DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC

Dra. Aránzazu González del AlbaHospital Universitario Son Espases

Palma de Mallorca

INTRODUCCION

• 15% de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada

• La terapia de deprivación androgénica (ADT) es eficaz en la mayoría de casos, aunque la progresión es la norma al cabo de 1-2 años de la respuesta inicial.

• Segundas maniobras hormonales pueden ser una opción en algunos pacientes, aunque las respuestas son transitorias con los agentes disponibles hasta la fecha.

INTRODUCCION (II)

Denominamos cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al cáncer de próstata que progresa a pesar de niveles séricos de castración (<50 ng/ml) Manifestaciones clínicas: •Ascenso en niveles de PSA (90%)•Metástasis óseas (90%)•Dolor intenso (35%)•Metástasis partes blandas/ganglios linfáticos (20%)

Docetaxel es el primer agente quimioterápico que mejora supervivencia en CPRC en dos ensayos fase III independientes publicados en NEJM en 2004.

Docetaxel 30 mg/m2 weekly for 5 of 6 weeks x 5 cycles

Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks x 10 cycles

Docetaxel 75 mg/m2 q3wks x 10 cycles

All patients received prednisone 10mg/day

1006 patients

with CRPC

et al

The TAX-327 study

Survival in TAX-327 Study

Months

Prob

abili

ty o

f Sur

vivi

ng

0 6 12 18 24 30

0.0

0.5

1.0

D 3 wkly

Docetaxel wklyMitoxantrone

Docetaxel 3wkly

Mitox 3 wkly

Median = 16.5 months

Median = 18.9 months (p=0.009)

Mayor toxicidad con docetaxel/estramustina

comparado con mitoxantrone (y con

docetaxel/prednisona en TAX-327)

TAX 327. Updated survival

Berthold ,JCO 2008; 26: 242

TAX 327: Secondary Endpoints

Docetaxel q 3wk

Docetaxel weekly

Mitoxantrone q 3wk

Pain Response Rate

34.6%p=0.01

31.2%p=0.08

21.7%

PSA Response Rate

45.4%p=0.0005

47.9%p<0.0001

31.7%

QOL Response rate

21.9%p=0.009

22.6%p=0.005

13.1%

mCPRC tratamiento de primera línea

Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

es el estandar en primera línea de CRPC metastático

1Heidenreich A, et al. (2010 update) www.uroweb.org 2Mohler J, et al. (2009 update) www.nccn.org 3Basch EM, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–64Horwich A, et al. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):76–8

Limitaciones de QT

•Beneficio global modesto a pesar de aumento en supervivencia•No hay evidencia acerca del momento óptimo para iniciar QT•La mayoría de pacientes progresan a los 6-7 m•Nuevas estrategias terapeúticas en desarrollo incluyen otros quimioterápicos, fármacos anti-diana y diferentes esquemas de combinación.

DOCETAXEL CON OTROS AGENTES CITOTOXICOS

DOCETAXEL-ESTRAMUSTINA

• Metanálisis de Estramustina más quimioterapia (Docetaxel, paclitaxel, ixabepilona o vinblastina) comparado con quimioterapia sola en CPRC

• Resultados: la adición de estramustina aumenta tiempo a progresión de PSA (HR 0.74, p=0.01) y la supervivencia global (HR 0.77, p=0.008, 9.5% incremento a 1 año) a costa de mayor frecuencia de eventos tromboembólicos G3-4 (risk ratio 4.5, p=0.02)

Fizazi Lancet Oncol 2007; 8: 994–1000.

DOCETAXEL-otros quimioterápicos

Docetaxel-carboplatino Fase II tras fallo a Docetaxel, respuestas con la combinación (más frecuente si previa R a docetaxel) Docetaxel-oxaliplatinoEficacia prometedora con R 50% PSA 69% Docetaxel-picoplatino-Prednisona R 50% PSA 83% sin R RECIST Docetaxel-capecitabinaFase II R 50% PSA 41-76%, RECIST RP o RC 24-56%, OS 17-22 m, no se llevó a cabo fase III

SOGUG, Madrid

Biología del cáncer de próstata resistente a la castración

DOCETAXEL CON INHIBIDORES TIROSIN KINASA

COMBINACION CON ITK

Fase II randomizado Imatinib-Docetaxel: se paró reclutamiento debido a eventos GI y ausencia de beneficio terapéutico

Fase II Docetaxel-Sorafenib resultados preliminares: desaparición completa de lesiones gammagráficas en algunos pacientes.

Fase I/II Docetaxel P-sunitinib en primera línea mCPRC datos prometedores

Fase III Sunitinib 37.5 mg-Prednisona vs Placebo-Prednisona tras fallo a docetaxel ASCO 2011

La vía SRC

DOCETAXEL-Dasatinib

• Dasatinib: inhibidor oral de kinasas Src• Preclínica: antiproliferativo, antimetastático y

antiosteoclástico. • Fase I/II Dasatinib-Docetaxel-Prednisona en

CPRC: R PSA 49%, PR 42%, 28% reducción de lesiones óseas. Marcadores óseos: reducción ≥ 35% uNTx en 50% y BAP en 75%

• Fase III Dasatinib-Docetaxel P controlado con placebo (CA180-227) objetivo principal: OS y efectos antitumorales e impacto en eventos sobre hueso . FINALIZADO!!

DOCETAXEL CON ANTIANGIOGENICOS

Docetaxel + prednisone +/- bevacizumab for CRPC (Kelly et al, ASCO, 2010)

Primary endpoint = Survival (OS)

Endpoint DP + B (N=524)

DP (N=526)

HR P-value

OS (mos) 22.6 21.5 0.91 0.18

PFS (mos) 9.9 7.5 0.77 <0.0001

PSA-RR 69.5% 57.9% 0.0002

Toxicity

DOCETAXEL CON INHIBIDORES DEL RECETOR DE ENDOTELINA

DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A

Atrasentan• Dos estudios fase III monoterapia no alcanzaron

objetivo primario de retraso en la progresión• Fase I-II Docetaxel-Atrasentan mCPRC menor

tasa de R que TAX 327 pero reducción significativa de uNTX y BAP

• Fase III SWOG S0421 mCPRC : • DP vs DP-Atrasentan• FINALIZADO !!

DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A

Zibotentan (ZD4054)• Fase II 312 pacientes aleatorizados a dos dosis

(15 o 10 mg) del fármaco vs placebo: no hubo retraso en progresión pero mejor OS para los pacientes tratados con ZD4054

• Fase III 1004 mCPRC asintomáticos Docetaxel –Zibotentan (dosis 10 mg) vs placebo (ENTHUSEM1C)

DOCETAXEL CON INHIBIDORES DE PROTEINAS

ANTIAPOPTOTICAS

•Bcl-2•Bcl-xl, Mcl-1, Bcl-w•Clusterina

INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS

Oblimersen (Genasense®) : oligonucleótido antisentido frente a Bcl-2

• Fase II Docetaxel-oblimersen RR similar docetaxel

• Fase II randomizado Docetaxel con /sin Oblimersen actividad similar ambos brazos con mayor toxicidad para la combinación

AT-101: inhibe complejo entero Bcl-2 • Fase I/II combinado con DP en CPRC alta tasa de

R en quimio-naive con buena tolerancia• Fase II randomizado DP con/sin AT-101 ASCO

2011 (Abst 4528)

Clusterine (sClu) is a Multi-Functional Cytoprotective Chaperone

Zhang, Nat Cell Biol, 2005 Moretti, Can Res, 2007Ammar, J Biol Chem, 2008 Zoubeidi, Mol Cancer Res, 2010Zoubeidi, Clin Cancer Res, 2010Zhong, Mol Cancer Ther, 2010

Src

MEK

ERK

Egr-1

IGF-1R

AKT

20S

19S

19S

PP

I-B Ub

COMMD1

Ub

NF-BSlug

Survival/ decreased apoptosisTreatment resistance

Survival/ decreased apoptosisTreatment resistance

EMTmetastasis

EMTmetastasis

degradation

Proteasome

Nucleus

Plasma membrane

GSK3Cyt. C

BaxReleaseAc

tivati

on

mitochondria

Feed-forward loop

Treatment Stress:Chemotherapy, XRT;Pro-Survival Signaling

STAT1Jak

ER stress, UPR; Protein

aggregation

HSF-1

sCLU

PI3K

AKT

InduceInhibit

Microtubular Inhibitors PC-3 Cells

Androgen Ablation Shionogi Tumors

GAPDH

Clusterin

0 3 7 21

Days Post-Castration

- + - + HTI-286 Docetaxel

sCLU-2

GAPDH

0 2 5 10 ( Gy)

sCLU

Radiation - MCF-7 cells

Clusterin Expression• Expression is induced by stress including a broad array of

standard anti-cancer therapies:– Chemotherapy– Androgen Ablation (also abiraterone, MDV3100)– Radiation– Proteasome Inhibition (e.g. Velcade)– HSP Inhibition (Hsp90, Hsp27)– Heat Shock– Growth Factor Blockage (e.g. Herceptin)

Clusterin Expression in Human Malignancies

Tumor Type

Clusterin Expression Type of Sample

Type of Analysis

Reference

NSCLC 82% CS TMA July et al., Mol Canc Ther., 3(3): 223-232, 2004

Prostate 87% (pre-NHT)100% (post-NHT)17-fold increase post-NHT

CS TMATMAWB

Fazli et al., MS in preparation, 2003 July et al., Prostate, 50:179-188, 2002

Renal 98% CS SIH Zellweger et al., Neoplasia, 3:360-367, 2001

Ovary 81% (pre-chemo)94%(post-chemo)

CS TMATMA

Gleave et al., MS in preparation, 2003

Bladder 100% - CIS5 fold higher in invasive TCC than in normal urothelial tissue

CS SIHNB

Fazli et al., MS in preparation, 2003 Miyake et al., Urology, 59:150-154, 2002

Melanoma 100% CL WB Hoeller et al., MS in preparation, 2003

Breast 53% - primary tumour 80% - metastases99.97% - primary tumour

CS SIHSIHTMA

Redondo et al., Am. J. Pathol., 157:393-399, 2000 Huntsman et al., MS in preparation, 2003

ALCL 100% CL GA Wellmann et al., Blood, 96:398-404, 2000

Colon 100% CL WB Fink et al., unpublished observation, 2003

Pancreas 49% CS SIH Xie et al., Pancreas, 25:234-238, 2002

Increased Clusterin Expression Confers Chemo-Resistance: Prostate Cancer

Cancer Res 60;170, 2000; Cancer Res 60;2547,

2000; Clin Can Res 8:3276-84, 2002

;

LNCaP-CluControls

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,0001 0,005 0,001 0,005 0,01 0,05 0,1 0,5 1

LNCaP/T1

LNCaP/C

% v

iab

le c

ells

Taxol concentration (nM)

IC50

LNCaP-sCLU-2

INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS

OGX-011 (Custirsen): oligonucleótido antisentido que inhibe producción de clusterina

• Fase II 82 pacientes CPRC sin previa QT aleatorizados a DP vs DP-OGX: >R PSA , TTP y OS (23.4 vs 16.9 m) con buen perfil de tolerancia para la combinación

• Fase III DP vs DP-OGX en marcha en primera línea con objetivo primario: OS

OTRAS COMBINACIONES

The ASCENT2 study: Docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel (plus prednisone) for patients with progressive CRPC

(Scher et al, ASCO 2010)

Docetaxel 75 mg/m² q 3 wk+ prednisone

(Control, n=476)

Docetaxel 36 mg/m² weekly 3/4+ 45 μg DN-101 + prednisone

(ASCENT, n=477)Men with metastatic CRPC without prior

chemotherapy(N=953)

RANDOMIZE

Study based on: (i)evidence that high dose calcitriol inhibits proliferation and stimulates apoptosis (ii)a placebo-controlled phase II study suggesting that docetaxel with DN-101 increases survival compared to docetaxel alone

Results of ASCENT 2

Trial was stopped early after an interim analysis showed more deaths in the DN-101 arm

Log-Rank Test P-value 0.002

Control Arm, N = 476 (137 died)ASCENT Arm N = 477 (174 died)

04/21/23 SOGUG, Madrid

OblimersenAT-101Custirsen

SunitinibSorafenibBevacizumabAfliberceptTalidomidaLenalidomida

AtrasentanZibotentan

Dasatinib

ESTUDIOS FASE III DE COMBINACIÓN EN MARCHA

ASCO 2010

OS Benefit in Recent CRPC Trials

Trial/Agent Approved

Disease state ComparatorHazard Ratio

P value

IMPACT(Provenge vaccine) 2010

Chemo-näiveCRPC

Placebo 0.775 0.032

TAX327(Docetaxel) 2004

Chemo-näive CRPC

MitoxantronePrednisone

0.76 0.009

TROPIC(Cabazitaxel) 2010

Post-Docetaxel CRPC

MitoxantronePrednisone

0.70 <0.0001

COU-AA-301(Abiraterone acetate) 2010

Post-DocetaxelCRPC

PlaceboPrednisone

0.646 <0.0001

CONCLUSIONES

•Un mayor conocimiento de la biología y de los principales mecanismos de resistencia ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos activos en CPRC•En CPRC la vía de señal de AR continúa activa y promoviendo el crecimiento celular•Hasta la fecha ningún estudio fase III de combinación en primera línea ha conseguido mejorar la supervivencia global del CPRC comparado con el tratamiento estándar de docetaxel-Prednisona

Grandes expectativas por separado

¿Una combinación de ambos?

MUCHAS GRACIAS