Dr. Gustavo Citera · IL-1 GM-CSF TNFα IL-1 IL-6 FACTOR REUMATOIDEO PANNUS PRODUCCION DE...
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Instituto de Rehabilitación PsicofísicaInstituto de Rehabilitación PsicofísicaBuenos AiresBuenos Aires
ArgentinaArgentina
“Tratamiento con moduladores de células T en Artritis Reumatoidea”Dr. Gustavo Citera
PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA
Célula T
CPA
TCR
HLAANTIGENO
PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA
macrófago
Célula T
CPA
Célula B
TCR
HLAANTIGENO
PROLIFERACIONCLONAL
SINOVIOCITOS
OSTEOCLASTO
CONDROCITOS
FIBROBLASTOS
IL-2
TNFαIL-6
IL-1
GM-CSF
TNFαIL-1IL-6
FACTORREUMATOIDEO
PANNUS
PRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETC
EROSION OSEA
INTERACCIONDE CITOQUINAS
IL-10/IFγ
GM-CSF
Estimula elcrecimiento del Pannus
Tráfico de leucocitos desde
los vasos sanguíneos
GC 1999
PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA
macrófago
Célula T
CPA
Célula B
TCR
HLAANTIGENO
PROLIFERACIONCLONAL
SINOVIOCITOS
OSTEOCLASTO
CONDROCITOS
FIBROBLASTOS
IL-2
TNFαIL-6
IL-1
GM-CSF
TNFαIL-1IL-6
FACTORREUMATOIDEO
PANNUS
PRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETC
EROSION OSEA
INTERACCIONDE CITOQUINAS
IL-10/IFγ
GM-CSF
Estimula elcrecimiento del Pannus
Tráfico de leucocitos desde
los vasos sanguíneos
GC 1999
CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS DE LA SINOVIAL REUMATOIDEA
CD4
CD4 CD4
CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNE
TNaive
Th0
CPA
IL12
Basófilo-Mastocito
IL4
IFγTNFα
IL2
EfectorasEfectoras
IFγIL4IL2
Th1CD4
Th2 CD4
TregCD4 CD25
FOXP3
IL4, IL5IL10, IL13
Cel. B, CD8
naturalesinducibles
AGENTES BIOLOGICOS CONTRA EL LINFOCITO T
ANTICUERPOS MONOCLONALES DEPLECIONADORES DE CELULAS T
• Anti-CD7• Anti-CD5 inmunoconjugado• Anti-CD4 murino y quimérico• IgG primitised anti-CD4• Campath.1H (CD52)
AGENTES NO DEPLECIONADORES DE CELULAS T
• DAB 486/389 IL2• OKTcd4a mAb (Ig64)• IgG1- anti CD4
Suspensión del desarrollo, por falta de eficacia y efectos adversos
CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEA
NO PARTICIPAN EN LA PATOGENIA DE LA AR?• Fracaso de los atc anti-linfocito T (CAMPATH 1H, anti CD4) en controlar la actividad de la enfermedad.
• Terapias de transplante de médula ósea, con inmunosupresiónsevera posterior, fracasan en controlar la actividad de la AR.
• Las terapias anti-TNF mejoran la actividad de la enfermedad y su progresión, sin afectar la función de las células T
Ratón SCID Severamente deplecionado de linfocitos T y ausenciade CD4 en sinovial. NO ARTRITIS ante estímulo.“Ausencia” de IFγ, severa depleción de TNF α, IL1
Implante de sinovial reumatoidea, aumenta IFγ, y para-lelamente macrófagos y sus citoquinas. La re-depleciónde CD4 dismimuye las citoquinas proinflamatorias.IFγ: principal agente de supervivencia de macrófagos
CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEA
Porqué entonces, la depleción de células T en AR no remite la enfermedad?La depleción de las células T maduras fallaría en resetear el sistema inmuneen los pacientes con AR, si las nuevas células que se forman tienen el mismodefecto patogénico. Este sería el caso :
1) si las células T envejecen prematuramente2) si actuamos tanto sobre células autoreactivas como reguladoras
HOMEOSTASIS DE CELULAS T
Pool de células T = 2 x 1011
Vida media = 77 a 87 díasRequerimientos = 2 x 109 cél T deben agregarse por día
CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEA
TIMO
TIMO
TIMO
EDAD
18 años
28 años
40 años
Principal fuente de Linfocitos T
Medición de la regeneración de células TLongitud deLos telómeros
50 a 100 pares debases se pierdenen cada división
TREC. Permite estimar Cél T nuevas.
Reducción del 90 a 95%entre los 20 y 60 años
Cromosoma
ENVEJECIMIENTO INMUNE PREMATUROEN ARTRITIS REUMATOIDEA
0 20 40 60 80 AÑOS
FunciónTímica
Autoreplicación compensatoriade los linfocitos T periféricos
NORMAL
1500 bp
90-95%TREC
0 20 40 60 80
Autoreplicación compensatoriade los linfocitos T periféricos
FunciónTímica
ARTRITIS REUMATOIDEA
CELULAS T ENVEJECIDASY AUTOREACTIVAS
1500 bp
90-95%
RECEPTOR T
CD 40L
CD 28
IL 2
IFN γ
COESTIMULACIONPARA PROLIFERAR
RECONOCIMIENTOANTIGENICO
AYUDA A LACELULA B
RECEPTOR T
KIR
CD 161
COESTIMULACION PARACITOTOXICIDAD
RECONOCIMIENTODE HLA CLASE I
RECONOCIMIENTOANTIGENICO
IFN γ
GRANZYME B PERFORINA
CITOTOXICIDAD
ACTIVACION DE MACROFAGOS
LINFOCITO T MADURO CD4+ CD28+
LINFOCITO T ENVEJECIDOCD4+ CD28NULO
GC 2003
CD 4
CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNE
TNaive
Th0
CPA
IL12
Basófilo-Mastocito
IL4
IFγTNFα
IL2
EfectorasEfectoras
IFγIL4IL2
Th1CD4
Th2 CD4
TregCD4 CD25
FOXP3
IL4, IL5IL10, IL13
Cel. B, CD8
naturalesinducibles
MECANISMOS AUTOCRINOS Y PARACRINOS EN AR
(AUTO?) ANTIGENO
IF γ
MACROFAGOS FIBROBLASTOS SINOVIALES
PANNUS SINOVIAL
FACTORESSOLUBLES
TNFα, IL-1, PDGF
GM-CSF, IL-8
GM-CSF, FGF
IL-1,TNFα
MANIFESTACIONES CLINICAS Y RADIOLOGICAS
IF γ
Linfocitos Tenvejecidos
citotoxicidad
Inmunosupresión?InmunoreconstituciónReemplazar los linfocitos T envejecidos, por células Tbiológicamente jóvenes y funcionalmente competentes
.
INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T
CPA CD 4 TCR
CD 80CD 86
CD 28
Señal Coestimulatoria DiferenciaciònProliferaciòn
HLA
Señal Primaria Reconocimiento antigènico
“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95
CD 4 TCR
CD 28
CPA
CD 80CD 86
HLA mAb
mAb
SAmAb
IN VITRO ANERGIAPROLIFERACION
“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95
AR
CEL T AUTOREACTIVAS
CEL T REGULADORAS
SAmAb CD 28 nulo
CD28
“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95
AR
CEL T AUTOREACTIVAS
SAmAb
CEL T REGULADORAS
INMUNORECONSTITUCIONINMUNORECONSTITUCION
CD 28 nuloCD28
“Effective Treatment of Adjuvant Artrhritis with a Stimulatory CD28-specific Monoclonal Antibody”Rodriguez Palmero M, et alJ Rheumatol 2006;33:110-8
Analizan el efecto inmunomodulador de un superagonista de CD28 (Mab JJ316)en artritis inducida por adjuvante en ratas
La administración del mismo en el día 0 y 9 post inducción de laLa administración del mismo en el día 0 y 9 post inducción de la artritis, artritis, suprime la aparición de la artritissuprime la aparición de la artritis
El JJ316 produce una expansión de células T regulatorias y aumento de larespuesta Th2
Porqué no probar en humanos?
Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN 1412Suntharalingam G, et al
N Engl J Med Sep 2006
BRIEF REPORT
8 varones voluntarios sanos, estudio de fase 1 para evaluar el efecto de un superagonista de CD28 endovenoso. (6 reciben el monoclonal y 2 placebo)
A los 90 minutos de una dosis simple EV presentan un respuesta inflamatoria sistémica por liberación de citoquinas y caracterizada por: Cefaleas, Mialgias, Nauseas, Diarrea, Eritema,Vasodilatación, Hipotensión
A las 12 hs: infiltrados pulmonares, falla respiratoria, Insuficiencia Renal, CID
A las 24 hs: Severa linfopenia y depeción de monocitos, acidosis metabólica
Tratamiento con Respiración mecánica, Diálisis, Pulsos EV de Metilprednisolona
Recuperación entre 8 y 16 días con descamación cutánea, mialgias, dificultades en la concentración como secuelas del cuadro.
INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T
CPA CD 4 TCR
CD 80CD 86
CD 28
Señal Coestimulatoria DiferenciaciònProliferaciòn
HLA
Señal Primaria Reconocimiento antigènico
CTLA4
Citotoxic T Lymphocyte-associated protein 4
INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T
CPA
CD 80CD 86
HLA
CD 4
TCR
CD 2
8
CTLA4
CTLA4Función regulatoria
sobre las células efectoras o autoreactivas
INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T
Bloquea la señal coestimulatoria
ABATACEPTCTLA4 IgGCTLA4 FC
FC
CPA CD 4 TCR
CD 80CD 86
CD 28
HLA
ABATACEPT
• Proteína de fusión completamente humana • Inhibe la proliferación de LT principalmente CD4• Inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias• Poca o nula acción sobre las CD8 y Treg• Preserva vías de respuesta inmune innata:
Respuesta natural del huesped a infección por CMVPneumocistis carinii, Mycobacterium tuberculosis
Liberación de TNFα inducido por IC o LPS
• Administración EV (0, 15, 30, mensual) en 30 minutos
• Dosis: 10 mg/Kg/dosis< 50 Kg : 500 mg/dosisentre 50 y 100 Kg: 750 mg/dosis> 100 Kg: 1000 mg/dosis
CTLA4
CH2
CH3
CH2
CH3
Dominioexterno
de CTLA4
Fracción FcIgG1 humana
Línea celular productoracélulas ováricas de
Hamster Chino
ABATACEPT
MMP-3TNF-α
0
10
20
30
40
50
Abatacept Placebo
pg/m
L
0
20
4060
80
100
Abatacept Placebo
ng/m
L
p = 0.019 p < 0.001
Rangonormal
0
10
2030
40
50
Abatacept Placebo
pg/m
L
IM101-029
IL-6 Factor reumatoideo
050
100150200250300
Abatacept Placebo
U/m
L
Abatacept Placebo
B/L 6 Mo B/L 6 Mo
B/L 6 Mo B/L 6 Mo B/L 6 Mo B/L 6 Mo
B/L 6 Mo B/L 6 Mo
Rango normal Rango
normal
Rangonormal
B/L = valor inicial
p < 0.001 p = 0.014
Abatacept no reduce la expresión de CD152 (CTLA-4) en células T CD25+ activadasABATACEPT
Expresión de CTLA4 (CD152) en células T reguladoras
Isotipo control
AbataceptControl Ig
10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
FL2-H
0
20
40
60
80
100
% o
f Max
Células T CD25+
10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
FL2-H
0
20
40
60
80
100
% o
f Max
Células T CD25-
10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
FL2-H
0
20
40
60
80
100
% o
f Max
Cél T no estimuladas
A B
C
% fl
uore
scen
cia
máx
ima
% fl
uore
scen
cia
máx
ima
% fl
uore
scen
cia
máx
ima
Expresión de CD152Expresión de CD152
Expresión de CD152
Abatacept no reduce la expresión de CD152 (CTLA-4) en células T CD25+ activadasABATACEPT
No inhibe la liberación de TNFα inducida por CI o LPS en monocitos humanos
0
1000
2000
3000
4000
5000Sin tratamientoControl IgAbatacept
LPS (10 ng/ml) CI (20 µg/ml)Tratamiento
Reactivación de TBC en modelo murino
• Ratones C57/BL6 infectados vía transnasal con Mycobacterium tuberculosis• Tratamiento con PBS, monoclonal anti-TNFα, Abatacept• Evaluación de sobrevida (producción de IFN, infiltrado celular, peso corporal, carga bacteriana)
Sobrevida
AbataceptVehículoAnti-TNF
Porc
enta
je d
e so
brev
ida
Días post-tratamiento
0
50
100
0 25 50 75 100 125
Sobrevida promedioSobrevida promedio = 44 = 44 días en días en ratones tratados con antiratones tratados con anti--TNFTNF
ABATACEPT
Estudios de eficacia clínica en AR
• Estudios en fase IIb para estimar dosis efectiva (IM101-100)
• Estudio en pacientes No respondedores a Metotrexato (AIM)
• Estudio en pacientes sin respuesta a anti-TNFα (ATTAIN)
• Estudio comparativo con Infliximab (101-043)
Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate
Randomizadoy tratado(n=433)
2 años
Randomizadoy tratado(n=219)
Placebo + MTX
Dosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + MTX
Extensión abiertaDoble ciego
(n=378)
(n=161)
Dosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + DMAR
1 añoD1
Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate
Criterios de Inclusión• AR (ACR´87) en tratamiento con MTX semanal ≥ 15 mg/semana • Activa ( ≥ 10 articulaciones tumefactas, ≥ 12 dolorosas, CRP ≥ 1 mg %)
Criterios de evaluación
• Respuesta ACR 20, 50 y 70• DAS 28 (CRP)• Capacidad Funcional (HAQ-DI)• Calidad de vida (SF36)• Daño estructural (Progresión Rx por score de Sharp-Genant)
Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate
Características demográficas basales
Abatacept + MTX
(n=433)
Placebo + MTX
(n=219)Edad en años (prom ± DE) 51.5 ± 12.9 50.4 ± 12.4
81.788.1
8.9 ± 7.1
15.7 ± 3.5
78.5
1.2
Sexo (% femenino) 77.8Raza (% Caucásica) 87.5Duración de la enfermedad en años(prom ± DE) 8.5 ± 7.3
Dosis de MTX en mg/semana (prom ±DE) 16.1 ± 3.6
Estado de FR (% positivo) 81.8
DMARDs previas (promedio) 1.3
Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate
Características clínicas basalesCaracterísticas (prom ± desvío estándar) Abatacept +
MTX(n=424)
Placebo + MTX (n=214)
Articulaciones sensibles 31.0 ± 13.2 32.3 ± 13.6Articulaciones inflamadas 21.4 ± 8.8 22.1 ± 8.8Dolor (EVA 100 mm) 63.3 ± 21.1 65.9 ± 20.6Función física (puntaje HAQ) 1.7 ± 0.7 1.7 ± 0.6Evaluación global del paciente (EVA 100 mm) 62.7 ± 21.2 62.8 ± 21.6
Evaluación global del médico (EVA 100 mm) 68.0 ± 16.0 67.4 ± 17.0
CRP (mg/dl) 3.3 ± 3.1 2.8 ± 2.5DAS28 (CRP) 6.4 ± 0.8 6.4 ± 0.8
AIMDistribución de pacientes al año
Abatacept + MTXn (%)
Placebo + MTXn (%)
Totaln (%)
Pacientes tratados 433 219 652Pacientes queabandonaron 48 (11.1) 57 (26.0) 105 (16.1)
Abandono por:Eventos adversosMuerteFalta de eficaciaPérdida de seguimientoMala adherenciaEmbarazoYa no cumplía criteriosRetiro de consentimiento
18 (4.2)1 (0.2)
13 (3.0)1122
10
4 (1.8)1 (0.5)
40 (18.3)13035
22 (3.4)2 (0.3)
53 (8.1)242515
Pacientes quecompletaron el año 1 385 (88.9) 162 (74.0) 547 (83.9)
Respuestas ACR a los 6 y 12 mesesAIM
0ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 20 ACR 50 ACR 70
67.9
39.9
19.8
73.1
48.3
28.8
39.7
16.8
6.5
39.7
18.2
6.110
20
30
40
50
60
70
80*
*
*
*
*
††p<0.001p<0.001
††p<0.001p<0.001
*
Res
pues
tas
AC
R‡
(%)
6 meses 12 meses
Abatacept + MTX (n=424) Placebo + MTX (n=214)
*p<0.001 para abatacept versus placebo; †p<0.001 sólo para abatacept, 12 versus 6 meses; ‡Población por intención de tratamiento donde todos los abandonos fueronconsiderados sin respuesta ACR luego del abandono * Kremer et al, Ann Intern Med 2006; 144:865-876
Extensión AIM: respuesta ACR50 a 2 años
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Meses de visita
% R
espo
nded
ores
Abatacept EA (N = 376)Abatacept DC (N=424)Placebo DC (N=214)Placebo EA (N = 160)
DobleDoble ciegociego FaseFase abiertaabierta1 año
Se presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase a doble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. LíneaLínea de de puntospuntos: : análisisanálisis ITT de los ITT de los pacientespacientes en el en el períodoperíodo a a dobledoble ciegociego
IM101-102 LT
Extensión AIM: respuesta ACR70 a 2 años
0
10
20
30
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Meses de visita
% R
espo
nded
ores
Abatacept EA (N = 376)Abatacept DC (N=424)Placebo DC (N=214)Placebo EA (N = 160)
DobleDoble ciegociego FaseFase abiertaabierta1 año
Se presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase a doble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. LíneaLínea de de puntospuntos: : análisisanálisis ITT de los ITT de los pacientspacients en el en el períodoperíodo a a dobledoble ciegociego
IM101-102 LT
AIMCambios en el DAS 28 CRP al año
Baja actividadde la enfermedad
DAS28 ≤3.2
*
*
*
Abatacept + MTX (n=433)
Mejoría clínicamenteSignificativa de
DAS28 (≥1.2)
RemisiónDAS28 <2.6
Placebo + MTX (n=214)
56
102
85
43
24
0
20
40
60
80
100
Paci
ente
s (%
)
Abatacept + MTX Placebo + MTX
AIMCambios en el HAQ
** p < 0.001
****
**
**
6458
393933
21
69
44
0
10
20
30
40
50
60
70
80
≥ 0.22 demejoría
≥ 0.3 demejoría
≥ 0.5 demejoría
≥ 0.8 demejoría
% R
espo
nded
ores
Abatacept (N = 424)Placebo (N = 214)
**** **
**
Análisis primario
AIMCambios en el SF36
Varia
ciói
npr
omed
io d
esde
el i
ngre
so
ComponenteComponente mentalmental
Varia
ción
pro
med
io d
esde
el i
ngre
so
ComponenteComponente físicofísico
12 12
**9,1
5,0
*6,9
4,7
Abatacept (N = 417)Placebo (N = 207)
**
Abatacept (N = 417)Placebo (N = 207) 1010
**88
66
44
22
00
** p < 0.001Análisis LOCF
**^ 0,58
1,211,18
2,32
0,63
1,14
0
1
2
3
Erosión Pinzamiento Total
Varia
ciói
npr
omed
io
desd
e el
ingr
eso
Abatacept (N = 391)Placebo (N = 195)
AIMCambios en el Score de Sharp-Genant al año
*
* p=0.01
Extensión AIM: Disminución de la progresión con el tratamiento continuado
Score de Sharp - Genant
AbataceptAbataceptPboPboPboPbo with with ExtrapolationExtrapolation
1 Year
0
1
2
3
4
5
6
0
Año 1
~70%
PlaceboII total PlaceboII con extrapolaciónAbatacept total
1† 2‡Año§
~50%
Varia
ción
Varia
ción
prom
edio
prom
edio
desd
ede
sde
el
el in
gres
oin
gres
o
Genant et al. EULAR 2006
Modelo de análisis lineal mixto de abatacept vs placebo; †Año 1: abatacept n=328 y placebo n=144; ‡Año 2: abatacept n=324 y placebo n=143; §Todos los pacientes que recibieron dosis fija de abatacepte en el período abierto luego del Año 1 (~10 mg/kg); IIPacientes del grupo placebo cambiados a abatacept en la extensión a largo plazo (en Año 2)
Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate
CONCLUSIONES
Abatacept produjo
• Mejoría clínica significativa (respuesta ACR 20, 50 y 70, DAS 28 )
• Mejoría significativa de la capacidad funcional y calidad de vida
• Disminución significativa de la progresión del daño estructural
• Eventos adversos comparables con placebo
Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders
Estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo paraevaluar la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con AR activa que no
responden adecuadamente a la terapia anti-TNF
Randomizados(n=258)
d533
Randomizados(n=133)
Placebo + DMAR
Dosis fija de abatacept Aproximándose a 10 mg/kg + DMAR
Dosis fija de abatacept aproximándose a10 mg/kg + DMAR
Fase de extensión abiertaDoble ciego
(n=218)
(n=99)
d169d1
Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders
Tratamientos biológicos previos al ingreso en el estudio
Abatacept + DMARs(N=258)n=(%)
Placebo + DMARs(N=133)n=(%)
Anakinra 8 (3.1%) 3 (2.3%)Adalimumab 6 (2.3%) 2 (1.5%)Respuesta anti-TNF inadecuada actual
EtanerceptInfliximab
98 (38.0%)32 (12.4%)66 (25.6%)
55 (41.4%)23 (17.3%)32 (24.1%)
Respuesta anti-TNF inadecuada previaEtanerceptInfliximab
160 (62.0%)51 (19.8%)
109 (42.2%)
78 (58.7%)30 (22.6%)48 (36.1%)
Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate respondersGenovese MC, et al: N Engl J Med 2005;353:1114-23
• 2 ramas: 258 pts abatacept + DMAR, 133 placebo + DMAR133 placebo + DMAR : duración 6 meses• Evaluación clínica (ACR 20,50,70), y funcional (HAQ)
50,4
19,5 20,3
3,810,2
1,50
102030405060708090
100
ACR 20 ACR 50 ACR 70
Abatacept Placebo
p<0.01 para abatacept
%
47,3
23,3
0102030405060708090
100
Abatacept placebo
Mejoría del HAQ en 0.3 unidades o más
p<0.01
%
• Mejoría de la calidad de vida (SF36)
Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo101-043
Un estudio de fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de Abatacept o Infliximab en combinación con metotrexato en pacientes con
artritis reumatoidea y respuesta inadecuada al metotrexato
Abatacept + MTX (n=156)
DetecciónDetección
6 meses
ObjetivoObjetivo primarioprimario: : CambioCambio en la en la actividadactividad de de la la enfermedadenfermedad (DAS28)(DAS28)
AleatorizaciónAleatorización(3:3:2)
1 añoDía 1
Infliximab 3 mg/kg + MTX (n=165)
Período de lavadode DMAR
Aba
tace
pt
Pacientes conrespuestainadecuada
a MTX
Placebo + MTX (n=110) Abatacept
OtrosOtros objetivosobjetivos secundariossecundarios::CambiosCambios en lasen las medicionesmedicionesclínicasclínicas de de actividadactividad de la de la enfermedadenfermedad DAS28DAS28HAQHAQ--DI, SFDI, SF--36, EULAR y 36, EULAR y
respondedoresrespondedores ACR)ACR)
Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo101-043
• Objetivo primario– Mediana de reducción en DAS28 en el grupo que recibió abatacept vs
placebo a los 6 meses
• Objetivo secundario– Mediana de reducción en DAS28 en el grupo que recibió infliximab vs
placebo a los 6 meses– Mediana de reducción en DAS28 con Abatacept e infliximab al año– Respuestas ACR al año
• Seguridad y tolerabilidad de Abatacept e Infliximab al año• El objetivo primario no fue diseñado para efectuar una
comparación directa entre Abatacept e infliximab
101-043Características clínicas y demográficas iniciales
PromedioAbatacept
+ MTX(N=156)
Placebo + MTX
(N=110)
Infliximab + MTX
(N=165)
49.0 (12.5) 49.1 (12.0)
82.480.6
7.3 (6.2)
31.7 (14.5)
20.3 (8.0)6.8 (0.9)1.7 (0.7)
140 (84.8)
83.380.8
Duración de la enfermedad, años (±DE) 7.9 (8.5) 8.4 (8.6)
Inflamación articular, n (± DE) 21.3 (8.6) 20.1 (7.0)
HAQ 0–3 (± DE) 1.8 (0.6) 1.8 (0.7)DAS28 (± DE) 6.9 (1.0) 6.8 (1.0)
Factor reumatoideo positivo, n (%) 136 (87.2) 85 (77.3)
Rigidez articular, n (± DE) 31.6 (13.9)
Edad, años (± DE)
30.3 (11.7)
49.4 (11.5)
87.376.4
Sexo, % mujeresRaza, % caucásicos
101-043Cambios en el DAS 28 a 6 meses
Varia
ción
prom
edio
ajus
tada
de D
AS2
8 (T
ES) d
esde
el in
icio
-2.53
-1.48
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0 Placebo
†p<0.001†
Abatacept
n=150 n=102Infliximab
-2.25
-1.48
†
n=156 n=102
†p<0.001
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0 Placebo
Varia
ción
prom
edio
ajus
tada
de D
AS2
8 (T
ES) d
esde
el in
icio
101-043Cambios en el DAS 28 a 1 año
Abatacept Infliximab
-2.88
-2.25
n=150 n=1560.0
Varia
ción
prom
edio
ajus
tada
de D
AS2
8 (T
ES) d
esde
el in
icio
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
ABATACEPTRespuesta ACR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita
Tasa
sde
resp
uest
aA
CR
(%)
ACR 50
ACR 20
ACR 70
100
INFLIXIMAB
ACR 50
ACR 20
ACR 70
1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tasa
sde
resp
uest
aA
CR
(%)
100Respuesta ACR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita
Tasa
sde
resp
uest
aA
CR
(%)
ACR 50
ACR 20
ACR 70
100
1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281Días de visita
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tasa
sde
resp
uest
aA
CR
(%)
100
COMPARACION DE LA RESPUESTA ACR INICIAL
ABATACEPT INFLIXIMAB
101-043Eventos adversos en general
12 (7.3)5 (3.2)
154 (93.3)139 (89.1)
6 (3.6)4 (2.6)
30 (18.2)15 (9.6)
2 (1.2)1 (0.6)
Infliximab + MTX
(N=165)n (%)
Abatacept+ MTX
(N=156)n (%)
Día 1–365Día 1–197
Evento adverso Abatacept + MTX
(N=156)n (%)
Placebo + MTX
(N=110)n (%)
Infliximab + MTX
(N=165)n (%)
1 (0.6) 1 (0.6)
19 (11.5)
4 (2.4)
140 (84.8)
8 (4.8)
8 (5.1)Interrupciones
por EASs 2 (1.3) 0
Interrupcionespor EAs 3 (1.9) 1 (0.9)
EAs 129 (82.7)
Muertes
92 (83.6)
0
13 (11.8)EASs
• Muertes:– Abatacept: ACV durante la internación por neumonía– Infliximab: Shock séptico en el posoperatorio de TB peritoneal
Fibrosarcoma
101-043Infecciones serias a lo largo de 1 año
Eventos adversos serios
Abatacept+ MTX
(N=156) n (%)
Infliximab + MTX(N=165)
n (%)
Total de pacientes con EASs 15 (9.6) 30 (18.2)
Celulitis 0 1 (0.6)
Tuberculosis peritoneal 0 1 (0.6)
Tuberculosis pulmonar 0 1 (0.6)Shock séptico 0 1 (0.6)
Infección de la herida en el posoperatorio 0 1 (0.6)
InfeccionesInfecciones 3 (1.9) 14 (8.5)Neumonía 2 (1.3) 3 (1.8)Úlceras cutáneas infectadas 1 (0.6) 0
Encefalitis herpéticas 0 1 (0.6)
Infección pulmonar por pseudomonas 0 1 (0.6)
Neumonía por Pneumocystis jiroveci 0 1 (0.6)
Herpes zoster 0 1 (0.6)
Sinusitis 1 (0.6) 0Bronquitis 0 1 (0.6)
Erisipelas 0 1 (0.6)Gastroenteritis 0 1 (0.6)
Eventos agudos relacionados a la infusión a lo largo de 1 año
• Interrupciones:– Un paciente del grupo de Abatacept interrumpió debido a eventos agudos relacionados a la
infusión: Broncoespasmo (Día 17)
– Tres pacientes del grupo de infliximab interrumpieron debido a un eventos agudosrelacionados a la infusión:
Disnea (Día 84)Dolor torácico, cefalea, taquipnea y erupción cutánea (Día 85)Naúseas, prurito y erupción cutánea (Día 202)
– Ningún paciente del grupo placebo interrumpió debido a eventos agudos relacionados a la infusión entre los días 1 a 197
Eventos agudos relacionados a la infusión(dentro de las 3 horas de la infusión)
Abatacept+ MTX
(N=156)n (%)
Infliximab + MTX
(N=165)n (%)
Total 11 (7.1) 41 (24.8)
101-043
Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo101-043
Conclusiones• A los 6 meses los grupos Abatacept e infliximab demostraron una
reducción significativa en la actividad de la enfermedadcomparado con placebo
• A lo largo del año, Abatacept e infliximab exhibieron una respuesta persistente
• A lo largo del año, Abatacept tuvo menos EA e interrupciones debidas a EA que infliximab:– Las interrupciones debidas a EA fueron 50% menores con Abatacept– Los EAS fueron cerca del 50% menores con Abatacept– Las reacciones a la infusión fueron 3 veces menores con Abatacept
Resumen de seguridad integrada de AbataceptExperiencia de 5 estudios clínicos
Número (%) de pacientes
Neoplasias 26 (1.3) 11 (1.1)
Resumen de eventos adversos AbataceptN=1955N (%)
PlaceboN=989N (%)
Muertes 9 (0.5) 6 (0.6)Eventos adversos serios 266 (13.6) 122 (12.3)Eventos adversos 1736 (88.8) 840 (84.9)Infecciones serias 58 (3.0) 19 (1.9)
Infecciones 1051 (53.8) 478 (48.3)
Interrupciones por eventosadversos
107 (5.5) 39 (3.9)
ABATACEPT
Eventos adversos en general
ABATACEPT
Eventos adversos más frecuentes
Eventos adversos*Abatacept(N=1955)
N (%)
Placebo(N=989)N (%)
Cefalea 356 (18) 125 (13)Nasofaringitis 225 (12) 90 (9)Mareos 183 (9) 69 (7)Tos 162 (8) 71 (7)Lumbalgia 144 (7) 58 (6)Hipertensión 129 (7) 43 (4)Dispepsia 126 (6) 42 (4)Infección de las vías urinarias 113 (6) 45 (5)Dolor en las extremidades 60 (3) 19 (2)
ABATACEPT
Infecciones más frecuentes
Número (%) de pacientes
Infecciones comunes AbataceptN=1955
PlaceboN=989
Total de pacientes con infecciones 1051 (54) 478 (48)
Infecciones de la vía respiratoria superior 248 (13) 119 (12)
Nasofaringitis 225 (12) 90 (9)
Sinusitis 125 (5) 68 (7)
Infección de la vía urinaria 113 (6) 45 (5)
Gripe 111 (6) 52 (5)
Bronquitis 101 (5) 45 (5)
ABATACEPTInfecciones serias más frecuentes
Infecciones serias Abatacept (N=1955) N (%)
Placebo (N=989) N (%)
Total de pacientes con infecciones serias 58 (3.0) 19 (1.9)NeumoníaNeumonía 9 (0.5) 5 (0.5)Celulitis 5 (0.3) 2 (0.2)Infección de las vías urinarias 4 (0.2) 1 (0.1)Bronquitis 4 (0.2) 0Diverticulitis 3 (0.2) 3 (0.2)Pielonefritis 3 (0.2) 0
Debe tenerse precaución con utilización de Abatacept en pacientes con antecedentesde infecciones recurrentes o enfermedades subyacentes que los puedan predisponera infeccionesSe debe interrumpir la administración si un paciente desarrolla infección seriaDebe investigarse la presencia de tuberculosis y en caso de hallazgo positivo, tratar la infección con medidas estándares antes de iniciar el tratamiento
ABATACEPT
Neoplasias
AbataceptN=1955
PlaceboN=989
Neoplasias Observada(N)
Esperada*(N)
Observada(N)
Total 26 (1.32%) 41.60–43.40 11 (1.1%)
0
0
19.10–20.20
Linfoma 1 (0.05%) 1.05–1.37 0.51–0.64
Pulmón 4 (0.20%) 1.57–4.40 0.71–2.00
Esperada*(N)
ABATACEPTReacciones infusionales
2 (0.2)6 (0.4)Total de interrupciones debidas a reacciones infusionales agudas
47 (6.0)147 (9.0)Total de pacientes con reaccionesinfusionales agudas
Placebo (N=834) N (%)
Abatacept(N=1650)
N (%)
Eventos adversos infusionales agudos*
• Reacciones de hipersensibilidad– Menos del 1% de los pacientes experimentó reacciones de hipersensibilidad, incluyendo 2 casos de
anafilaxia o reacciones anafilactoides
– Otros eventos potencialmente asociados con hipersensibilidad a drogas, tales como hipotensión, urticaria y disnea, ocurrieron en menos del 0.9% de los pacientes tratados con Abatacept y generalmente ocurrieron dentro de las 24 horas de una infusión.
ABATACEPTOtras consideraciones
• Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tratados con Abatacept desarrollaron EA más frecuentemente que los que recibieron placebo (97% vs 88%, respectivamente)– Los trastornos respiratorios, incluyendo exacerbación de EPOC, tos, ronquidos y
disnea, fueron más frecuentes (43% vs 24%, respectivamente) Los pacientes con EPOC tratados con Abatacept deben ser monitoreados para detectarcualquier deterioro del estado respiratorio
• No se recomienda la utilización concomitante de Abatacept + anti-TNFα por aumentode la incidencia de infecciones (63% vs 43%) e infecciones serias (4.4% vs 0.8%)comparado con el uso de anti-TNFα solo
• Abatacept es una droga categoría C en el embarazoRatas tratadas cada 3 días con Abatacept durante los comienzos de la gestación y a lo largo de la lactancia, no exhibieron efectos adversos en su progenie a dosis de hasta 45 mg/kg
Factores Genéticos
Factores Ambientales
Factores Inmunológicos
Sales de Oro, AntipalúdicosSulfasalazina, Metotrexate
Leflunomida, EtanerceptInfliximab, AdalimumabProsorba, Anakinra,Abatacept, Rituximab
MRA,AMG 162ABN 912 Terapia Génica
Inmunoreconstitucion
Muchas Gracias por su atención
AREtiopatogenia