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En este trabajo se describen algunos de los posibles proble-mas que pueden surgir al definir un ensayo clínico como«doble ciego» a la luz de las diversas posibilidades de clasi-ficación vigentes en la bibliografía especializada actual, susimplicaciones y una síntesis de los rasgos mínimos comu-nes que sería necesario tener en cuenta en este proceso declasificación. Asimismo se proponen algunas recomendaciones de proba-ble utilidad en la práctica de la investigación en eficacia.

Los sesgos. Origen y objetivo de los métodos de «enmascaramiento»

En la medida que el enmascaramiento es un método en elcontrol de los sesgos, se hace necesaria una reflexión previaen este contexto.El objetivo de la investigación científica es proporcionar co-nocimientos basados en hechos observables, medibles y re-producibles. La investigación clínica (del latín investigare,«huella» y clinicus, «el que yace enfermo») proporciona co-nocimientos científicos desarrollados sobre seres humanos,ya sean enfermos, voluntarios sanos o análogos experimen-tales1-3. Si el objeto del conocimiento se centra en la investigaciónde un fármaco o tratamiento terapéutico (interesa medir elefecto que se espera que produzca), es necesario crearcondiciones «ideales» que impidan cualquier perturbacióno desviación de la verdadera medida del efecto por factoresexternos al tratamiento. Un «ensayo clínico controlado y ale-atorizado» se diseña por estas razones y en estas condicio-nes. Su objetivo es evaluar intervenciones. La medición delefecto en este tipo de práctica de investigación es lo que sedenomina eficacia3,4.Si el objeto del conocimiento se centra más en la realidadclínica habitual, el estudio debe «reproducir» las condicio-nes más habituales o generales en las que se usará el trata-miento terapéutico y, por tanto, no interesa «reducir» losfactores externos con los que estas intervenciones comparti-rán su acción y que pudieran modificar la eficacia obtenidaen condiciones ideales, sino más bien medir los efectos quese producen en condiciones naturales de aplicación. Aquíactúan la adherencia al tratamiento terapéutico y otras con-diciones reales que aparecen en la práctica asistencialcomo la motivación o el efecto placebo causado por el mé-

dico. Interesa entonces entender el efecto pragmático de laintervención. La medición de este efecto en este tipo de es-tudio se denomina efectividad3,5.En un estudio de eficacia cualquier desviación (sistemática)de la medida final del efecto, que pueda ocurrir desde elinicio hasta la conclusión por causa ajena a la intervenciónprogramada, se conoce en la bibliografía biomédica comosesgo. Un estudio de eficacia, por tanto, debe distinguir losposibles factores causantes de sesgos que pudieran presen-tarse en el ensayo clínico de interés e intentar en lo posibleeliminarlos, reducirlos o cuando menos controlarlos5-7. Por «controlar» se entiende lograr que el factor que causa elsesgo en cuestión tenga igual probabilidad de aparición enlos diferentes grupos en estudio, pues si el sesgo aumenta odisminuye la medida del efecto por igual en ambos grupos,entonces la diferencia aritmética de los efectos de los grupos(diferencia del efecto farmacodinámico del medicamento) nose verá aumentada o disminuida por efecto del sesgo5,8,9.El investigador puede, en determinadas ocasiones, llevar acabo acciones para la eliminación de los sesgos, su minimi-zación, o cuando menos lograr su control en relación consus causas. El método conocido como enmascaramiento ocegado (en inglés blind) es útil para el control de algunossesgos como serían: efecto placebo, sesgo de observación,sesgo de detección, sesgo de información, sesgo de medi-ción, sesgo de remisión, sesgo del entrevistador y sesgo delevaluador. Cualquiera de éstos puede potencialmente des-viar la medida del efecto de un tratamiento aumentándola odisminuyéndola1,5.

Diferencia de efectos entre tratamientos

Los sesgos actúan sobre el efecto a medir en un estudio deeficacia. Una ilustración geométrica del efecto de los sesgossobre la medida final de efecto en un estudio de eficaciapodría ser la que se presenta en la figura 1. Los rectángulos de las primeras dos columnas A1 y B1 re-presentan el efecto farmacodinámico de los fármacos A y Bque se desea comparar, en el supuesto teórico de actuarsobre el paciente solamente el efecto farmacodinámico decada medicamento usado. En este caso el número 2 indicala magnitud de la diferencia entre ambos tratamientos. Pue-de observarse cómo este 2 aparece en el caso de las co-lumnas A2 y B2; puesto que los sesgos se ha logrado contro-lar (igualar) en magnitud en ambos grupos, estando puescontrolados, la diferencia entre ambos tratamientos será ra-zonablemente atribuida a la diferencia de efectos farmaco-dinámicos entre ambos medicamentos.En el tercer caso, columnas A3 y B3, no se ha logrado uncontrol de sesgos, con lo cual la diferencia entre ambos tra-tamientos resulta mucho mayor (5) que la real, pues aun-que la diferencia de efectos farmacodinámicos entre ambostratamientos es realmente la misma que en los casos ante-riores, la diferencia observada se ve distorsionada por el

ESTADÍSTICA Y MEDICINA

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Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos clínicos. Contradicciones, insuficiencias e implicaciones

José Luis Rodríguez Martín y Alfonso Casado Collado

Centro Cochrane Iberoamericano. Servei d’Epidemiologia Clínica i Salut Pública. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Palabras clave: Doble ciego. Ensayos clínicos. Sesgos.Key words: Double blind. Clinical trials. Bias.

Correspondencia: Dr. J.L. Rodríguez Martín.Centro Cochrane Iberoamericano. Servei d’Epidemiologia Clínica i Salut Pública.Casa de Convalescència. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Sant Antoni M.ª Claret, 171. 08041 Barcelona.Correo electrónico: jrodriguezma@hsp.santpau.es

Recibido el 9-7-2001; aceptado para su publicación el 25-10-2001.

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efecto de los sesgos no controlados en el estudio, ya que elgrupo A está afectado por un sesgo de mayor magnitud queel B, por lo que el efecto del tratamiento resulta mayor y seobtiene una información equivocada en cuanto a la diferen-cia del efecto farmacodinámico entre ambos tratamientos.

El enmascaramiento o cegado

Actualmente se calcula que existen más de 30.000 revistasespecializadas en biomedicina en todo el mundo, y ante talavalancha de información los lectores se ven en la necesi-dad de seleccionar las publicaciones y artículos que satisfa-gan su necesidad informativa, existiendo un especial interésen la investigación clínica por el ensayo controlado aleatori-zado doble o triple ciego, pues la investigación rigurosa exi-ge en muchos casos un diseño experimental muy riguroso. La utilidad y el impacto de métodos de enmascaramiento enel ensayo clínico pueden evidenciarse con las más de56.299 citas que aparecen en Medline con la expresióndouble-blind.Una explicación del interés por este tipo de ensayo consisteen que estos estudios logran un gran control interno sobrelos sesgos que hace que podamos detectar mejor la causali-dad entre las variables independientes y dependientes utili-zadas en los estudios, esto es, que las diferencias encontra-das en las variables dependientes (medidas, outcomes,efectos) dependan únicamente de las modificaciones reali-zadas sobre las variables independientes (tratamientos ofármacos empleados). Esta metodología, si se aplica correctamente, es una garan-tía importante para el éxito (poder observar en realidad loque sucede), aunque exige que los conceptos teóricos bási-cos usados no se apliquen de forma ambigua; en este últi-mo caso resulta un estudio de calidad metodológica figura-da mayor, pero no real. En el proceso de revisión sistemática de la bibliografía la au-sencia de consenso en el tema originaría que dos revisoresdistintos clasificaran de modo diferente un mismo estudio,pudiendo ser entonces asignadas distintas puntuaciones de

calidad en un metaanálisis posterior dependiendo de la cla-sificación. La reflexión en torno al cegado o enmascaramiento comométodo de reducción o control de determinados sesgos lle-va, en primer lugar, a buscar una definición de consenso. Elresultado ha sido la localización en fuentes de reconocidoprestigio (entre otros: NHS Centre for Reviews and Dissemi-nation5, Cochrane Handbook6, Pashos et al4, Jadad10,Last11) de definiciones y conceptos contradictorios en algu-nos casos e insuficientes en otros, lo que da lugar a fuentesde desorientación y desasosiego para el investigador o lectordel tema. Un reciente trabajo de Devereaux12 presenta unanálisis, realizado sobre 25 libros de texto identificados sis-temáticamente y sobre 91 especialistas en medicina inter-na, que muestra con claridad la situación antes descrita. Para ejemplificar lo descrito anteriormente se expondrán al-gunos ejemplos.Jadad10 define ensayo controlado aleatorizado y doble-ciego(double-blind o double-mask en inglés) como el ensayo ale-atorizado en el que dos grupos de individuos implicados enél no conocen la identidad de la intervención que es dada acada participante. En el glosario de la Cochrane Library6 se presenta el ensayodoble ciego como aquel ensayo clínico en el que ni los par-ticipantes ni los investigadores (evaluadores de resulta-dos/desenlaces) son conscientes de las intervenciones quese han llevado a cabo con cada paciente en particular.La NHS Centre for Reviews and Dissemination5 presuponeque los evaluadores siempre podrán (y deberán) actuar ce-gados a las condiciones experimentales, aun en los estudiosabiertos, y define el doble-ciego con referencia al encubri-miento de pacientes participantes e investigadores. Es decir,un estudio en el cual los pacientes participantes y los evalua-dores estuvieran cegados, pero no los demás investigadores,se clasificaría como simple ciego, no como doble ciego. Las opiniones de Day13 sobre este tema inducen a la refle-xión cuando se busca un concepto claro de doble-ciego.Day comenta que en el ensayo doble-ciego los pacientes ylos cuidadores (caregivers) no deben ser conscientes de la

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A1

B1

A2

B2 B3

A3

A3

A2

B2

B3

Efectofarmacológico

“puro”

Efecto totaldel tratamiento

Efecto en lainvestigación clínica

(2)

(2)(5)

Sin sesgos Sesgoscontrolados

Sesgosno controlados

Magnitud de los sesgos

Efecto farmacodinámico

Diferencia de efecto entre tratamientos (d)

Fig. 1. Esquema teórico de diferencia deefectos entre tratamientos. Los rectángulosde las primeras dos columnas A1 y B1 re-presentan el efecto farmacodinámico delos fármacos A y B. Los números entre pa-réntesis indican la magnitud de la diferen-cia entre ambos tratamientos.

asignación al tratamiento. Para este autor, el ensayo doble-ciego lleva «implícito» que la evaluación de los pacientes serealice con ignorancia del tratamiento recibido, y que en losensayos abiertos (sin encubrimiento para el paciente; en in-glés: open trials) es habitual evaluar los resultados/desenla-ces de los pacientes por un evaluador cegado (lo cual per-mite controlar el sesgo del evaluador). Para ilustrar el sesgo producido a causa de la presencia deun efecto placebo causado por el propio médico, Thomas14,sobre un excelente diseño experimental, comparó consultasmédicas positivas frente a negativas en un grupo de 200pacientes a quienes no se les podía confirmar un diagnósti-co definitivo en una primera consulta. A los participantesdel grupo definido como negativo se les añadió un elementode duda al final de la consulta: «no puedo asegurar cuál essu problema», mientras que al grupo definido como positivose le aseguraba una mejoría en los próximos días. En am-bos grupos –tanto en las consultas llamadas positivas comoen las llamadas negativas–, a su vez, se volvió a realizar unaaleatorización de los pacientes: a tratamiento (3 mg de tia-mina) usado como placebo, o a no tratamiento (mantenien-do únicamente el supuesto placebo del médico). A los suje-tos con tratamiento en el grupo positivo se les aseguró supronta recuperación, mientras que a los participantes contratamiento en el grupo negativo se les comentó: «no puedoestar seguro de que el tratamiento que le estoy prescribien-do tenga algún efecto». Los resultados demostraron que un64% de los pacientes con consulta positiva mejoraron,mientras que sólo lo hizo un 39% en el grupo negativo (p =0,001). Curiosamente no hubo diferencias entre el placebode tiamina más la consulta médica (positiva o negativa) y elno tratamiento (sólo la conducta médica) entre cada grupo,lo que significó que el médico, como placebo, fue igual deefectivo que el placebo farmacológico (tiamina). La evalua-ción fue ciega por terceros (secretarias). A partir de este ejemplo cabría preguntarse qué pasaría si lavariable tratada en el estudio de Thomas14 como variable in-dependiente (el médico como placebo) estuviese presente enun estudio clasificado como aleatorizado «doble-ciego» (en-tendido este doble ciego sólo como evaluación ciega por ter-ceros), donde podría actuar un posible sesgo de expectativa

(el médico, directa o indirectamente, consciente o incons-cientemente motivaría más a los pacientes en el grupo de tra-tamiento con la expectativa de obtener resultados positivos). Como ejemplo de lo anteriormente referido Loo et al15 pre-sentan los resultados del uso de la estimulación magnéticatranscraneal para tratar la depresión, en la que actualmentese requiere que el médico conozca a qué grupo de pacien-tes aplica la técnica en estudio y sobre qué pacientes se si-mula. En este caso están cegados los pacientes y el evalua-dor; sin embargo, el título del trabajo usa el términodouble-blind de la misma forma que estudios con un encu-brimiento de pacientes, médicos y evaluadores (en este últi-mo caso la posibilidad se sesgo de realización es menor).En relación con las definiciones anteriormente expuestas,este estudio podrá ser (o no) un estudio a doble ciego.

La comunicación no verbal

Es conocido que toda interacción es comunicación. La im-portancia de la interacción entre paciente y médico, sobretodo en relación con una posible motivación subyacente aesta interacción, se fundamenta en algunos principios bási-cos de la comunicación humana16. La interacción de los sujetos con los investigadores encarga-dos de la aplicación de los procedimientos terapéuticos po-dría estar propiciando diferentes grados de motivación enlos participantes del estudio, dependiendo del grupo al quepertenecen (y esto supondría diferencias en los resultadosfinales de los estudios); motivación que no necesita de unescenario consciente para ser transmitida. En la figura 2 es exponen tres grupos principales de actoresen el proceso de la investigación en eficacia: el grupo forma-do por los sujetos estudiados (se refiere como pacientes o vo-luntarios sanos); un segundo grupo compuesto por el equipode investigación y aquellas personas que de un modo directoo indirecto tienen contacto con el grupo anterior y medianteel cual sus acciones pueden influir en los resultados de lamedida principal del estudio (médicos, cuidadores, evaluado-res del paciente, observadores, etc.), y un tercer grupo quetiene contacto directo con los datos obtenidos del sujeto y ha-bitualmente se encarga de su procesamiento estadístico enbusca de las inferencias o conclusiones que se derivan detodo el estudio (bioestadísticos, analistas y otros).Así pues, en estos tres grupos definidos anteriormente seríaútil que se centrara la atención del lector o investigador, decara a evaluar o estimar la posibilidad de sesgos y su impor-tancia en un estudio en particular. Para los grupos así definidos se plantea una dificultad, y esque no siempre todos los participantes del segundo grupodesconocen el tratamiento empleado en cada sujeto del pri-mero; en este caso debería señalarse con claridad qué tipode participantes del segundo grupo en el estudio conocen lapertenencia de cada paciente al grupo estudio o al control,con lo cual quedaría clara la posibilidad de aparición de unsesgo por dicha causa en el estudio.

Conclusiones

Resulta necesario llegar a un acuerdo de consenso sobre laterminología a emplear en torno al tema del cegamiento enlos ensayos clínicos, de manera que el lector de los artículoso informes de estudios pueda evaluar con claridad qué tipode sesgos se han eliminado, disminuido o controlado y cuá-les podrían actuar favoreciendo a uno u otro tipo de trata-miento. Una consideración sobre el tema, junto con una opi-nión de consenso emitida por grupos como el CONSORT17 oel QUOROM18, sería bienvenida.

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Fig. 2. Diagrama conceptual de actores participantes en la investigación deeficacia desde el punto de vista del cegado o enmascaramiento.

Grupo departicipantesuno

Grupo departicipantesdos

Grupo departicipantestres

SujetoRecibe las intervencionesdel equipo investigador

EquipoInvestigadores, cuidadores,evaluadores, etc.Tienen algún contacto conel paciente directao indirectamente

DatosAnalistas, bioestadísticos, etc.Tienen contacto conlos datos del paciente

Después de este análisis, parecen claros cuatro puntos. Elprimero es la necesidad (siempre que sea posible) de laevaluación ciega de los pacientes aunque el estudio se con-sidere abierto. El segundo punto hace referencia (a la horade considerar un estudio como doble ciego) a la necesidaddel cegamiento de todas personas que conforman los equi-pos de investigación y aquellas que de un modo directo oindirecto van a tener contacto con el grupo de sujetos parti-cipantes. El tercer punto de esta reflexión es la necesidadde diferenciar un estudio donde el segundo grupo del es-quema planteado resulte en su totalidad cegado de un estu-dio donde no todo el personal en contacto con el pacienteestá cegado. El cuarto y último punto hace referencia al he-cho de que se presenta con frecuencia (y causa confusión)la designación de la expresión «doble ciego» tanto para es-tudios del tipo simple ciego con evaluación a ciegas por ter-ceros como para estudios en los cuales los grupos uno ydos (según el esquema presentado) resultan cegados.

AgradecimientosQueremos agradecer a Raquel Ibarz, a Xavier Bonfill y al CentroCochrane Iberoamericano en su conjunto la ayuda prestada en larealización de este trabajo.

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