Diagnòstic, control i seguiment dels nens exposats i infectats pel VIH

Infecció pel VIH a l’edat pediàtrica. Situació actual

Ton Noguera (ton@hsjdbcn.org) Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona

Societat Catalana de Malalties Infeccioses i MIcrobiologia Clínica

21 de gener de 2010

Transmissió vertical

• 90% casos de SIDA pediàtrics per trans. vertical• Importància de la serologia VIH embarassada• Tractament antiretroviral 

– AZT  Triple teràpia  – Només durant el part– Tractament del nounat

• Cesària electiva • Evitar lactància materna (programa DIDA)

• Actualment, taxes de transmissió vertical <2%

Diagnòstic

• Nen gran (>18 mesos) o adult– Serològic

• ELISA (+ sensible), cribatge

• WESTERN‐BLOT (+ específic), confírmació

• Fins als 18 mesos– Estudis virològics, PCR

• Detecció d’ARN víric en plasma– Càrrega viral

– Exposició perinatal: 24‐48 hores, 2‐3 setmanes, 6 i 12 setmanes

Diagnòstic en el nen exposat– Positiu

• Test virològic positiu en 2 ocasions

– Negatiu• Test virològic negatiu en 2 o més ocasions

– Realitzats > 2 setmanes

– Un d’ells entre les 6 i 12 setmanes

– Es recomana comprovar seroreversió (~12 a 18 mesos)

El pacient infectat

• Història natural

• Evolució immunològica

• El TARGA: quan? quin?

Infecció VIH de transmissió vertical

• Història natural, resposta immunològica ievolució de la virèmia diferents

• Patologia 2ària a la immunodepressió:infeccions oportunistes i neoplàssies

• Patologia per efecte citopàtic directe:afectació del creixement i desenvolupamentneurològic

Infecció VIH de transmissió vertical

• La majoria dels nounats: asimptomàtics• (algunes com infeccions intraúter: microcefàlia, HEMG, RCI, trombopènia, hipertransaminassèmia…)

• Edat mitjana inici símptomes: 5 mesos• Edat mitjana de SIDA: 4‐5 anys• Als 12 mesos: SIDA, 20% i èxitus, 10%

Infecció VIH de transmissió vertical

• Muguet persistent• Diarrea recurrent, sense gèrmens• Infeccions de repetició de vies altes, pels gèrmens habituals

• HEMG, adenopaties arreu• Corba de creixement “justeta"• Hipertròfia parotídia, des de sempre• Eczemes/dermatitis, NO greus, però de difícil resolució

Infecció VIH de transmissió vertical

Quadres molts suggestius:• Pneumònia per Pneumocystis jirovecii• Pneumònia intersticial limfoidea• Encefalopatia associada al VIH• Infeccions bacterianes greus recurrents• Retard del creixement pondo‐estatural

Categories immunològiques

Cèl.lules CD4

<12 mesos 1-5 anys 6-12 anys

Categoria 1 >25% (>1500) >25% (>1000) >25% (>500)

Categoria 2 15-25%(750-1499)

15-25%(500-999)

15-25%(200-499)

Categoria 3 <15% (<750) <15% (<500) <15% (<200)

¿Quan cal tractar?

Sempre iniciarem TARGA en:

– Menors de 12 mesos

– Criteris de SIDA

• Clínics

• Per immunosupressió

– Quan ho desitgi la família

Objectius del TARGA

1. Millorar la situació immunològica ‐ evitar laprogressió clínica

2. Disminuir al màxim la replicació viral3. Els nens <12 mesos presenten una situació de

primoinfecció i, per tant, tenen la possibilitatd’aconseguir una resposta òptima i perllongada ambla teràpia precoç (absència de marcadors deprogressió)

4. Possibilitat d´interrupció programada del TARGA??

Amb quin tractament?

3TC/FTC + ABC(± AZT) 

LPV/rtv o bé

NVP (<3 anys)/EFV (>3 anys)

Calen presentacions galèniques pediàtriques, senzilles d´administrar i dosificables

... I el pacient exposat?

• Teratogenicitat

• Toxicitat hematològica

• Toxicitat mitocondrial / neurològica

• Carcinogènesi

... importància del seguiment a llarg termini 

Teratogenicitat

http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf

Teratogenicitat

Teratogenicitat

Només efavirenz

Teratogenicitat: tenofovir

Squires K. Póster H-917, 49th ICAAC

Toxicitat hematològica

Toxicitat hematològica

• Anèmia grau 1: 25.8%, graus ≥2: 4.3%

• Major risc si TARGA matern amb IPs i/o AZT, i en el prematur

Toxicitat hematológica

També afecta a neutròfils, plaquetes, limfòcits totals i CD4 i CD8

Rarament simptomàtica

En relació a: 

• TARGA en l´embaràs, sobretot si inclou AZT

• Temps en TARGA

• Tractaments ARV combinats i/o parenterals en el període neonatal

En la gestant

En el part En el nounat

2009 TARGA amb AZT

AZT ev 4‐6 setm. d´AZT

El futur proper…

¿Evitar AZT? ¿Res? ¿Pautes curtes: 3dies, una setmana?

Toxicitat hematològica

Toxicitat mitocondrial/NRL

• Associada a l´ús d´anàlegs de nucleòssids

• Rarament simptomàtica

• Pot associar una síndrome NRL semblanta a la de les malalties mitocondrials congènites; major incidència de convulsions febrils 

• Nivells plasmàtics de lactat o de DNAmt en cèl.lules mononuclears de sang perifèrica

6w 3m 6m 12m 18-24m p < 0.0001 p = 0.12

10

8

6

4

3

2

1

Pacientes expuestosControles sanos

Äci

do lá

ctic

o (m

mol

/l)

Noguera A. 25th ESPID Annual Meeting

Toxicitat mitocondrial/NRL

• Desenvolupament neurològic normal fins als 3 anys (Alimenti A. Pediatrics 2006,118:e1139; Williams P. IAS 

2008, abs. MOAB0102)

• Desconeixem el pronòstic a llarg termini

Toxicitat mitocondrial/NRLOBJECTIU: Estudiar el desenvolupament neuropsicològic als 

7 anys en nens exposats a ARV, respecte a un grup control

Estudi transversal: bateria de tests neuropsicològics en dos sessions de 90 minuts, por neuropsicòleg infantil cec

Funcions cognitives

• Habilitats intelectuals (WISC‐IV)               Memòria visual i verbal (Tomal battery)

• Habilitats del llenguatge (PPVT i ITPA subtests)          Capacitat visuoconstructiva (VMI)

• Velocitat motora i habilitats psicomotores complexes

• Funcions executives (FAS) i atencionals (CARAS test)

Comportament i personalitat:  qüestionaris d´Achenbach (pares I mestres)

Datos epidemiológicos de la muestra (n=76)

Toxicitat mitocondrial/NRLCasos (n=68) Controles 

(n=21)p

Females / males, n 33 / 35 10 / 11 ‐

Age at assessment, years 6.9 7.1 ‐

Maternal age at birth, years 32 31.5 ‐

Gestational age at birth, weeks 37 39 <.0001

Weight at birth, g 2780 3010 ‐

Maternal substance use, n (%) 33 (48) 10 (48) ‐

Methadone, n (%) 13 (19) 4 (19) ‐

Tobacco, n (%) 24 (35) 5 (24) ‐

Multidrug use, n (%) 11 (16) 4 (19) ‐

No differences were neither observed in ethnicity, family composition, education level, employment status or income assistance between groups

Toxicitat mitocondrial/NRLARV‐exposed children (n=68)

Maternal HIV infection B/C CDC category, n (%) 18 (26)

Maternal HIV sexual transmission, n (%) 33 (48)

Maternal HCV co‐infection, n (%) 41 (60)

CD4‐cell count at delivery, cells/mm3 (mean) 540

Undetectable RNA‐HIV at delivery, n (%) 53 (78)

Elective cesarean section, n (%) 50 (73)

HAART / ZDV use during pregnancy, n  60 / 8

Median (range) duration of prophylaxis, weeks 35 (8‐38)

ZDV‐3TC / d4T‐3TC use during pregnancy, n 26 / 17

NVP / PI‐based regimens during pregnancy, n 24 / 36

Most of the mothers (91%) received intrapartum intravenous ZDV, and most of the infants (91%) received the 6‐week oral ZDV regimen

TIQ, total IQ; VCIQ, verbal comprehension IQ; POIQ, perceptual organization IQ; WMIQ, working memory IQ; PSIQ, processing speed IQ

Intellectual abilities (WISC‐IV)

normal values

Abnormal results (total IQ score <85) rates did not differ between groups (8/68 vs 2/21, p>.05) 

CasesControls

30

40

50

60

Verbal Visual Verbal Visual

Memory and language skillsCases

Controls

normal valuesnormal values

30

35

40

45

50

55

60

PPDh PPndh PPbhPP assembly PPDh PPndh PPbhPP assembly

30354045505560

F visoconstructives

F visoconstructivesVisuoconstructive abilities 

Visuoconstructive abilities and motor speed and complex 

psychomotor skills 

PPdh: Purdue Pegboard dominant Hand; PPndh: Purdue Pegboard non‐dominant hand; PPbh: Purdue Pegboard both hands; PP assembly: Purdue Pegboard assembly

normal valuesnormal values

30

35

40

45

50

55

60

F visoconstructives F visoconstructives

Executive functions and attention

Abnormality rate (%)

Phonetic verbal fluency test

CasesControls

normal values

Toxicitat mitocondrial/NRL

COMENTARIS• L´ús matern de drogues en l´embaràs no va associar 

diferències • Tampoc influència de la durada o el tipus de TARGA• Limitacions: grups petits, factors de confusió difícils de 

controlar, i desenvolupament neuropsicològic en curs 

CONCLUSIONS

• Desenvolupament neuropsicològic normal en nens de 7 anys 

exposats a ARV; importància del seguiment a llarg termini 

(funcions executives I atencionals)

CarcinogènesiBenhammou V et al. AIDS 2008, 22: 2165

• Cohort Nacional Francesa; seguiment des de 1984

• N=9127 pacients, edat mediana 5.4 anys; 53052 persones‐any de seguiment

CarcinogènesiBenhammou V et al. AIDS 2008, 22: 2165

Casos observats, n=10 

Casos esperats, n=8.9‐9.6

… tot i això: 

• Incidència més gran de l´esperada de tumors del SNC, amb AP poc freqüents

• L´exposició a ddI+3TC és un factor de risc per a desenvolupar càncer (OR: 12.5, de 2.4 a 66.1)

p=NS

DIAGNÒSTIC de la TRANSMISSIÓ VERTICAL del VIHBasat en tests virològics (ARN‐VIH)Importància d´”empaitar” el diagnòstic

NEN INFECTATPatologia per IS + patologia per efecte citopàticEvolució natural més ràpidaSeguiment: clínica + nivells % de CD4TARGA al diagnòstic  interrupció?

NEN EXPOSAT¿Teratogenicitat?¿Carcinogènesi?Toxicitat hematològica: profilaxis més curtes, còmodes i segures… però igualment eficacesNo afectació del desenvolupament neuropsicològicIMPORTÀNCIA DEL SEGUIMENT A LLARG TERMINI