimiento

Iniciaralgoritmo

diagnstico

Establedurante 18-24

meses

Volver alcribado

convencional

Negativo

Otra tcnica de imagen(TC o RM)

Biopsia

Hipervascularizacin arterial + washout enfases venosas

Positivo Negativo

Di

co det

dcdeCpitdTPtd

uceupdhUne3dpanrpedagtemt

cC

Figura 1. Algoritmo diagnstico para el estudio de un ndulo hepti

iagnstico no invasivo del CHC67, hasta la fecha no existen publi-ados estudios prospectivos que hayan demostrado superioridade los contrastes rgano-especficos. La ecografa con contrastes una tcnica muy extendida en el manejo de pacientes conHC. Sin embargo, su utilidad diagnstica ha sido cuestionadaor su incapacidad para diferenciar el CHC del colangiocarcinoma

ntraheptico125,126, a diferencia de la RM127 y la TC128 que s permi-en su diferenciacin. Adems, independientemente del resultadoe la ecografa con contraste, se tiene que realizar una RM o unaC para confirmar el diagnstico y completar la estadificacin129.or estos motivos la ecografa con contraste no se ha man-enido como tcnica de imagen para establecer el diagnsticoe CHC130.

A pesar del perfeccionamiento de las tcnicas de imagen, enn nmero relevante de casos es preciso llevar a cabo una pun-in del ndulo heptico para llegar al diagnstico de CHC. Sinmbargo, la realizacin de una puncin en un ndulo heptico enn paciente cirrtico no siempre es posible. En algunos casos laresencia de ascitis o de alteraciones de la coagulacin contrain-ican este procedimiento, y en otros casos, su localizacin en elgado dificulta el acceso percutneo o no se logra identificar porS a pesar de haberlo sido por RM. Adems, el rendimiento diag-stico de una biopsia en estos ndulos de pequeno tamano nos ptimo, pues presenta una tasa de falsos negativos cercana al0%76,131. Ello puede depender de un error de muestreo y de laificultad de realizar un diagnstico diferencial entre ndulos dis-lsicos y CHC muy iniciales mediante la escasa muestra obtenida

travs de una biopsia percutnea106. Por tanto, ante una biopsiaegativa no se puede descartar el diagnstico de CHC y se debe valo-ar la necesidad de obtener una nueva biopsia. Respecto a la tcnicaara la obtencin de material para anlisis anatomopatolgico, noxiste ningn estudio que haya comparado adecuadamente el ren-imiento de la puncin-aspiracin con aguja fina con la puncin conguja de corte, por lo que no se puede realizar una recomendacineneralizada. La citologa posee un elevado rendimiento diagns-ico, pero si se pretende analizar la disposicin arquitectural, elxamen de bloque celular o mini-biopsia puede aportar infor-acin valiosa. La utilidad de realizar una biopsia del hgado no


umoral es controvertida.En los ltimos anos se ha producido un gran avance en el cono-

imiento de las vas moleculares que determinan la aparicin deHC, lo que ha permitido evaluar tcnicas de biologa molecular que

agnstico de carcinoma hepatocelular

ectado en una ecografa abdominal. Adaptada de Bruix y Sherman2.

potencialmente ofreceran nuevas herramientas diagnsticas. Sehan propuesto diferentes firmas diagnsticas basadas en expresingnica132 y tambin tinciones inmunohistoqumicas que refleja-ran esta diferente expresin a nivel proteico133135. Cabe destacarel panel compuesto por glypican 3, heat-shock protein 70 y glutaminesynthetase, inicialmente evaluado en tumores obtenidos tras resec-cin quirrgica o trasplante heptico133 y validado posteriormenteen muestras obtenidas mediante biopsia percutnea134,136. Cuandola tincin es positiva para 2 de estas protenas se puede asegurarel diagnstico, pero el panel inmunohistoqumico no sustituye ala evaluacin experta y debera reservarse para confirmar la sos-pecha diagnstica de CHC, en particular en aquellas muestras conmaterial escaso o para patlogos con poca experiencia en la eva-luacin de tumores hepticos136. Por ltimo, algunos autores hanalertado sobre el riesgo de diseminacin local (seeding) tras puncinde estos ndulos. Sin embargo, la incidencia de esta complicacines muy baja, inferior al 0,1%137,138, y siempre se debe valorar esteriesgo frente a la posibilidad de aplicar tratamientos invasivos antelesiones falsamente diagnosticadas de CHC por pruebas de imagenno concluyentes83. Existe controversia sobre la recomendacin derealizar biopsias para confirmacin diagnstica con la finalidad deobtener material histolgico que permita evaluar diferentes marca-dores moleculares. Aunque es indiscutible la necesidad de obtenermuestras para poder avanzar en el conocimiento de las vas molecu-lares asociadas al CHC, dado que las tcnicas radiolgicas permitenconfirmar el diagnstico de CHC en un relevante nmero de pacien-tes, la obtencin sistemtica de biopsias debera realizarse en elcontexto de un proyecto de investigacin con el consentimientoinformado del paciente y la aceptacin por parte de los comitsticos de cada centro139.

Finalmente, el uso de AFP como herramienta diagnstica pre-senta un rendimiento muy bajo76,115,140. Diferentes neoplasiascomo el colangiocarcinoma o metstasis de origen gastrointesti-nal pueden presentar elevaciones de AFP79,115,141,142. Por tanto, apesar de encontrar unos niveles elevados de AFP de cualquier mag-nitud, si la masa heptica no presenta un patrn vascular especficopor imagen, se debe realizar una biopsia confirmatoria.

Recomendaciones:


8.- Los ndulos < 1 cm detectados mediante ecografa de cribadodeben ser seguidos mediante una ecografa cada 3-6 meses. Si tras 2anos no se detecta crecimiento, se debe volver al cribado habitual cada6 meses (evidencia 3D, recomendacin 2B).


ARTICLE IN PRESSG ModelMEDCLI-3534; No. of Pages 22A. Forner et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22 xxx.e7

CHC

Estadio muy inicial(0)

nico < 2cmChild-Pugh A, PS 0

No Si

No Si

Potencial candidato atrasplante heptico

Presin portalbilirrubina

nico 3 ndulos < 3cm

AumentadaNormal

Ablacin Reseccin Trasplante Ablacin TACE Sorafenib

BSC

Tratamientos efectivos con impacto en supervivenciaTrat

amie

nto

Pro

nst

ico

Enfermedadesasociadas

Estadio inicial(A)

nico o 3 ndulos < 3cmChild-Pugh A-B, PS 0

Estadio intermedio(B)

MultinodularChild-Pugh A-B*, PS 0

Estadio avanzado(C)

Invasin portalAfectacin extrahepticaChild-Pugh A-B*, PS 1-2

Estadio terminal(D)

Child-Pugh C**PS 3-4

Figura 2. Sistema de estadificacin Barcelona-Clinic-Liver-Cancer (BCLC). BSC: best supportive care; CHC: carcinoma hepatocelular; PS: performance status.* La clasificacin Child-Pugh no identifica a todos los pacientes con disfuncin heptica grave que precisan considerar la opcin de trasplante heptico.** Pacientes con cirrosis en estadio terminal debido a disfuncin heptica grave (Child-Pugh C o estadios ms iniciales con episodios predictores de mal pronstico, puntuacinM esenclA

cuei

d1

dcr

eu2

(

E

dCesmayol

ELD elevada) deben considerarse para trasplante heptico. En estos pacientes, la pros criterios de inclusin.daptada de Bruix et al.168.

9.- Los ndulos > 1 cm detectados mediante ecografa en pacientesirrticos pueden ser diagnosticados de CHC sin necesidad de obtenerna confirmacin histolgica si presentan una captacin de contrasten fase arterial seguido de lavado en fases venosas en una tcnica demagen (TC y RM dinmicas) (evidencia 2D, recomendacin 1A).

10.- Si el patrn vascular no es especfico de CHC se debe recomen-ar una puncin diagnstica del ndulo (evidencia 2D, recomendacinA).

11.- Si el anlisis patolgico es negativo, no se puede descartar eliagnstico de CHC. Se debe valorar la realizacin de una nueva pun-in diagnstica o seguimiento estrecho de la lesin (evidencia 2D,ecomendacin 1A).

12.- En el caso de pacientes sin cirrosis establecida, la aplicacin destos criterios de imagen no es vlida y es necesaria la realizacin dena puncin para obtener el diagnstico (evidencia 2D, recomendacinA).

13.- La determinacin de AFP no es til para el diagnstico de CHCevidencia 2D, recomendacin 2A).

valuacin pronstica

Una vez obtenido el diagnstico, es necesario realizar el estu-io de extensin de la enfermedad y una valoracin pronstica.on ello es posible informar al paciente y a los familiares sobre laxpectativa de vida, elegir el tratamiento ms adecuado y evaluaru respuesta. El pronstico de los tumores slidos depende funda-entalmente del estadio tumoral. Sin embargo, dado que el CHC


parece en la mayora de los casos asociado a una cirrosis heptica, que el grado de alteracin de la funcin heptica determina laspciones teraputicas y la supervivencia independientemente dea presencia del CHC, es imprescindible considerar conjuntamente

ia de un CHC puede suponer una contraindicacin para trasplante heptico si excede

el grado de disfuncin heptica y la extensin tumoral. Existendiferentes puntuaciones/clasificaciones que evalan el grado dedisfuncin heptica como la clasificacin Child-Pugh143 o el sistemaMELD144. Recientemente, un estudio multicntrico ha propuestouna nueva puntuacin que incluye los valores de albmina y bilirru-bina y ofrece un mtodo simple, objetivo y con gran capacidaddiscriminatoria para evaluar el grado de disfuncin heptica enpacientes afectos de CHC145. Finalmente, la presencia de sntomasrelacionados con cncer evaluados adecuadamente mediante esca-las validadas como la clasificacin ECOG performance status146 oel ndice Karnofsky147 ha mostrado un gran valor pronstico, yal igual que el grado de reserva funcional heptica, determina laaplicabilidad de los diferentes tratamientos disponibles. Por tanto,aquellos sistemas pronsticos que tienen en cuenta una nicadimensin de la enfermedad (extensin tumoral, funcin hep-tica o la presencia de sntomas asociados a cncer) son inexactosy nicamente son tiles para detectar enfermedad terminal. En laltima dcada han aparecido mltiples sistemas de estadificacinque tienen en cuenta factores asociados a la extensin tumoral ya la funcin heptica148162. Lamentablemente, la mayora de ellosno tienen en cuenta la presencia de sntomas148,155,157,159,161,163

o evalan la extensin tumoral de forma imprecisa157. El nicoque vincula estadificacin con tratamiento y que adems ha sidovalidado externamente164167 es el sistema Barcelona-Clinic-Liver-Cancer (BCLC). Desde su publicacin original en 1999150, el sistemase ha ido perfeccionando hasta su ltima versin en 2016168. Por sureconocida capacidad predictiva y su utilidad en el proceso de deci-


sin de tratamiento ha sido el sistema recomendado por la AASLD2,por la EASL3, la World Gastroenterology Organisation169 y la Euro-pean Society of Medical Oncology170, as como por diferentes panelesde expertos involucrados en el manejo del CHC171,172.


ING ModelMx rc). 2

fdducmncolcptacmmhytdtt7e(hadilClodPtyicdpCdd4bsgCncdE

qdfilqti


El sistema BCLC incluye variables asociadas al estadio tumoral,uncin heptica y presencia de sntomas y establece el pronsticoe acuerdo con 5 estadios que se vinculan a la posible indicacine tratamiento (fig. 2). El estadio muy inicial (estadio 0) constituyen grupo con especial buen pronstico que incluye a pacientes conirrosis heptica compensada (Child-Pugh A), totalmente asinto-ticos, que presentan tumores nicos < 2 cm sin invasin vascular

i diseminacin. Este estadio muy inicial correspondera al con-epto de carcinoma in situ106. En estos casos, la ablacin percutneafrece una alta probabilidad de curacin, con supervivencias simi-ares a las obtenidas con la reseccin quirrgica pero con menoroste y morbilidad, considerndose la primera opcin teraputica,articularmente en aquellos pacientes sin opciones futuras pararasplante heptico. El estadio inicial (estadio A) incluye pacientessintomticos con funcin heptica conservada (Child-Pugh A y B)on un CHC solitario o un mximo de 3 ndulos hasta 3 cm de di-etro. Estos pacientes pueden ser tratados con intencin curativaediante reseccin quirrgica, ablacin percutnea y trasplante

eptico, con una supervivencia esperada a los 5 anos entre el 50 75%. El estadio intermedio (estadio B) consiste en pacientes conumores multinodulares que exceden los criterios anteriormenteescritos, sin invasin vascular ni extraheptica, con funcin hep-ica y estado general conservado. La supervivencia esperada sinratamiento en este grupo de pacientes es del 49,6% (IC 95% 32-5%) a un ano167 y el nico tratamiento que ha demostrado eficacian trminos de supervivencia es la transarterial chemoembolizationTACE, quimioembolizacin heptica)173175. Recientemente sea propuesto una subclasificacin del estadio B en 4 subgrupos decuerdo con el estadio tumoral, presencia de sntomas y el gradoe disfuncin heptica176. Lamentablemente, esta subclasificacin

ncluye a pacientes con disfuncin heptica grave que deberan eva-uarse para trasplante heptico y en los que la presencia de unHC constituye nicamente una contraindicacin en caso de que

a extensin tumoral exceda los criterios para poder ofrecer estapcin. Adems, sugiere no distinguir entre PS 0 y PS 1 cuando estu-ios de los mismos autores demuestran la importancia de tenerS 1 en pacientes tratados mediante quimioembolizacin177. Porltimo, debe senalarse que de acuerdo con el modelo BCLC losumores nicos sin afectacin de PS se deben considerar BCLC A,

muchos anlisis y propuestas de reformar el modelo BCLC losncluyen equivocadamente como BCLC B. Teniendo en cuenta estasonsideraciones, esta subclasificacin no ha demostrado capaci-ad pronstica discriminatoria en este grupo de pacientes178. Losacientes con funcin heptica conservada, pero que presentan unHC con invasin vascular y/o extraheptica o con afectacin leveel estado general son catalogados como estadio avanzado (esta-io C). En este grupo de pacientes la supervivencia mediana es de-8 meses y el nico tratamiento que hasta la fecha ha mostradoeneficios en trminos de supervivencia es el sorafenib, con unaupervivencia mediana de aproximadamente 11 meses179,180. Porltimo, los pacientes que presentan afectacin grave del estadoeneral y/o funcin heptica comprometida (cirrosis Child-Pugh

o Child-Pugh B con descompensaciones asociadas a psimo pro-stico como por ejemplo ascitis refractaria, encefalopata hepticarnica/recurrente o peritonitis bacteriana espontnea) no candi-atos a trasplante heptico corresponden al estadio D o terminal.n ellos la mediana de supervivencia es menor de 3 meses167 ynicamente se debe indicar tratamiento sintomtico.

Los recientes avances en el conocimiento de las vas molecularesue determinan la aparicin y progresin del CHC han permitidoefinir diferentes patrones de expresin gentica con posible signi-cacin pronstica181187. Hasta el momento actual no se ha corre-


acionado ningn patrn molecular con un diferente pronstico oue implique una decisin especfica para seleccionar el mejor tra-amiento. Por tanto, la investigacin actual va dirigida a intentarntegrar estos datos de expresin gnica a los actuales sistemas de


evaluacin y basar la prediccin de supervivencia e indicacin detratamiento en el perfil molecular del paciente. Finalmente, en losltimos anos se ha demostrado que existen parmetros identifica-dos durante la evolucin de la enfermedad que pueden determinarel pronstico de la misma. Por ejemplo, en aquellos pacientes conCHC en estadio intermedio/avanzado tratados con sorafenib, el tipode progresin radiolgica determina, de forma estadsticamenteindependiente, la supervivencia posprogresin188,189, siendo eldesarrollo de un nuevo foco extraheptico o de invasin vasculartumoral la progresin radiolgica asociada a peor supervivencia.

Recomendacin:14.- Para evaluar el pronstico de CHC se ha de considerar no solo

el estadio tumoral, sino tambin la funcin heptica y la presencia desntomas. El sistema BCLC tiene en cuenta estos parmetros y es elnico que relaciona la prediccin pronstica con la opcin teraputicarecomendada (evidencia 2A; recomendacin 1B).

Tratamiento del carcinoma hepatocelular

Hace dcadas, el CHC se diagnosticaba habitualmente en unafase avanzada, cuando el paciente presentaba sntomas o experi-mentaba un empeoramiento de la funcin heptica. En este estadiono era posible realizar ningn tratamiento y, en la mayora de loscasos, el diagnstico de CHC se consideraba un episodio terminalen el contexto de la cirrosis heptica. En los ltimos anos, gra-cias a la aplicacin de programas de deteccin precoz, cada vezse diagnostica el CHC en fases ms tempranas, cuando es posibleaplicar tratamientos eficaces. Para obtener los mejores resultados,es imprescindible una correcta evaluacin de la extensin tumoraly de la funcin heptica, para posteriormente realizar tratamientoen centros con adecuada experiencia. Por tanto, ante el diagnsticoo sospecha de CHC se recomienda remitir al paciente a centros dereferencia con equipos multidisciplinares de hepatlogos, radilo-gos, cirujanos, patlogos y onclogos con experiencia en el manejode esta enfermedad.

La valoracin de la eficacia de un tratamiento debera basarseen ensayos clnicos aleatorizados y metaanlisis de datos indivi-duales. Otras fuentes de evidencia, tales como ensayos clnicos noaleatorizados o estudios observacionales, son menos fiables. En elCHC, a diferencia de otras neoplasias prevalentes como el cncerde pulmn, mama, estmago y colon-recto, nicamente una mino-ra de las opciones teraputicas han sido correctamente evaluadas.La tabla 3 resume el nivel de evidencia cientfica que actualmentepresentan las opciones teraputicas evaluadas en el CHC54.

En estadios iniciales es posible aplicar tratamientos con inten-cin curativa. Estos son la reseccin quirrgica, el trasplanteheptico y la ablacin. En estadio intermedio, el nico trata-miento que ha demostrado aumento de supervivencia es la TACEcuando se aplica de acuerdo con los criterios recomendados. Enel CHC avanzado el nico tratamiento que ha demostrado hastala fecha beneficio en trminos de supervivencia es el sorafenib.Finalmente, en el estadio terminal se deben recomendar medidaspaliativas. Obviamente, si un paciente en un estadio determinadono puede ser candidato a la opcin teraputica recomendada, debeplantearse la indicacin del tratamiento de menor prioridad quecorresponda a un estadio ms avanzado (concepto conocido eningls como treatment stage migration)54.

Reseccin quirrgica

La reseccin quirrgica es la primera opcin en aquellos tumo-res nicos que aparecen sobre hgados no cirrticos, en los que


se puede realizar resecciones amplias con un riesgo bajo decomplicaciones190192. Sin embargo, en nuestro medio, la mayo-ra de los CHC aparecen sobre una enfermedad heptica crnica,habitualmente en fase cirrtica. En este contexto, no es posible


ARTICLE ING ModelMEDCLI-3534; No. of Pages 22A. Forner et al. / Med Clin (Barc). 2

Tabla 3Evidencia cientfica de los tratamientos de CHC de acuerdo con la calidad del disenodel estudio

Beneficio Nivel deevidencia

Tratamientos quirrgicosReseccin quirrgica Incrementa supervivencia 3iiA

Terapias adyuvantes Controvertido 1A-DSorafenib en adyuvancia No incremento DFS 1iD

Trasplante heptico Incrementa supervivencia 3iiATerapias neoadyuvantes Respuesta teraputica 3Diii

Tratamientos locorregionalesTratamiento percutneo Incrementa supervivencia 3iiA

Radiofrecuencia Mejor control local 1iiDQuimioembolizacin Incrementa supervivencia 1iiALipiodolizacin Respuesta teraputica 3iiDiiiRadiacin interna (131I, 90Y0) Respuesta teraputica 3iiDiii

Tratamientos sistmicosSorafenib Incrementa supervivencia 1iACompuestos hormonales No incrementa supervivencia 1iA

TamoxifenoAntiandrgenosSeocalcitiol

Quimioterapia sistmica No incrementa supervivencia 1iiAInmunoterapia No incrementa supervivencia 1iiAOtros agentes sistmicos No incrementa supervivencia 1iA

CC

rpEqreEeqpacrqpdddcflaHlihzaiegdapfst5p

HC: carcinoma hepatocelular.lasificacin de la evidencia cientfica adaptada de NCI (www.cancer.gov) (tabla 1a).

ealizar resecciones amplias por el riesgo de insuficiencia hepticaostoperatoria. Por tanto, esta opcin teraputica se ve limitada.n pacientes con cirrosis heptica descompensada, la reseccinuirrgica est formalmente contraindicada y el tratamiento qui-rgico a considerar es el trasplante heptico siempre que noxistan contraindicaciones por edad avanzada o comorbilidades.n aquellos pacientes con cirrosis compensada, es fundamental unavaluacin cuidadosa de la funcin heptica con objeto de predeciru supervivencia a largo plazo ofrece la reseccin y poder com-ararla con la que ofrecen otras opciones como el trasplante o lablacin. De este modo, se facilita ofrecer a cada paciente la opcinon mejor supervivencia esperada193. Los mejores candidatos aeseccin quirrgica son aquellos pacientes con tumores nicos,ue presentan una bilirrubina normal y ausencia de hipertensinortal clnicamente relevante (HPCR)194,195. La forma ms precisae evaluar la ausencia de HPCR es mediante la medicin directael gradiente de presin a nivel de la vena supraheptica196, consi-erndose pacientes ptimos para reseccin quirrgica a aquelloson gradiente inferior a 10 mmHg194. La presencia de varices eso-gicas o de ascitis confirman la existencia de HPCR. Sin embargo,a deteccin de esplenomegalia y recuento de plaquetas inferior

100.000/mm3 no identifica de forma precisa la presencia dePCR197. En los ltimos anos se ha evaluado la determinacin de

a rigidez heptica mediante elastografa como herramienta paradentificar HPCR y por tanto predecir supervivencia y disfuncineptica postreseccin quirrgica100,198. Un reciente estudio reali-ado en Barcelona demostr que valores de elastografa superiores

21 kPa son altamente sugestivos de presencia de HPCR y valoresnferiores a 13,6 kPa permiten descartarla100. Lamentablemente, noxiste ningn valor de corte unvoco y por el momento la elasto-rafa solo permite clasificar correctamente la presencia o ausenciae HPCR en la mitad de los casos100. La presencia de HPCR sesocia a un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias y elronstico a medio plazo se deteriora199. As, en tumores multi-ocales o en presencia de hipertensin portal, la reseccin puede


er tcnicamente factible y la morbimortalidad inmediata aparen-emente aceptable. No obstante, la supervivencia a 5 anos ser del0% o menor195, y por tanto, los pacientes deben ser consideradosara trasplante heptico si cumplen los criterios de seleccin. Si el


trasplante heptico no es factible, debe considerarse que la abla-cin percutnea posee una gran eficacia teraputica en tumoresde pequeno tamano, y numerosos estudios han demostrado quela supervivencia puede ser similar a la obtenida mediante resec-cin si se consigue una respuesta completa al tratamiento200202.Lo mismo se observa en tumores multifocales no tributarios deciruga tratados con TACE en los cuales la mediana de supervi-vencia puede superar los 4 anos203205. Respecto al tamano de lalesin en tumores nicos, no existe un punto de corte que con-traindique la reseccin. La prevalencia de ndulos adicionales einvasin vascular aumenta en paralelo al tamano tumoral, pero sitras efectuar TC o RM en un tumor de gran tamano (> 5 cm) se con-firma que est localizado, no se debe considerar que la ciruga seencuentre contraindicada. Pocos pacientes presentan este tipo detumores expansivos sin diseminacin, por lo que se deber valo-rar a cada enfermo de forma personalizada. No obstante. cuantomayor es el tamano del tumor, mayor es el riesgo de invasinmicrovascular y satelitosis, con lo cual el riesgo de recidiva seincrementa206208 y potencialmente se puede obtener igual o mejorsupervivencia con otras alternativas.

A pesar de los avances en la capacidad diagnstica, sigue exis-tiendo una infravaloracin de la extensin tumoral109. Por ello, esimprescindible disponer de ecografa intraoperatoria con objetode detectar ndulos entre 0,5-1 cm y optimizar la eficacia de lareseccin quirrgica. Preferiblemente deberan hacerse reseccio-nes anatmicas con un margen libre de enfermedad209,210. Losbeneficios de obtener un margen de reseccin se basan en la capa-cidad de eliminar posibles focos de diseminacin tumoral en eltejido heptico peritumoral. Si el tumor es de muy pequeno tamano(< 15 mm) y an no ha alcanzado una invasividad significativa conpotencial invasin vascular microscpica, la posibilidad de disemi-nacin tumoral ms all del segmento resecado es muy baja y lareseccin anatmica no aportar beneficio. En tumores de mayortamano en los que es ms factible que exista invasin vascularaunque no sea reconocible, la reseccin anatmica puede redu-cir el riesgo de recidiva. Finalmente, si ya existe invasin vascularmicroscpica, la probabilidad de diseminacin a distancia es yamuy alta y, por tanto, una reseccin anatmica con mrgenes librespuede que no tenga impacto en la recurrencia/supervivencia211.En estos pacientes rigurosamente seleccionados, intervenidos porequipos experimentados, la mortalidad perioperatoria en pacientesconvencionales (no de alto riesgo en programas experimentales)debe ser inferior al 10%, la tasa de transfusin inferior al 1% yla supervivencia a los 5 anos superior al 50%193,195. Los avan-ces en ciruga laparoscpica permiten un tratamiento quirrgicomenos invasivo y ofrecen los mismos resultados en cuanto a super-vivencia con menor morbilidad perioperatoria y menor estanciahospitalaria212,213. Su aplicacin requiere una cuidadosa valoracinde la reseccin a efectuar en funcin de la localizacin, y obvia-mente es necesario un entrenamiento especfico.

Tratamiento adyuvante para prevenir la recidiva del carcinomahepatocelular

A pesar de una estricta seleccin de los candidatos y de losexcelentes resultados obtenidos en trminos de supervivencia, latasa de recidiva de la enfermedad es muy alta, pudiendo llegar al70% a los 5 anos214. Se ha propuesto que el 60-70% de las reci-divas corresponden a metstasis intrahepticas no detectadas enel momento de la reseccin, y el 30-40% son CHC de novo209,215.El primer tipo aparecera durante los 2 primeros anos de segui-miento y sera frecuentemente multifocal. Sus principales factores


de riesgo son la presencia de invasin microvascular o satelitosisy un bajo grado de diferenciacin histolgica195,207,209,210. Por elcontrario, los tumores metacrnicos seran de aparicin tarda yhabitualmente unifocales. No obstante, la clasificacin entre CHC

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etacrnico y recidiva por diseminacin no se puede basar sim-lemente en el patrn de recidiva y el momento de aparicin, dadoue tumores con menor capacidad proliferativa o metasttica, ogados con menor capacidad de acoger metstasis pueden dar

ugar a diseminacin unifocal a largo plazo. Esta eventualidad seomprueba en la recidiva extraheptica ms all de los 2 anos enacientes tratados con trasplante heptico.

Dado que la presencia de invasin microvascular y/o satelitosisn el anlisis histolgico de la pieza quirrgica se correlaciona conecidiva precoz y mal pronstico, algunos grupos han propuestoalorar la inclusin del paciente en lista de trasplante hepticona vez conocida la diseminacin en el segmento resecado,ntes de la aparicin de la recidiva208,216 y los resultados desta estrategia son positivos217. Se han evaluado mltiples trata-ientos adyuvantes para prevenir la recurrencia tanto dirigidos

evitar la recidiva por diseminacin (quimioembolizacin-ipiodolizacin218,219, radiacin intraheptica220, agentesistmicos221,222 o inmunoterapia223), como para evitar lasecidivas de novo (retinoides224 y el interfern)225227. A pesar deos resultados iniciales esperanzadores, la eficacia de todas estasstrategias no ha sido reproducida por estudios ms consistentes

en el momento actual no se pueden considerar parte de larctica clnica habitual. Estudios recientes evaluando anlogose la vitamina K2228 o inhibidores de la heparinasa (PI-88)229 hanesultado negativos. Por ltimo, un estudio fase 3 multicntricoleatorizado ha evaluado el sorafenib versus placebo como tra-amiento adyuvante tras ablacin completa o reseccin hepticaestudio STORM), obteniendo tambin un resultado negativo230.

Recomendaciones:15.- La reseccin quirrgica est recomendada en pacientes con

HC nicos sobre hgados no cirrticos o en pacientes cirrticos conuncin heptica preservada, bilirrubina normal y gradiente de presinortal inferior a 10 mmHg. Si se superan estos criterios, la superviven-ia es significativamente menor (evidencia 2A, recomendacin 1B).

16.- En el momento actual no existe ningn tratamiento adyuvanteue haya demostrado eficacia para prevenir la recidiva (evidencia 1D,ecomendacin 2C).

rasplante heptico

En la dcada de los 80, los resultados obtenidos tras el trasplanteeptico, con tasas de recidiva del 50% y supervivencia a los 5 anos

nferior al 40%, cuestionaron la aceptacin del trasplante hepticoomo opcin teraputica vlida para el CHC. Estos datos fueron laonsecuencia de la seleccin de candidatos con neoplasias de granamano o incluso con presencia de invasin vascular o disemina-in extraheptica. Sin embargo, aquellos pacientes en los que seallaba un CHC de forma incidental en el explante presentaban unanima probabilidad de recidiva y una supervivencia comparable

la de los pacientes trasplantados sin CHC. Esta fue la base racio-al para demostrar que cuando se limitaba el trasplante heptico aacientes con tumores nicos < 5 cm o con un mximo de 3 ndulosenores de 3 cm, sin invasin vascular ni diseminacin extrahep-

ica (criterios de Miln), se obtena una supervivencia a los 4 anosel 75% y una tasa de recurrencia del 8%231. Estos resultados hanido validados por diferentes grupos232235 y constituyen los crite-ios de trasplante heptico aceptados por la AASLD2, UNOS/OPTNwww.optn.org), EASL/EORTC3, SETH236, y un panel de expertosnternacional bajo el auspicio de diversas sociedades cientficasirectamente involucradas en el manejo del CHC172. Por tanto,l trasplante heptico es el tratamiento de eleccin en aquellos


acientes con CHC que no sean candidatos ptimos para reseccinuirrgica, que no tengan ninguna enfermedad extraheptica queontraindique el procedimiento y que presenten un CHC dentro deos criterios de Miln54.


La aplicabilidad del trasplante es limitada. El nmero de candi-datos excede el nmero de rganos disponibles y, por tanto, existeun tiempo de espera entre la indicacin y el trasplante. Duranteeste tiempo la neoplasia puede progresar y llegar a contraindicarla intervencin. Esta circunstancia puede alcanzar al 25% de lospacientes si la espera es de 12 meses y, por tanto, la supervivenciade acuerdo con intencin de tratamiento se ve significativamentedeteriorada237. Se han propuesto las siguientes estrategias paradisminuir el riesgo de progresin durante el tiempo de espera:

- Aumentar el nmero de donantes: Esta sera la estrategiams eficaz pero su impacto es limitado. A pesar de usar donan-tes de alto riesgo (hgados esteatsicos, edad avanzada, a coraznparado), o desarrollar el trasplante domin, el nmero de can-didatos sigue excediendo a los donantes disponibles. Ello lleva aconsiderar que una opcin potencialmente ms eficaz es el des-arrollo de programas de trasplante a partir de donante vivo238. Estaltima alternativa ha mostrado resultados similares al trasplantecadavrico239245 y estudios de coste-eficacia han mostrado su uti-lidad cuando la lista de espera supera los 7 meses246. Sin embargo,su aplicabilidad en la prctica clnica habitual en Espana es baja247.Adems, se ha de considerar la posibilidad de morbimortalidad enel donante248 y la mayor tasa de complicaciones postoperatoriasde origen biliar en el receptor, particularmente en aquellos centroscon experiencia limitada249.

- Sistemas de priorizacin: El objetivo es trasplantar antes aaquellos pacientes con alta probabilidad de progresin durante eltiempo en lista y demorar a aquellos con enfermedad menos agre-siva. En los ltimos anos se ha implantado el sistema MELD parapacientes con hepatopata avanzada, y para los pacientes con CHCse ha propuesto otorgar unos puntos MELD que equilibrasen elriesgo de exclusin/muerte en lista de espera entre todas las catego-ras de pacientes en lista. Dado que la proporcin de pacientes conhepatopata avanzada y la intensidad de la misma no es estable nihomognea entre diferentes reas, la utilizacin de un mismo valorde puntos para los pacientes con CHC implica que la probabilidadde exclusin de la lista es difcilmente equiparable entre las distin-tas zonas geogrficas. Esta heterogeneidad se ha constatado en EE.UU. donde hace anos que se implant este sistema250252 Por tanto,por el momento no se dispone de una estrategia de priorizacinptima253.

- Aplicacin de tratamientos durante el tiempo de espera: Noexiste ningn ensayo clnico aleatorizado que haya demostrado quela aplicacin de tratamientos locorregionales durante el tiempo deespera aumente la supervivencia. Sin embargo, diferentes estudiosobservacionales han sugerido que el tratamiento en lista medianteradiofrecuencia254,255 o TACE256258 disminuye la tasa de exclusiny anlisis de coste-efectividad han sugerido su utilidad cuando lalista de espera supera los 6 meses259. Por tanto, en aquellos centrosdonde el tiempo de espera excede este periodo est indicado con-siderar la realizacin de tratamiento locorregional. Probablemente,si el tiempo de espera supera los 18-24 meses, no existir benefi-cio significativo de aplicar tratamiento dado que la probabilidad deprogresin supera la probabilidad de xito260.

A pesar de la falta de donantes, mltiples grupos han propuestoque se podran expandir los criterios de inclusin en lista sin quese incremente la tasa de recidiva ni se deteriore la supervivenciaa largo plazo. Esta sugerencia se basa en que algunos pacientes enlos que en el anlisis del explante mostraba un CHC que excedadiscretamente los criterios de Miln presentaban una superviven-cia y una tasa de recidiva aceptable235,261268. Sin embargo, muchasde estas series incluyeron un bajo nmero de pacientes con criterioexpandido, que se basaban en muchos casos en anlisis retrospecti-


vos, la definicin de estadio tumoral se fundamenta en hallazgos enexplante o en hallazgos de tcnicas de imagen sin un criterio homo-gneo en el momento de la inclusin, y no consideran ni registranla tasa de cada en lista. Por otra parte, existen estudios en los que

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l anlisis de los pacientes que exceden discretamente los lmitese Miln demuestran una peor supervivencia269,270. Por ltimo, eliempo de seguimiento es escaso, y por tanto, la supervivencia a 5nos de acuerdo con el principio de intencin de tratamiento nos bien conocida. Adems de estos datos, debe tenerse en cuentaue la expansin de criterios aumentar el nmero de pacien-es en lista con lo que la escasez de donantes se incrementar,

por tanto, al mismo tiempo que se usan rganos en pacien-es con una expectativa vital inferior, se dejar de trasplantar aacientes con supervivencia postrasplante excelente. Anlisis deoste-eficacia teniendo en cuenta el impacto que la expansin deriterios tendra en los programas de trasplante con escasez derganos desaconsejan esta estrategia271. Asimismo, algunos estu-ios recientes cuestionan los criterios de Miln y han propuestoiferentes criterios para optimizar la seleccin de los pacientes,asados en el clculo del volumen tumoral total272,273, determi-acin de AFP274276 o asociacin de ambas277, entre otros.

Otros grupos han mostrado que aquellos pacientes con CHCue excedan los criterios de Miln con respuesta objetiva tras laplicacin de un tratamiento locorregional (downstaging) presen-an una excelente evolucin tras la realizacin de un trasplanteeptico278283. Esta recomendacin est fundamentada en que

a respuesta al tratamiento con disminucin del estadio tumoralodra ser un marcador de menos agresividad neoplsica, por lo queermitira seleccionar aquellos pacientes con tumores que tendranna evolucin satisfactoria tras el trasplante heptico. Sin embargo,odas estas series incluyen un bajo nmero de pacientes284, la pro-uesta de expansin no es uniforme, los criterios de imagen paraefinir la extensin tumoral no estn detallados, los tratamientosplicados son heterogneos, y la definicin de downstaging no esomognea. Finalmente, el seguimiento es escaso y no es factiblestablecer una recomendacin.

Considerando la evidencia cientfica disponible en esteomento, se recomienda no expandir los criterios de elegibilidad

e trasplante heptico excepto que se realicen en reas donde noxista escasez de donantes o en el contexto de un protocolo denvestigacin.

Finalmente, teniendo en cuenta la disponibilidad no restringidae rganos y el mnimo tiempo de espera cuando se considera elrasplante heptico de donante vivo, algunos autores han sugeridoue los criterios de seleccin de pacientes con CHC para trasplanteodran ser expandidos239,285289. Esta propuesta no debe conside-arse como prctica clnica convencional hasta que se establezca suficacia en estudios de investigacin con un nmero adecuado deasos analizados de acuerdo con intencin de tratamiento desde elomento de su evaluacin y con un seguimiento suficiente.Recomendaciones:17.- El trasplante heptico es una opcin eficaz para pacientes

ue presenten un CHC que cumplan los criterios de Miln: tumornico 5 cm o hasta 3 ndulos < 3 cm (evidencia 2A, recomendacinA).

18.- El trasplante heptico de donante vivo es una opcin vlidai el tiempo de espera es lo suficientemente largo para considerar queueda existir riesgo de exclusin por progresin tumoral (evidencia 2A,ecomendacin 2B).

19.- No se puede realizar ninguna recomendacin respecto a laxpansin de los criterios de inclusin ms all de los criterios con-encionales de Miln (evidencia 2B, recomendacin2B).

20.- El tratamiento locorregional preoperatorio puede considerarseuando el tiempo de espera previsto es mayor de 6 meses (evidenciaD, recomendacin 2B).


cnicas de ablacin

La ablacin percutnea es el tratamiento de eleccin de aquellosacientes afectos de CHC en estadio inicial en los que la reseccin


quirrgica no es posible y el trasplante heptico est contraindi-cado por enfermedad asociada. Al mismo tiempo, es una opcinteraputica para intentar evitar la progresin tumoral durante eltiempo de espera de trasplante heptico.

La ablacin del tumor puede realizarse a travs de la instilacinde sustancias qumicas, principalmente etanol y cido actico, omediante modificacin de la temperatura intratumoral, como enel caso de la radiofrecuencia, crioablacin, microondas o lser290.En el momento actual la radiofrequency ablation (RFA, ablacinmediante radiofrecuencia) constituye la tcnica de referencia,mientras que la percutaneous ethanol injection (PEI, inyeccin dealcohol) ha quedado reservada para indicaciones muy especia-les por localizacin o para completar la ablacin cuando existemnima actividad residual. No obstante, debe senalarse que entumores < 2 cm, la eficacia de la PEI no es diferente a la de laRFA291, pero en tumores de mayor tamano pierde su eficacia debidoa la presencia de septos fibrosos intratumorales que impiden lacorrecta difusin del etanol292294. La RFA posee mayor capacidadablativa, obteniendo mayor tasa de respuestas que la PEI en tumo-res > 3 cm con menor nmero de sesiones295. Sin embargo, presentacomo inconvenientes una mayor frecuencia y gravedad de efectosadversos296298, mayor coste y una menor aplicabilidad ya que nose recomienda su uso en tumores subcapsulares ni adyacentes a lavescula biliar, hilio heptico o corazn por riesgo de complicacio-nes, o en aquellos en ntimo contacto con vasos sanguneos por unfenmeno de disipacin de la energa trmica que dificulta la com-pleta ablacin de la lesin. En los ltimos anos se ha comparadodirectamente la ablacin mediante PEI respecto a la RFA299303. Entodos estos ensayos, la RFA ha mostrado una mayor capacidad deablacin, obteniendo una mayor tasa de respuesta completa y unamenor probabilidad de recurrencia local. Aunque solo uno de losensayos clnicos realizados en Japn demostr superioridad de laRFA respecto a la PEI en trminos de supervivencia303, 3 metaa-nlisis recientemente publicados han mostrado que la RFA ofreceventaja en supervivencia respecto a la PEI, especialmente en tumo-res > 2 cm291,304,305. La ablacin por micro-ondas ha demostradouna gran capacidad ablativa, y a diferencia de la RFA, su capaci-dad ablativa no se ve afectada por la presencia de vasos sanguneosadyacentes al tumor306. No obstante, hasta la fecha no existe ningnestudio prospectivo aleatorizado que haya demostrado la superio-ridad de esta tcnica respecto a la RFA.

Al igual que la reseccin quirrgica, el principal inconvenientede la ablacin percutnea es la alta recurrencia (80% a los 5 anos) apesar de obtener una respuesta completa inicial214,297.

Dada la gran eficacia teraputica de la ablacin en tumo-res < 2 cm y la baja probabilidad de efectos secundarios, variosgrupos han comparado directamente la ablacin percutnea conla reseccin quirrgica214,307312 con resultados contradictorios.Lamentablemente, estos trabajos presentan problemas metodol-gicos, particularmente en la asignacin de tratamiento y sesgosde seleccin, que invalidan sus resultados. Recientemente se hanpublicado 2 anlisis coste-eficacia explorando cul de estas 2 opcio-nes es ms coste-eficaz313,314. Utilizando diferente metodologa,ambos estudios concluyeron que la radiofrecuencia puede ofreceruna supervivencia similar a la reseccin pero con menor coste. Laventaja de la reseccin quirrgica es que se dispone del anlisishistolgico de la pieza de reseccin, pudiendo obtener informacindel riesgo de recidiva y la posible conveniencia de considerar entraren lista de espera para un trasplante heptico por alto riesgo derecidiva208,216. Si el trasplante no es factible y teniendo en cuentala evidencia actual, la ablacin percutnea puede constituir el tra-tamiento de primera eleccin en pacientes con CHC en estadio muy


inicial54.Recomendaciones:21.- La ablacin tumoral es un tratamiento eficaz en aquellos

pacientes con CHC iniciales no candidatos a reseccin quirrgica o


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omo tratamiento durante el tiempo de espera del trasplante hepticoevidencia 2A, recomendacin 1B).

22.- La inyeccin de etanol y la radiofrecuencia poseen una efica-ia similar en tumores < 2 cm. La radiofrecuencia tiene ms capacidadblativa y su eficacia es claramente superior a la inyeccin de etanoln tumores > 2 cm (evidencia 1iD, recomendacin 1A).

23.- En tumores menores de 2 cm la ablacin percutnea presentana eficacia teraputica similar a la reseccin quirrgica (Evidencia

iA, recomendacin 2 B).

uimioembolizacin y otros tratamientos locorregionales

El nico tratamiento que ha mostrado beneficio en trminose supervivencia en pacientes con CHC intermedio (estadio B de

a clasificacin BCLC) es la TACE. Este tratamiento est basado ena vascularizacin predominantemente arterial del CHC. Consisten la cateterizacin selectiva de la arteria heptica, y suprase-ectiva de arterias nutricias tumorales, y en la inyeccin de ungente quimioterpico juntamente con la oclusin del flujo arterialediante una sustancia embolizante315. La TACE est contraindi-

ada en pacientes con descompensacin de la cirrosis (Child-Pugh 8, incluyendo ictericia, encefalopata, ascitis refractaria), afec-acin extensa de ambos lbulos hepticos, reduccin del flujoortal (trombosis o flujo hepatofugal), fstula arteriovenosa no tra-able, anastomosis bilioentrica o stent bilar y un aclaramientoe creatinina < 30 ml/min. En estos casos existe un alto riesgo deescompensacin de la hepatopata y, aunque pueda conseguirsena respuesta tumoral objetiva, el beneficio en supervivencia esarginal315. Adems, a pesar de la estricta seleccin de los pacien-

es y una tcnica cuidadosa, la TACE es un procedimiento no exentoe efectos secundarios y complicaciones, que pueden variar desden simple sndrome postembolizacin (el ms frecuente, que con-iste en fiebre, leo y dolor abdominal) a fallo heptico, abscesos,olecistitis isqumica o incluso muerte. La fiebre es un marcadore necrosis tumoral y no se ha demostrado que el tratamientontibitico profilctico evite el riesgo de infeccin316. El benefi-io de la TACE en trminos de supervivencia se basa en 2 ensayoslnicos aleatorizados y controlados173,174 y posteriormente unetaanlisis de datos acumulados175, que demostraron que la TACE

s superior respecto a placebo en pacientes con CHC intermedio,bteniendo una mediana de supervivencia con el tratamiento deproximadamente 20 meses. Un metaanlisis recientemente publi-ado por el grupo Cochrane mostraba que la evidencia cientficapoyando la eficacia de la TACE era an limitada317. Sin embargo,ste metaanlisis tiene problemas metodolgicos relevantes, par-icularmente por la inclusin de un estudio que exploraba laombinacin de TACE con ablacin percutnea en CHC en estadionicial y la exclusin del ensayo clnico positivo publicado por Lot al. en 2002174, que invalidan sus conclusiones318,319.

La TACE es un tratamiento que ha evolucionado en los ltimosnos y an existen muchos aspectos que hay que investigar320. Laodalidad de tratamiento que demostr un beneficio en la supervi-

encia consiste en la administracin de un agente quimioterpicountamente con lipiodol como vehculo transportador seguida dea oclusin vascular con partculas de espongostan; esta modalidade tratamiento se conoce actualmente como TACE convencional.n los ltimos anos se ha evaluado la seguridad y eficacia del usoe microesferas sintticas cargadas de adriamicina. Estas esferas

iberan lentamente la quimioterapia una vez inyectadas. Con estassferas se consigue una oclusin vascular simultneamente con ladministracin del quimioterpico que impide el lavado del mismo,on lo que el paso de la misma a la circulacin sistmica se reduce,


inimizando los efectos secundarios321. Adems, es posible ele-ir el calibre en funcin del vaso a embolizar e incrementan laomogeneidad de la embolizacin resultante. Se desconoce culs el mejor agente quimioterpico y/o embolizante ya que hasta


la fecha ningn estudio ha comparado correctamente las diferen-tes modalidades tcnicas. Con la TACE con partculas cargadas seha obtenido una respuesta radiolgica objetiva cercana al 80%,aparentemente superior a la publicada con la TACE convencional.Sin embargo, un estudio aleatorizado cuyo objetivo primario erademostrar superioridad en trminos de respuesta radiolgica encomparacin con la TACE convencional no demostr diferenciassignificativas322, posiblemente debido a las excelentes respuestasobjetivas obtenidas con la TACE convencional cuando se realiza untratamiento superselectivo323, si bien la tolerancia fue significati-vamente mejor en los pacientes tratados con partculas cargadas.En pacientes bien seleccionados y con un tratamiento protocolizadousando estas esferas se han reportado medianas de supervivenciaentre 40-50 meses203,204. Por otra parte, es necesario evaluar cules el mejor esquema teraputico (pauta fija o retratar nicamentecuando se detecta revascularizacin de las lesiones o progresin) ycmo se tiene que evaluar la respuesta, o ms importante, cundoconsiderar que la TACE ha fracasado y se han de evaluar otras opcio-nes teraputicas. En este sentido, se ha sugerido el concepto deprogresin intratable, definida como aquella progresin asociada aalgn perfil que impide nuevo tratamiento, como puede ser unaprogresin mayor con excesiva carga tumoral o una progresinmenor pero asociada a una disfuncin heptica o del estado gene-ral o a una contraindicacin a la tcnica angiorradiolgica315,324.Adems, a pesar de que se consiguen respuestas radiolgicas enms de la mitad de los casos, el principal inconveniente de la TACEes que la mayora de los pacientes experimentan progresin de suenfermedad a pesar de una respuesta inicial. Por tanto, un rea deinters es investigar cmo poder evitar o enlentecer la progresinde la enfermedad despus del tratamiento. La asociacin de TACEcon agentes moleculares como sorafenib o brivanib no ha mejo-rado la tasa de respuestas, el tiempo hasta progresin tumoral o lasupervivencia325,326. Por ltimo, se est investigando activamentela realizacin de tratamientos locorregionales combinados con lafinalidad de aumentar la necrosis tumoral, y de forma indirecta, lasupervivencia del paciente. Estudios piloto327 y varios metaanlisisincluyendo estudios retrospectivos con limitaciones metodolgicas(nmero bajo de pacientes incluidos, riesgo de sesgo de selec-cin, el grupo control en muchos casos era ablacin percutnea yno TACE, etc.) muestran beneficio de la combinacin328330, peroson necesarios estu

Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular ...

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