Dra. Elena De Matteo Anatomía Patológica Hospital de Niños ... · Enfermedad hepática crónica...

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Dra. Elena De Matteo Anatomía Patológica Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez 5º Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas 13, 14, 15 y 16 de Agosto de 2014 Sesión : “ Cuidando al niño con enfermedad hepática”. Viernes 15 de agosto: 11.20 a 12.20 hs . Salón Monet.

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Dra. Elena De MatteoAnatomía Patológica

Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez

5º Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas13, 14, 15 y 16 de Agosto de 2014

Sesión : “ Cuidando al niño con enfermedad hepática”.Viernes 15 de agosto: 11.20 a 12.20 hs . Salón Monet.

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Esteatosis macrovacuolar en ≥ 5% de hepatocitos

en ausencia de consumo significativo de alcohol,

drogas y otras hepatopatías con depósito graso.

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Enfermedad hepática crónica más frecuente .

3ra Indicación de trasplante.

30% población adulta general y 2/3 de la población obesa tienen NAFLD

9,6% población pediátrica general y 50% de la obesa

15-20% progresa a la cirrosis

4-22% de los hepatocarcinomas son 2º a NASH

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Esteatosis ( > 5%)

Inflamación

Fibrosis

Cirrosis

Prog

resi

ón te

mpo

ral

NASH

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Insulino resistencia

↑ ácidos grasos

Esteatosis

Stress oxidativo

Liberación de citoquinas por hepatocitos y células de Kupffer

NASHFirst Hit Second Hit

FISIOPATOLOGÍA

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↑ glucosa y de ácidos grasos

libres

Stress oxidativo

Productos de peroxidaciónlipídica

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Esteatosis ≠ NASH

Diagnóstico de certeza

Biopsia hepática

Confirma o descarta diagnóstico de NASHDescarta otras patologías

Permite evaluar Grado de actividad y estadio de Fibrosis

Evaluar potencial de progresión

Permite identificar actividad necroinflamatoria y fibrosis en pacientes con transaminasas normales

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Liver biopsy remains the standard against which noninvasive (serologic and imaging) methods.

By histologic evaluation, one is able to distinguish between NASH, a lesion with progressive potential, and no NASH, lesions without potential to progres.

As in other chronic liver diseases, biopsy size is important. A biopsy, at least 1.6 cm in length with 1.2-1.8 mm diameter, containing approximately 10 portal tracts is considered adequate. Even then an adequate liver biopsy represents approximately 1:50.000 of the organ.

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Esteatosis mayor al 5%

Inflamación

Balonización

Fibrosis

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Kleiner D, Brunt E. Hepatology 2005: 41:1313-1321

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Permite identificar y definir las categorías de“No NASH ” o “NASH definido”

Score de actividad 1 y 2 : No NASH

Score de actividad 3 y 4 : Casos Borderline

Score de actividad 5 ó > : NASH definido

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Tipo 1 Tipo 2

Adulto Pediátrico

Esteatosis + +Degeneración balonizante + + +/-

Fibrosis perisinusoidal + + +/-Inflamación portal +/- + +

Fibrosis portal +/- + +

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La histopatología de la enfermedad grasa no alcohólica en pediatría tiene características propias y diferentes a las de los adultos.

La mitad de los diagnósticos pediátricos caen en la categoría borderline.

Hace falta un sistema de graduación reproducible para interpretar la biopsia hepática en niños.

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•Pediatric non alcoholic fatty liver disease: old and new concepts on development, progression, metabolic insight and potential treatment targets. V. Giorgio*, F. Prono, F. Graziano and V. Nobili .Giorgio et al. BMC Pediatrics 2013, 13:40

•Development and validation of a new histological score for pediatric non-alcoholic fatty liver diseaseN. Alkhouri , R.De Vito, A.Alisi, L.Yerian, R.Lopez, A.Feldstein, V. Nobili-

Journal of Hepatology 2012 vol. 57 : 1312–1318

Department of Pediatric Gastroenterology, Cleveland Clinic, Cleveland, United States; Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic, Cleveland, United States;Liver Unit,‘‘Bambino Gesù’’ Children’s Hospital and Research Institute, Rome, Italy; Department of Pediatric Gastroenterology, Rady Children’s Hospital, University of California San Diego, San Diego, United States

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Esteatosis : 0 - 3 Inflamación lobular: 0 - 3 Balonización: 0 - 2 Inflamación portal: 0 - 2

Sus resultados demostraron que:Aplicando el PNHS hay alto nivel de concordancia entre la categorización clínica de casos de NAFLD y el diagnóstico patológico.

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La Balonización es causada por el daño oxidativo del

citoesqueletoFilamentos intermedios:

Citoqueratinas 8/ 18

Lackner; J Hepatol 2008

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Adultos

Niños

68.4% de las biopsias pediátricas mostró fibrosis a predominio portal y 28,9% patrón “adulto”.

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Citokeratina 7 + :

La fibrosis portal se asoció con reacción ductular y expansión de células progenitoras.

CONCLUSIONES:

• El típico patrón de fibrosis portal en niños parece No estar relacionado a los marcadorestradicionales de actividad y daño hepatocelular como inflamación lobular y balonización.

• Los mecanismos de fibrogénesis clásicos no aplicarían a los NASH pediátricos.• La fibrosis portal en niños se asocia con aumento del Nº de HPC y el grado de DR, mientras quela fibrosis centrolobular se asocia con la actividad inflamatoria, sugiriendo dos mecanismosdiferentes de fibrogénesis.

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Población: 30 niños con NASH no tratado:Aumento del Nº de HPC y de hepatocitos intermedios

HEPATOLOGY 2012;56:2142-2153)

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Conclusión: La activación de HPC participa de la respuesta al stress oxidativo hepático en NAFLD pediátrico y correlacionacon la fibrosis y la progresión a NASH.

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La Microscopía electrónica de biopsias de niños con NASH muestran anomalías mitocondriales en los hepatocitos :Polimorfismos y MegamitocondriasPérdida de cristales mitocondrialesPresencia de inclusiones lineales ,cristalinas ,electron densasen la matriz .

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• Hepatocitos de citoplasma espumoso resultantes de la proliferación del retículo endosplásmico liso y acumulaciónde glucógeno.

• Espacio de Disse dilatado y con presencia de células estelaresasí como fibras de colágeno neoformadas.

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Evaluación de 1022 biopsias

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10% de los casos presentan esteatosis microvacuolar. Se halló correlación estadísticamente significativa con:

* longitud de la biopsia

Se halló fuerte asociación con:

* esteatosis macrovacuolar más severa* > balonización* fibrosis avanzada ( 3 y 4)* presencia de cuerpos de Mallory-Denk* presencia de megamitocondrias

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Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez

Estudio retrospectivo observacional

n: 55 pacientes con PBH con + de 10 espacios Porta y diagnóstico de NASH

(score > 5)

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n: 55 (34 varones- 61,8%)

Edad a la 1º consulta x: 10 años 5m (r: 6a – 18a)

Motivo de inicio de estudios:

Obesidad: 24 pac. (43,6%)

↑ ALT: 16 pac. (29%)

Hepatomegalia: 2 pac.

Dolor abdominal: 13 pac. (23,6)

Historia familiar de Sindrome metabólico : 45 /55 ( 81%)

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CD3

CD8

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La mayoría de los pacientes presentó esteatosissevera ( > 66%), de tipo mixto ( macro y micro).

Predominio de fibrosis en puentes P-P (E 3).

Todos tuvieron inflamación portal de grado variable, con alto Nº de linfocitos CD8.

Mayoría de formas mixtas ( Lavine )

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1. Estrés oxidativo

Disfunción mitocondrial

ROS

Peroxidación lipídica

Citocromo C

Caspasa-3 activaCQ-18 clivada (M30)Fas/FasL

2. InflamaciónTNF-αAdiponectinasPCR IL-6CCL2

3. Apoptosis

4. FibrogénesisTGF-ßÁcido hialurónicoLamininaComponentes de matriz extracelular

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Severidad de la fibrosis

Biopsia hepática

Marcadores directos

Marcadores indirectos

Métodos basados en imágenes

Perfil proteómico

Paneles combinados

PIIINPColágeno IV A. HialurónicoMPM y TIMPTGF-β1

ASTALTAARAPRI

Fib-4FormsFibrotest

HepascoreSHASTAFibrometer

TC RMNUltrasonografíaFibroScan

Único que método que localiza y

cuantifica todos los grados

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Measuring cytokeratin-18 (CK18) fragment levels in the blood, a marker of hepatocyte apoptosis, is a reliable test to diagnose NASH in adult patients.

Preliminary data in children suggest the utility of serum CK18 as a non-invasive marker for NASH.

The risk of having NASH on liver biopsy increased with increased CK18 levels ( P < 0.001).

CK18 levels correlated with the main histological features of NASH and fibrosis stage.

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M 30 Caspasa 3 activada

La citoqueratina 18 clivada (M30) se asoció con la fibrosis leve(P = .02) y con el grado de inflamación (P = .07).No se asoció con la esteatosis.

n:25

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Niños:12

Adultos: 25

Grado Histológico Fibrosis

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Niños :M30 – M65 – TIMP1Aumentados en casos NASH con respecto a los controles

No se asociaron a severidad del daño histológico

Adultos : M30 y M65No se asociaron al grado de esteatosis ni de inflamación.

Se asociaron al estadio de Fibrosis ( p= 0,0043 y p= 0,0001)TIMP1 No se asoció a nada.

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Niños con historia familiar de NAFLD

Riesgo NAFLD aún en ausencia de obesidad y ALT ↑

La relación entre genética y medio ambiente contribuyen a

la expresión fenotípica.

Problema Clínico

Problema de Salud PúblicaNAFLD

PREVENCION

Es probable que el hígado graso en los niños (comienzo temprano) posea un

componente genético más marcado en relación al adulto ( comienzo tardío)..

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