ACTUALIZ

ACIÓN EN TR

ATAMIENTO

HIPOLIP

EMIANTE

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

2011

MI PACIENTE

Varón 65 años

FRCV: HTA + Exfumador + DM-II

AP: Apendicectomía

IM. FEVI 50%

Perfil l ipídico peri-IAM…

MI PACIENTE

RIESGO CARDIOVASCULAR…

¿CUÁLES SON LOS OBJE

TIVOS

DE CONTROL LIP

ÍDICO

RECOMENDADOS?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

Objetivo160

mg/dl

Objetivo130

mg/dl

Objetivo100

mg/dlo

opcional

70mg/dl*

Objetivo130

mg/dlo

opcional

100mg/dl**N

ivel

es d

e C

-LD

L

70

190

160

130

100

Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.

NCEP ATP III: Objetivos C-LDLModificaciones propuestas 2004

* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo (diabético y coronario x ej) y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;** Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l

Alto Riesgo

EC o riesgo

equivalente de EC

(riesgo a

10 años >20%)

Riesgo

Moderadamente

Alto ≥2 FR

(riesgo a

10 años 10-20%)

Riesgo Moderado

≥2 FR

(riesgo a

10 años <10%)

Riesgo Bajo

<2 FR

Objetivos terapéuticos para el manejo de pacientes diabéticos dislipémicos

c-LDL = low-density cholesterol; ECV = enfermedad cardiovascular; ESC = European Society of Cardiology; EASD = European Association for the Study of Diabetes; ADA = American Diabetes Association; AHA = American Heart Association; ACC = American College of Cardiology; JSB2 = Second Joint British Societies; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(a) Recomendación opcional; (b) o reducción de c-LDL del 30% desde basal1.Ryden L, Eur. Heart 2007 doi: 10.1093/eurheartj/ehl261; American Diabetes Association. Diabetes Care, 2007;30(suppl 1):S4-S41;Smith SC et al. Circulation 2006;113:2363-2372; 2.Buse JB et al. Circulation 2007; 115:114-126; Joint British Societies 2. Heart.2005;91(suppl):v1-v52;3 Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239

Guías

ESC/EASD 2007

ADA/AHA/ACC 2007

JBS2 2005

NCEP ATP III 2004(<1.8 mmol/L) (<2.6 mmol/L)

(<2.0 mmol/L) (<2.0 mmol/L)

<70 mg/dl <100 mg/dl

(<1.8 mmol/L)<100 mg/dl

(<2.6 mmol/L)

<77 mg/dl (b) <77 mg/dl (b)

(<1.8 mmol/L)<97 mg/dl

(<2.5 mmol/L)

<70 mg/dl

Objetivo c-LDL

Diabéticos CON ECV (a) Diabéticos SIN ECV

<70 mg/dl Opcional 80 mg/dl

50 70 90 110 130 150 170 190 210300

5

10

15

20

25

30

CARE-Rx

PROVE-IT-ATPROVE-IT-PR

HPS-SHPS-SLIPID-S

CARE-P

4S-S4S-SLIPID-P

4S-P

Even

tos

de E

C (%

)

Colesterol LDL (mg/dL)

Tomado de O´Keefe J, et al Journal of American College of Cardiology, 2004, vol 43:2142-2146

Y=0.1629x – 4.6776 2R = 0.9029P< 0.0001

Cuanto mas bajo mejor

Reducción de c-LDL y de eventos coronarios

Prevencion SecundariaPrevencion Primaria

CARE-Rx

4S-Rx4S-Rx

LIPID-Rx

CARE-PL

LIPID-PL

4S-PL

AFCAPS-Rx

AFCAPS-PL

WOSCOPS-RxWOSCOPS-PL

0

50 70 90 110 130 150 170 190 210

5

10

15

20

25

Colesterol LDL (mg/dL)

(%) E

vent

os C

oron

ario

s

Tomado de Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42.

Reducción de c-LDL y de eventos coronarios

Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Enfermedad Coronaria

Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente un 30%

1.0

1.3

1.7

2.2

2.9

3.7

40 70 100 130 160 190

Colesterol LDL (mg/dL)

Rie

sgo R

elat

ivo p

ara

EC

(Esc

ala

Logar

ítm

ica)

–30 mg/dL

–30% riesgo

Tomado de Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

*Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report Scott M. Grundy,.(Circulation. 2002;106:3143.)

*1% de disminución

en LDL reduce el r iesgo de

Enfermedad Coronaria un

1%

MI PACIENTE

30

25

20

15

10

5

00 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

Com

plica

cion

es C

V (

%)

MI PACIENTE

¿CUMPLIMOS CON LOS

OBJETIV

OS?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

Distribución de las alteraciones lipídicas en los pacientes de alto riesgo (EC y equivalentes) (n=2.273)

31%No en objetivo

de c-LDL;HDL y TGnormales

38%En objetivo de c-LDL

31%No en objetivo

de c-LDL;HDL y TG alterados

Guijarro C et al. "Anomalías persistenes en el perfil lipídico de los pacientes tratados con estatinas en España. Estudio Internacional de dislipidemia (DYSIS-España)“. XXX Congreso SEMI 2009.

Anomalías lipídicas en Pacientes de Alto Riesgo en ESPAÑA (ECV, Diabetes y/o SCORE ≥5%)

Españan: 3.700

Evaluó la prevalencia de alteraciones lipídicas persistentes segúnlos distintos perfiles de riesgo de los pacientes tratados con estatinasestatinas

GlobalN: 22.000

Participaron3000 médicos AP

TG elevados(>150 mg/dL)

Bajo HDL-C (<40(H)/50(M) mg/dL)

LDL-C no en objetivo(≥100 mg/dL)

11.1%(200)

38.7%(695)

7.4%(133)

5.9%(106)

7.5%(135)

7.4%(132)

21.9%(393)

Españan: 3.700

GlobalN: 22.000

El 77.7% de los pacientes de alto riesgo tratados con estatinas en España, que están fuera de los valores y objetivosrecomendados por las guías, tienen su c-LDLno controlado

Estudio HISPALIPIDControl de la dislipemia en Global y en el grupo de Muy Alto Riesgo

Control Dislipemia en Consultas (NCEP-ATP III)Control Dislipemia en Consultas (NCEP-ATP III)

33%%

Contr

ol

El control de la dislipemia en España es bajo

(sólo uno de cada tres dislipémicos)

15%

Global Muy Alto Riesgo

(p<0,001)

0%

20%

40%

Tomado de Serrano PJ, Estudio Hispalipid: Control de la Dislipemia en pacientes atendidos ambulatoriamente en el sistema sanitario Español. Abstract P823 Revista Española de Cardiologia 2003; 56 (supl 2):P.162 1-197 ), y disponible en la web www.hispalipid.com

¿DE QUÉ H

ERRAMIENTAS

DISPONEMOS PARA

ALCANZAR NUESTR

OS

OBJETIV

OS?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

Terapias no farmacológicas

Intervención terapéutica

Incremento en los niveles de c-HDL (%) Mecanismo de acción

Ejercicio aeróbico 5–10

∀ ↑ Pre-β-HDL∀ ↑ Transporte reverso de colesterol ∀ ↑ LPL y subpoblaciones ateroprotectoras

Dejar de fumar 5–10∀ ↑ LCAT y transporte reverso de colesterol ∀ ↓ CETP

Pérdida de peso0,009 mmol/l

por cada kilogramo de pérdida de peso

∀ ↑ LCAT∀ ↑ Transporte reverso de colesterol ∀ ↑ LPL

Consumo de alcohol

5–15

∀ ↑ ABCA1∀ ↑ apo A-1 y paraoxonasa∀ ↓ CETP

Factores de la dieta (n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA)

0–5• Mejora relación c-LDL: c-HDL y

↑ subpoblaciones ateroprotectoras

c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LPL=lipoproteína lipasa; LCAT=lecitina-colesterol aciltransferasa; CETP=proteína de transferencia de ésteres de colesterilo; ABCA1=transportador A1 con cassette de unión a adenosina trifosfato; apo A-1=apolipoproteína A-1; PUFA=ácido graso poliinsaturado; MUFA=ácido graso monoinsaturadoReimpreso con permiso de Singh IM y cols. JAMA. 2007;298:786–798.

Clase / fármaco Efecto en C-LDL

Efecto en triglicéridos

Ácido nicotínico ↓ 5–25% ↓ 20–50%

Ácidos fíbricos ↓ 5–20% ↓ 20–50%

Estatinas ↓ 18–55% ↓ 7–30%

Secuest. ácidos biliares ↓ 15–30% = / ↑

Ezetimiba ↓ 19% ↓ 8%

Efecto en C-HDL

↑ 15–35%

↑ 10–20%

↑ 5–15%

↑ 3–5%↑ 3%

Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.

JAMA. 2001;285:2486–2497.

MI PACIENTE

30

25

20

15

10

5

00 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

Com

plica

cion

es C

V (

%)

MI PACIENTE

MI PACIENTE

SI NO ALCANZO O

BJETIV

OS…

¿CUÁL ES MI P

ROTOCOLO D

E

ACTUACIÓ

N MÁS H

ABITUAL?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

PROTOCOLO MÁS HABITUAL

1.- No modif ico nada

2.- Doblo dosis

estatina

3.- Cambio estatina

4.- Añado ezetimibe

5.- Otras

alternativas

MI PACIENTE

Doblo dosis estatina = -6%

30

25

20

15

10

5

00 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

Com

plica

cion

es C

V (

%)

MI PACIENTE

Doblo dosis estatina = -6%

MI PACIENTE

Peri-IAM Simvastatina 40

Ch Total 230 171

Ch-LDL 158 105

Ch-HDL 50 46

TG 130 107

¿QUÉ VENTAJA

S TIENEN LAS

ESTATIN

AS?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

VENTAJAS DE LAS ESTATINAS

RELACIÓN REDUCCIONES C-LDLY RIESGO CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Adapted with permission from Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1855–1862.

15 20 25 30 35 40

–20

0

20

40

60

80

100

Reducción c-LDL, %

IM N

o fa

tal y

mue

rte

por

card

iopa

tía

isqu

émic

aR

educ

ción

de

riesg

o re

lativ

o,%

4S CARDSPOSCH ASCOT-LLANHLBI PROSPERLRC ALERTUpjohn HPSLos Angeles AF/TexCAPS

MRC LIPIDOslo CARELondon WOSCOPS

¿QUÉ LIMITA

CIONES TI

ENEN

LAS ESTATIN

AS?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

LIMITACIONES ESTATINAS

SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM 10mg 10mg/10mg 20mg 10mg/20mg 40mg 10mg/40mg 80mg 10mg/80mg

*P<0,001 para EZE/SIM vs monoterapia con SIM

Adaptado de Goldberg AC et al. Mayo Clin Proc Mayo 2004;79:620-629

-34,9

-41,5-45,6

-31,3

-46,2*-50,5*

-54,9*

-60,8*

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Cam

bio

% m

edio

SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM 10mg 10mg/10mg 20mg 10mg/20mg 40mg 10mg/40mg 80mg 10mg/80mg

Eficacia Eficacia del 3 al del 3 al 9% al 9% al

duplicar duplicar la dosis la dosis

de la de la estatinaestatina

“…Cada vez que se duplica la dosis de una estatina, los niveles de colesterol LDL disminuyen alrededor de un 6 por ciento…” – NCEP ATP III, informe final

A10, 20, 40, 80 = atorvastatina 10, 20, 40, 80 mg, respectivamente; S10, 20, 40, 80 = simvastatina 10, 20, 40, 80 mg, respectivamente; P10, 20, 40 = pravastatina 10, 20, 40 mg, respectivamente; R20, 40 = rosuvastatina 20, 40 mg, respectivamente.

Atorvastatina Lovastatina

20 mg 40 mg 80 mg

20 mg 40 mg 80 mg

Simvastatina

40 mg 80 mg

40 mg 80 mg

1.7 x 2.

3 x

% R

educ

ción

-LD

L

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Tra

nsam

inas

as E

leva

das

(% P

acie

ntes

)

4 x

ParámetrosSimvastatina

20/40mg (n = 4,449)

Atorvastatina 40/80mg

(n = 4,439)P valores

Cualquier evento adverso que

provoque al abandono permanente186 (4.2%) 426 (9.6%) <.001

AST ≥ 3 X ULN en las 2 pruebas de

laboratorio consecutivas2 (0.04%) 18 (0.41%) <.001

ALT ≥ 3 X ULN en las 2 pruebas de

laboratorio consecutivas5 (0.11%) 43 (0.97%) <.001

Disminución de dosis de atorvastatina 80 mg a 40mg debido a los eventos adversos: 587 (13%)

JAMA, Nov 16, 2005-Vol 294, No. 19

Estudio IDEAL : Seguridad y tolerabilidad

¿PUEDO MEJO

RAR EL

CONTROL D

EL LDL?

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

ÁcidosBiliares

Síntesis

LipoproteínasAterogénicas

Intestino

Excreción en heces

Bilis

Absorción

Hígado

Dieta

Colesterol

Dos Fuentes de Colesterol: Síntesis hepática y Absorción intestinal

1100 mg

750 mg

400 mg

Efecto de Ezetimiba sobre Absorción de Colesterol

Adaptado de Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.

0

10

20

30

40

50

70

80

54% Reducción de absorción de colesterol con ezetimiba

Placebo

% A

bsor

ción

de

Col

este

rol

en s

eman

a 2

Ezetimiba

60

49.8%

22.7%

Tasas de absorción individualesTasas de absorción medias

Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos

HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol

*Median values; **p<0.001

Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.

Mea

n %

cha

nge

from

ba

selin

e at

2 w

eeks

PlaceboEzetimiba

C-LDL C-HDLTG*Colesterol Total

–25

–20

–15

–10

–5

0

5

–1.9

–15.1**

1.9

–5.2

2.70.5

–7.9

–20.4**

Eficacia de la duplicación de Eficacia de la duplicación de atorvastatina y atorvastatina y simvastatinasimvastatina frente a frente a INEGY en INEGY en pacientes pacientes coronarioscoronarios ambulatorios, con/sin diabetes. ambulatorios, con/sin diabetes.

Estudio EASEGOEstudio EASEGO

•Estudio prospectivo, randomizado, multicéntrico, abierto. •367 pacientes coronarios ambulatorios, con/sin diabetes•Diciembre de 2005 a marzo de 2007.•Clínicas cardiológicas de Holanda.•Duración 15 semanas.•Los pacientes fueron randomizados a 2 estratos de tratamiento:1) Ezetimiba+Simva 20 vs Simva 40mg. (Previamente con Simva 20 mg)2) Ezetimiba+Simva 20 vs Atorva 20mg. (Previamente con Atorva 10 mg)

Eficacia de la duplicación de atorvastatina y simvastatina frente a Eficacia de la duplicación de atorvastatina y simvastatina frente a simvastatina + ezetimibesimvastatina + ezetimibe

Estudio EASEGOEstudio EASEGO

End point 1º:End point 1º: Pacientes que logran objetivo de cLDL <100 mg/dl Pacientes que logran objetivo de cLDL <100 mg/dl

El El 67 %67 % de los pacientes de la rama Ezetimiba+ Simva 20 mg frente de los pacientes de la rama Ezetimiba+ Simva 20 mg frente a un a un 26 %26 % de los que duplicaron la dosis de Simvastatina de 20 a 40 de los que duplicaron la dosis de Simvastatina de 20 a 40 mg o Atorvastatina de 10 a 20 mg mg o Atorvastatina de 10 a 20 mg

End point 2º: Eficacia reductora de cLDLLa reducción del c-LDL fue de un 29,1% para los que coadministraron y de 11,5% para los que duplicaron.

•La seguridad fue similar para ambas ramas de tratamiento

•Ningún paciente debió abandonar el estudio debido a elevación de enzimas hepáticas o de la CPK.

•Tampoco hubo diferencias en la incidencia de mialgias entre ambos grupos.

Eficacia de la coadministración de simva+ezetimibe (10+40mg) en la disminución de c-LDL comparada con la duplicación de la dosis de estatina en pacientes recién

ingresados por un evento coronario.

Curent Medical Research and Opinion® Vol. 24, No. 3, 2008, 659–670

Estudio INFORCEEstudio INFORCE

Objetivo primario: Bajada en los niveles de c-LDL del 27 % para Ezetimiba+ Simva 40 mg

Bajada del 4.2 % en los que duplicaron la dosis de estatina

Ezetimiba/Simvastatina frente a rosuvastatina en pacientes

hipercolesterolémicos de alto riesgo controlados de forma insuficiente con su monoterapia previa con estatinas

Estudio IN-CROSS

IN-CROSS=Lipid-Altering Efficacy of Ezetimibe/Simvastatin (INEGY) 10/20 mg Compared to Rosuvastatin 10 mg in High-Risk Hypercholesterolemic Patients Inadequately Controlled With Prior Statin Monotherapy. 1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547–559.

Ezetimiba/Simvastatina redujo significativamente el c-LDL

IN-CROSS=Lipid-Altering Efficacy of Ezetimibe/Simvastatin (INEGY) 10/20 mg Compared to Rosuvastatin 10 mg in High-Risk Hypercholesterolemic Patients Inadequately Controlled With Prior Statin Monotherapy.aP≤0,001 frente al valor basal.

1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547–559.

Ezetimiba/Simvastatina 10/20 mg(n=301–305)

Rosuvastatina 10 mg(n=292–297)

Diferencia entre tratamientos: 10,8%P≤0,001

–27,7a

–16,9a

–30

–25

–20

–15

–10

– 5

0

Cam

bio

med

io d

el v

alor

ba

sal

en la

sem

ana

6, %

Estudio IN-CROSS

Ezetimiba/Simvastatina se toleró generalmente bien

Acontecimientos adversos

Ezetimiba/Simvastatina

10/20 mg/día

(n=314)

Rosuvastatina

10 mg/día

(n=304)

≥1 acontecimiento clínico 7,1% 11,2%

Acont. clínico relacionado con el

fármaco

2,6% 3,3%

Retirada por acont. clínico relacionado

con el fármaco

2,2% 1,0%

ALT y/o AST ≥3 × LSN (consecutivo) 0,7% 0

CK ≥5 × LSN 0 0IN-CROSS=Lipid-Altering Efficacy of Ezetimibe/Simvastatin (INEGY) 10/20 mg Compared to Rosuvastatin 10 mg in High-Risk Hypercholesterolemic Patients Inadequately Controlled With Prior Statin Monotherapy; ALT=alanina-aminotransferasa; AST=aspartato-aminotransferasa; LSN=límite superior normal; CK=creatina-cinasa.

Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/20 mg compared with rosuvastatin 10 mg in high-risk hypercholesterolaemic patients inadequately controlled with prior statin monotherapy—the IN-CROSS study. Farnier M, Averna M, Missault L, et al. ©2009 International Journal of Clinical Practice. Reproducido con permiso de Blackwell Publishing Ltd.

1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547–559.

Estudio IN-CROSS

Resumen de los resultados

• En pacientes de alto riesgo fuera del objetivo de C-LDL <100 mg/dL con tratamiento estatínico, el cambio a ezetimiba/simvastatina 10/20 mg frente a rosuvastatina 10 mg logró:

– Reducciones significativamente mayores del C-LDL (P≤0,001)

– Significativamente más pacientes con C-LDL <100 mg/dL y <70 mg/dL (P≤0,001)a

– Mejorías significativamente mayores del colesterol total, el C-no-HDL y la Apo B (P≤0,001)

• Ezetimiba/simvastatina se toleró generalmente bien

Estudio IN-CROSS

Implicaciones del IN-CROSS

• La inhibición de la absorción y producción de colesterol con ezetimiba/simvastatina podría ayudar a controlar a los pacientes de alto riesgo que no han alcanzado su objetivo de C-LDL con una estatina en monoterapia

• Eficacia en el IN-CROSS– Reducción ulterior del C-LDL del 27,7%– 72,5% de pacientes con C-LDL <100 mg/dL – 25,2% de pacientes con C-LDL <70 mg/dL

• Tolerabilidad en el IN-CROSS– Perfil de acontecimientos adversos similar al de rosuvastatina

10 mg después de 6 semanas de tratamiento

Estudio IN-CROSS

Incremento de la reducción del colesterol con ezetimiba⁄simvastatina, atorvastatina y

rosuvastatina en la práctica de atención primaria del Reino Unido

Estudio IN-PRACTICEEstudio IN-PRACTICE

T. McCormack, et all Int J Clin Pract, July 2010, 64, 8, 1052–1061

Objetivo principal: pacientes que alcanzan el objetivo de c-LDL

Estudio IN-PRACTICEEstudio IN-PRACTICE

69,4 %69,4 %

33,5 %33,5 %

14,3 %14,3 %

T. McCormack, et all Int J Clin Pract, July 2010, 64, 8, 1052–1061

Estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection )

Drs Colin Baigent y Martin Landray en nombre de los Investigadores del estudio

SHARP

Nota: el estudio SHARP fue esponsorizado, diseñado, dirigido y analizado por la Universidad de Oxford. Financiado por Merck, la UK

MRC, la British Heart Foundation, y la Australiana NHMRC.

SHARP: ¿Por que este estudio?

• En los pacientes con enfermedad renal crónica, el riesgo de eventos vasculares es elevado.

• En esta población no existe una clara asociación entre los niveles de colesterol y el riesgo de enfermedad vascular.

• El patrón de la enfermedad vascular es atípico.

• Los ensayos clínicos previos con terapia reductora del cLDL en enfermos renales crónicos, no son concluyentes.

SHARP: Criterios de Inclusión

• Pacientes con historia de enfermedad renal crónica– No dializados: creatinina elevada en 2 ocasiones

• Hombres: ≥1.7 mg/dL (150 µmol/L)• Mujeres: ≥1.5 mg/dL (130 µmol/L)

– En diálisis: hemodiálisis o diálisis peritoneal.

• Edad ≥40 años• Sin historia de infarto de miocardio o revascularización

coronaria.

SHARP: Diseño

SHARP: Características Basales

Característica Media (SD) o %Edad 62 (12)Varones 63%PA sistólica (mm Hg) 139 (22)PA diastólica (mm Hg) 79 (13)Índice de masa corporal 27 (6)Fumadores 13%Enfermedad vascular 15%Diabetes mellitus 23%

Pacientes no dializados (n=6247)

eGFR (ml/min/1.73m2) 27 (13)

Albuminuria 80%

SHARP: Cumplimiento y Reducción c-LDL en el Punto Medio del Estudio

Eze /simv Placebo

Cumplimiento 66% 64%

Si con un 65% de cumplimiento se reducen 32 mg/dL de c-LDL, con un cumplimiento total se reducirían 50 mg/dL.

SHARP: Plan de análisis de datos y características basales.

Am Heart J 2010;0:1-10.e10

• Reducción en 1 año del c-LDL de 30 mg/dL con simvastatina 20 mg en monoterapia y de 43 mg/dL con la combinación de eze/simv 10/20mg (estudios UK-HARP I y II).

• Confirmación de la seguridad de ezetimiba cuando se combina con simvastatina (resultados a un 1 año en 3º rama)

• Revisión del plan de análisis, publicado como apéndice A, antes de romper el ciego de la base de datos.

SHARP: Resultados

• Principal• Principales eventos isquémicos (muerte coronaria, Infarto de

miocardio, Ictus no-hemorrágico, o revascularización)

• Secundarios• Principales eventos cardiovasculares (muerte de origen

cardíaco, IM, ictus, o revascularización)• Causas de los principales eventos isquémicos

• Sobre parámetros renales• Necesidad de diálisis o transplante al final del estudio

0 1 2 3 4 5 Años de seguimiento

0

5

10

15

20

25

Porc

enta

je d

e ev

ento

s (%

)

Ratio de riesgo 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022

Placebo

Eze/simv

SHARP: Principales eventos isquémicos

CTT: Efectos sobre los eventos isquémicos

Redu

cció

n de

rie

sgo

rela

tivo

de e

vent

os is

quém

icos

(95%

CI)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30% Estatinas vs control(21 estudios)

Tratamientohipolipemiante

intensivovs

convencional(5 estudios)

SHARPSHARP32 mg/dL32 mg/dL

0 20 4010 30Diferencia media de cLDL

entre los grupos tratados (mg/dL)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

SHARP32 mg/dL

0 20 4010 30

CTT: Efectos sobre los eventos isquémicos

Redu

cció

n de

rie

sgo

rela

tivo

de e

vent

os is

quém

icos

(95%

CI)

Estatinas vs control(21 estudios)

Diferencia media de cLDLentre los grupos tratados (mg/dL)

Tratamientohipolipemiante

intensivovs

convencional(5 estudios)

SHARP17% de

reducción de riesgo

Risk ratio & 95% CIEvento PlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)

Evento Coronario 213 (4.6%) 230 (5.0%) Ictus no hemorrágico 131 (2.8%) 174 (3.8%) Revascularización 284 (6.1%) 352 (7.6%)

Eventos isquémicos 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reducción

(p=0.0022)

Otras muertes orígen cardíaco 162 (3.5%) 182 (3.9%) Ictus hemorrágico 45 (1.0%) 37 (0.8%)

Otros eventos vasculares 207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 reducción (p=0.57)

Eventos vasculares 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 reducción (p=0.0012)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SHARP: Eventos isquémicos

Eze/simv mejor

Placebo mejor

SHARP: Reducción de eventos CV en los distintos subgrupos del estudio

• De los 8384 pacientes aleatorizados inicialmente para eze/simv vs placebo, la tasa de riesgo de episodios vasculares = 0.84 (95% CI 0.75 – 0.93; p=0.0010)

• La reducción de eventos isquémicos fue similar en todos los subgrupos de estudio (incluyendo dializados y no dializados)

Risk ratio & 95% CIPlaceboEze/simv

Eze/simv Mejor

Placebo Mejor

(n=4620)(n=4650)

No dializados (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dializados (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%)

Eventos isquémicos 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reducción

(p=0.0022)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SHARP: Eventos isquémicosSegún la función renal en la aleatorización

NO hay diferencia significativa entre NO hay diferencia significativa entre pacientes dializados y no dializados pacientes dializados y no dializados

(p=0.25)(p=0.25)

SHARP: Causas Específicas de Mortalidad

Risk ratio & 95% CIEvento PlaceboEze/simv

Eze/simvmejor

Placebomejor

(n=4620)(n=4650)

Coronarias 91 (2.0%) 90 (1.9%) Otras(cardíacas) 162 (3.5%) 182 (3.9%)

Subtotal (cualquier causa cardíaca) 253 (5.4%) 272 (5.9%) 7.4% SE 8.4 reducción

(p=0.38) Ictus 68 (1.5%) 78 (1.7%) Otras (vasculares) 40 (0.9%) 38 (0.8%)

Subtotal (cualquier causa vascular) 361 (7.8%) 388 (8.4%) 7.3% SE 7.0 (p=0.30)

Cáncer 150 (3.2%) 128 (2.8%) Renales 164 (3.5%) 173 (3.7%) Otras (no vasculares)

Subtotal (no vasculares) 668 (14.4%) 612 (13.2%) 8.6% SE 5.8 Aumento

(p=0.14) Causa descnonocida 113 (2.4%) 115 (2.5%)

Total (cualquier causa) 1142 (24.6%) 1115 (24.1%) 1.9% SE 4.2 (p=0.65)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

354 (7.6%) 311 (6.7%)

reducción

Aumento

Risk ratio & 95% CIEventos PlaceboEze/simv

Eze/simvmejor

Placebomejor

(n=3130)(n=3117)

Evento renal principalEstadío final de Enfermedad Renal (ESRD)

1057 (33.9%) 1084 (34.6%) 0.97 (0.89-1.05)

Eventos renales secundarios

ESRD o muerte 1477 (47.4%) 1513 (48.3%) 0.97 (0.90-1.04)

ESRD o 2x Cr 1190 (38.2%) 1257 (40.2%) 0.94 (0.86-1.01)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SHARP: Datos sobre parámetros Renales

SHARP: Incidencia de Cáncer

0 1 2 3 4 5 0

5

10

15

20

25

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

que

desa

rrol

lan

cáce

r (%

)

Placebo Eze/simv

Risk ratio 0.99 (0.87 – 1.13) Logrank 2P=0.89

Años de seguimiento

PlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)

Orofaringe/esófago 14 16 Estómago 11 14 Intestino 53 35 Páncreas 9 10 Hepatobiliar 8 4 Pulmón 42 35 Otros (repiratorio) 3 4 Piel 136 153 Mama 29 21 Próstata 39 52 Riñón 31 23 Vejiga y tracto urinario 26 32 Genital 12 14 Hematológico 26 27 Otros (conocidos) 9 12 Otros (sin especificar) 13 7 Cualquier caso de cáncer 438

(9.4%) 439

(9.5%)

No hay diferencias significativasNo hay diferencias significativas

SHARP: Incidencia de Cáncer por Localización

SHARP: SeguridadSHARP: Seguridad

Eze/simv(n=4650)

Placebo(n=4620)

Miopatía

CK >10 x y ≤40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%)

CK >40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%)

Hepatitis 21 (0.5%) 18 (0.4%)

Aumento continuado ALT/AST >3x ULN 30 (0.6%) 26 (0.6%)

Complicaciones por cálculos biliares 85 (1.8%) 76 (1.6%)

Otras hospitalizaciones por cálculos biliares

21 (0.5%) 30 (0.6%)

Pancreatitis sin cálculos biliares 12 (0.3%) 17 (0.4%)

SHARP: ResumenSHARP: Resumen• Reducción de eventos isquémicos: RR 17%, p<0.0022 con un 66% de cumplimiento. • El cumplimiento de un 100% reduciría el riesgo de eventos isquémicos en un 25%,

evitando entre 30–40 eventos por cada 1000 pacientes tratados durante 5 años.

• Reducción de eventos CV: RR 15%, p=0.0012

• Reducciones de eventos similares en dializados y no dializados

• Progresión a ESRD (enfermedad renal en fase terminal) RR 3%, p=ns

• 2x SeCR (creatinina sérica) y ESRD RR 6%, p=ns• • No hay diferencias en la mortalidad puesto que la mayoría de las muertes no son de

naturaleza isquémica.

• El efecto clínico obtenido con la combinación ezetimiba/simvastatina fue consistente con la relación entre la disminución de LDL y la reducción del riesgo cardiovascular del CTT

• Perfil de seguridad semejante en ambas ramas de estudio.

• No aumento de incidencia de cáncer o de mortalidad por cáncer.

MI PACIENTE

MI PACIENTE

MI PACIENTE

30

25

20

15

10

5

00 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

Com

plica

cion

es C

V (

%)

Simvastatina 20+

Ezetimibe

CONCLUSIONES

AZUQUECA DE H

ENARES 6 DE ABRIL

DE 2011

La reducción c-LDL se traduce en beneficios clínicos incuestionables en una relación lineal

Las estatinas siguen siendo la piedra angular del tratamiento hipolipemiante, pero en ocasiones (principalmente sujetos de alto RCV) son insuficientes para lograr objetivos de c-LDL.

Con la combinación fija Ezetimiba-Simvastatina conseguimos:

Un mecanismo de acción complementario a las estatinas en monoterapia

Mayor eficacia hipolipemiante que las estatinas mas potentes en monoterapia

Mayor número de pacientes alcanzan los objetivos establecidos por las guías

Disminución morbi-mortalidad en pacientes de alto riesgo (estudio SHARP)

Con la combinación fija de Ezetimiba-Simvastatina (INEGY) logramos eficacia, seguridad y reducción de morbi-mortalidad en un sólo comprimido.

Por tanto, es una de las mejores estrategia terapéuticas para alcanzar control de c-LDL

CONCLUSIONES

ACTUALIZACIÓ

N EN

TRATA

MIENTO H

IPOLIP

EMIANTE

¡That’s al l folks!

Azuqueca de H

enares 6

de A

bri l d

e 2011

Javie

r Arr i

bas