DULOXETINA Depresión Mayor -...

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OsakidetzOsakidetza. Servicio Vasco de Salud Hospital de Galdakao-Usansolo Informe elaborado según metodología GENESIS

DULOXETINA Depresión Mayor

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Galdakao) Fecha 25/01/2008

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Duloxetina Indicación clínica solicitada: Depresión mayor Autores / Revisores: Este informe ha sido realizado por Ana de Juan Arroyo, tomando como base los informes de evaluación de Duloxetina de los Hospitales de Virgen del Rocío (autor: Bernardo Santos), de Fuenlabrada (autor: Mario Garcia Gil), Clínica Universitaria de Navarra (autores: Marta Marín y Ana Ortega) y Son Dureta (autores: Olatz Pérez y Francesc Puigventos). Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Padierna Servicio: Psiquiatría Justificación de la solicitud: Eficacia antidepresiva en depresión mayor superior a la de los ISRS (paroxetina y fluoxetina). Eficacia similar a venlafaxina, pero perfil noradrenérgico-serotoninérgico más equilibrado que venlafaxina. Fecha recepción de la solicitud. 14/12/2007 Petición a título: Consensuada, con visto bueno Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Duloxetina Nombre comercial: Cymbalta® Xeristar® Laboratorio: Lilly, Boehringer Ingelheim España Grupo terapéutico. Denominación: Antidepresivos Código ATC: N06AX Vía de administración: Oral Tipo de dispensación: Receta Médica. Financiado por la Seguridad Social. Aportación reducida (cícero). Vía de registro: Centralizado (EMEA)

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de

x unidades Código Coste por unidad

PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA

Cymbalta® caps 30 mg 28 caps 651478.8 1,11 € 0,73 € Cymbalta® caps 60 mg 28 caps 651479.5 1,77 € 1,18 € Xeristar® igual presentaciones y precio 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Antidepresivo ISRN, inhibe selectivamente la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). También inhibe débilmente los receptores de dopamina, sin apenas afinidad sobre receptores histaminergicos, dopaminergicos, colinérgicos u adrenérgicos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS/ EMEA: Tratamiento de episodios mayores depresivos // Tratamiento dolor neuropático en paciente diabético adulto. (26/05/2005) FDA: Dolor neuropático en diabéticos, fibromialgia, tratamiento de episodios depresivos mayores y para incontinencia urinaria (agosto 2004).

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4.3 Posología, forma de preparación y administración. Vía oral • Adultos: La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día,

independientemente de las comidas. En ensayos clínicos se han estudiado, desde un punto de vista de seguridad, dosis máximas de 120 mg/día, divididas en dos tomas diarias. Pero no existe evidencia clínica que sugiera que si los pacientes no responden a dosis inicial se puedan beneficiar de incrementos de dosis. Normalmente la respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento. Después de consolidar la respuesta antidepresiva se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses, para evitar recaídas.

• Insuficiencia hepática: No se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática.

• Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis si el aclaramiento de creatinina es ≥ 30 ml/min (insuficiencia leve o moderada).

• Pacientes de edad avanzada: Los datos clínicos en esta población son limitados. Se recomienda precaución al tratar a pacientes en edad avanzada. No se recomienda en pacientes mayores de 75 años hasta que se disponga de más datos sobre eficacia.

• Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en este grupo. No se recomienda su uso en estos pacientes.

• Interrupción del tratamiento: Cuando se lleve en tratamiento más de una semana hay que disminuir gradualmente la dosis durante dos semanas antes de interrumpir el tratamiento. Como regla general se debe de disminuir la dosis a la mitad o administrarla a días alternos. No obstante , la forma de hacerlo dependerá de las circunstancias especiales del paciente, de la duración del tratamiento, de la dosis en el momento de la interrupción, etc.

4.4 Farmacocinética. - Muestra gran variabilidad individual , en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6. - Se absorbe bien tras su administración oral, alcanza el Cmax a las 6 horas. Los alimentos retrasan el tiempo para conseguir el Cmax, de 6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción. Estos cambios no tienen significancia clínica. - La duloxetina se une en un 96% a proteinas plasmáticas. - Se metaboliza de forma extensiva por los isoenzimas del citocromo P450, CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos originados, el conjugado glucuronido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5 hidroxi 6 metoxiduloxetina, son farmacológicamente inactivos y se excretan principalmente en orina. - La vida media de eliminación es de 8 -17 horas (media 12 horas). Después de dosis intravenosa el aclaramiento plasmático varía de 22-46 l/h y tras dosis oral 33-261 l/h 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Cymbalta®

(Duloxetina) Vandral®

(Venlafaxina) Tryptizol®

(Amitriptilina) Seroxat®

(paroxetina) Presentación

30 mg 28 comp 60 mg 28 comp

37,5 mg 60 comp 50 mg 30 comp 75 mg 60 comp

retard 75 mg 30 cáp retard 150 mg 30 cáp

10mg 24 comp 25 mg 500 comp 50 mg 30 comp

75 mg 500 comp

20 mg 500 comp

Posología

60 mg /día hasta un máximo de 60-120 mg/d

75 mg/día (en dos dosis) 150 mg/día

Máximo 375 mg/día

75 mg/día Mantenimiento 50-100

mg/día Máximo 300 mg/día

20 mg/día Máximo 50 mg/día (incrementos de

10mg/día) Características diferenciales Absorción: Biodisponibilidad 1er paso hepático Nivel plasm.estables T. máx

96% NO

7-14 días 6 horas

90-95% NO

7-14 días 2-4 horas

30-60% SI


50% SI


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Nombre Cymbalta® (Duloxetina)

Vandral® (Venlafaxina)

Tryptizol® (Amitriptilina)

Seroxat® (paroxetina)

Distribución: % unión proteínas plasmáticas

96%

95%

80-96%

95%

Metabolismo: Hepático Metab. Activos

SI NO

SI SI

SI SI

SI

NO Eliminación (t1/2) 12 horas 5-11 horas 9-36 horas 21 horas Ajuste dosis: IR IH

NO

NO ESTA INDICADO

SI SI

NO NO

NO NO

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA, en el que se evalúan 7 estudios pivotales fase III (6 en fase aguda de depresión mayor HMATa, HMATb, HMAYa, HMAYb, HMBHa, HMBHb y uno en prevención de recaídas, el HMBC. Aunque las dosis y objetivos secundarios no fueron iguales, en todos (excepto en el HMBC) el objetivo primario de eficacia, fue el cambio en puntuación de escala HAMD17 respecto al nivel basal y se diseñaron con la misma metodología. En el HMBC el objetivo primario fue tiempo hasta la recaída. Para este informe se han utilizado: Los estudios pivotales fase III que se han publicado, que han sido cuatro:

Ensayos frente a placebo (dosis 60 mg): HMBHa y HMBHb Dekte 2002 Ensayos de no inferioridad frente a paroxetina (dosis distintas a la comercial):

HMATb Goldstein 2004 (Duloxetina 40mg y 80 mg) HMAYa Dekte 2004 (duloxetina 80 mg y 120 mg)

En la fecha 07/01/2007, se ha hecho una búsqueda en MEDLINE con las palabras clave: “duloxetine”, y “major depresive disorder”, limitando a “randomized controlled trials” Otros estudios de interés son:

• 1 estudio comparativo con venlafaxina (Perahia DGS 2007) • 2 meta-análisis (Vis PMJ 2005 y Thase ME 2007) • 1 estudio de coste-efectividad (Van Baardewijk 2005).

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Variable principal en la mayoría de los ensayos ha sido la variación media desde el inicio al final del periodo, de la puntuación del Test Psicométrico de Depresión de Hamilton (HAMD). Este test o escala tiene dos versiones una con 17 preguntas y otra con 21 preguntas relativas a síntomas y signos del paciente relacionadas con depresión que son valoradas por un psiquiatra. Se puntúan de 0-2 o de 0-4 según las preguntas. Normalidad: ≤ 7 puntos, depresión leve o menor: 8-14 punto y depresión mayor ≥ 15 puntos. Variables secundarias. Tasa de respondedores (% pacientes que presentan una reducción de al menos un 50% en la escala HAMD-17) y tasa de remisiones (% pacientes con puntuación final ≤ 7) Además se hacen valoraciones en diferentes subescalas de la HAMD-17 y otras como Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la Impresión Global Clínica (GCI) y la Evaluación Global de Paciente (PGI)

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ENSAYOS FRENTE A PLACEBO Tabla 1. Ensayo Pivotal HMBHa Referencia: Detke MJ e al. J Clin Psychiatry 2002;63(4);308-315 Estudio pivotal fase III: randomizado, doble ciego y controlado frente a placebo -Nº de pacientes: 245 -Tratamiento: Duloxetina 60 mg diarios (n=123) frente placebo (n=122). Duración del estudio 9 semanas. -Criterios de inclusión: edad ≥ 18 años, con Episodio Depresivo Mayor (EDM) definido en la DSM-IV. HAMD-17 ≥ 15 y escala CGI-S ≥ 4. -Criterios de exclusión: patología diferente a EDM como primer diagnóstico, patología que impidiese adherirse al protocolo, falta de respuesta a 2 ó más tratamientos antidepresivos adecuados, depresión resistente a tratamiento farmacológico, patología sistémica severa, inicio o final de psicoterapia dentro de las 6 semanas del reclutamiento o inicio de psicoterapia durante el inicio del estudio. Historial de consumo de sustancias de abuso o dependencia dentro de 1 año al inicio del estudio. Resultados Variables HAMD17 basal Cambio en HAMD17

Valor medio DE 95% IC P comparado

con placebo Variable principal -Cambio en HAMD17 Duloxetina 60 mg/día Placebo

21,51 21,09

4,1 3,71

-9,47 -5,67

(-5,55,-2,05)

< 0,001

Variables secundarias Duloxetina (%)

Placebo (%)

RAR (95%IC) p NNT (95%IC)

Tasa de Respuesta HAMD17 Tasa de Remisión HAMD17

45 31

23 15

22% (10,2-33,7) 15% (5,5-26,5)

<0,001 0,003

4,5 (3-9,7) 6 (3,8-18)

Tabla 2. Ensayo Pivotal HMBHb Referencia: Detke MJ e al. J Psychiatric Research 2002;36:383-390 Estudio pivotal fase III: randomizado, doble ciego y controlado frente a placebo -Nº de pacientes: 267 -Tratamiento: Duloxetina 60 mg diarios (n=128) frente placebo (n=139) . Duración del estudio 9 semanas. -Criterios de inclusión: edad ≥ 18 años, con Episodio Depresivo Mayor (EDM) definido en la DSM-IV. HAMD-17 ≥ 15 y escala CGI-S ≥ 4. -Criterios de exclusión: patología diferente a EDM como primer diagnósticos, patología que impidiese adherirse al protocolo, falta de respuesta a 2 ó más tratamientos antidepresivos adecuados, depresión resistente a tratamiento farmacológico, patología sistémica severa, inicio o final de psicoterapia dentro de las 6 semanas del reclutamiento o inicio de psicoterapia durante el inicio del estudio. Historial de consumo de sustancias de abuso o dependencia dentro de 1 año al inicio del estudio. Se diseñó para tener un poder 80%, para detectar Resultados Variables HAMD17 basal Cambio en HAMD17

Valor medio DE 95% IC P comparado

con placebo Variable principal -Cambio en HAMD17 Duloxetina 60 mg/día (n=128) Placebo (n=139)

20,28 20,49

3,32 3,42

-8,75 -7,02

(-3,45,-0,02)

0,048

Variables secundarias Duloxetina (%)

Placebo (%)

RAR (95%IC) p NNT (95%IC)


50 32

34 24

15% (3-27) 8% (-3-19)

0,017 0,212

6,7 (3,7-32)

Comentarios: 1. En ambos estudios se encontraron diferencias significativas en la disminución de la

puntuación de la escala HAMD17 de duloxetina frente a placebo, al igual que la tasa de respuesta. Sin embargo la tasa de remisión en este último estudio no fue significativa respecto a placebo.

2. Hay que tener en cuenta que ambos son estudios financiados por el laboratorio y la relevancia clínica de ser mejor que placebo tiene poca utilidad en la práctica.

3. Son estudios de 9 semanas, una duración muy corta para esta patología que requiere tratamientos prolongados.

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ENSAYOS FRENTE A PAROXETINA Tabla 3 Ensayo Pivotal HMATb Referencia: Goldstein DJ et al. J Clin Psychopharmacology 2004; 24(4);389-399 Estudio pivotal fase III: randomizado, doble ciego y controlado frente a placebo y Paroxetina -Nº de pacientes: 353 -Tratamiento: Duloxetina 20 mg/12 h (n=86) frente placebo; Duloxetina 40 mg/12h (n=91); Placebo (n=89); Paroxetina 20 mg/día (n=87). Duración 8 semanas. -Criterios de inclusión: edad ≥ 18 años, con Episodio Depresivo Mayor (EDM) estadio IV (DSM-IV). -Criterios de exclusión: patología diferente a EDM como primer diagnósticos, patología que impidiese adherirse al protocolo, falta de respuesta a 2 ó más tratamientos antidepresivos adecuados, depresión resistente a tratamiento farmacológico, patología sistémica severa, inicio o final de psicoterapia dentro de las 6 semanas del reclutamiento o inicio de psicoterapia durante el inicio del estudio. Historial de consumo de sustancias de abuso o dependencia dentro de 1 año al inicio del estudio. Resultados Variables HAMD17 basal Cambio en

HAMD17 Valor medio

DE

95% IC P comparado con placebo

Variable principal -Cambio en HAMD17 Duloxetina 40 mg/día (n=84) Duloxetina 80 mg/día (n= 86) Paroxetina 20 mg/día (n= 84) Placebo (n=88)

18,63 18,06 17,65 17,19

5,85 4,52 5,13

5,111

-6,08 -6,77 -5,18 -3,67

(-4,47, -0,35) (-5,15, -1,06) (-3,56, -0,55)

0,022 0,003 0,150

Variables secundarias Duloxetina40 mg; (n=84)

(%)

Duloxetina80 mg; (n=86)

(%)

Paroxetina 20 mg; (n=

84) (%)

Placebo(n=88) (%)


44 35

51 50

40 37

31 30

Tabla 4 Variables Secundarias Duloxetina

80 mg; (n=86) (%)

Paroxetina 20 mg; (n= 84)

(%)

RAR (95% IC) NNT (95%IC)


51 50

40 37

11% (-4,25) NS 13% (-1, 27) NS

No existen diferencias significativas en respuesta y remisión, el IC 95% incluye el cero. Tabla 5 Ensayo Pivotal HMAYa Referencia: Detke MJ et al. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14;457-470. Estudio pivotal fase III: randomizado, doble ciego y controlado frente a placebo y Paroxetina -Nº de pacientes: 367 -Tratamiento: Duloxetina 40 mg/12 h (n=95); Duloxetina 60 mg/12h (n=93); Placebo (n=93); Paroxetina 20 mg/día (n=86). Duración 8 semanas + 6 meses.. -Criterios de inclusión: edad ≥ 18 años, con Episodio Depresivo Mayor (EDM) estadio IV (DSM-IV). -Criterios de exclusión: patología diferente a EDM como primer diagnósticos, patología que impidiese adherirse al protocolo, falta de respuesta a 2 ó más tratamientos antidepresivos adecuados, depresión resistente a tratamiento farmacológico, patología sistémica severa, inicio o final de psicoterapia dentro de las 6 semanas del reclutamiento o inicio de psicoterapia durante el inicio del estudio. Historial de consumo de sustancias de abuso o dependencia dentro de 1 año al inicio del estudio El estudio se diseñó para tener un 80% de poder para detectar una diferencia de 3,25 puntos en la HAMD-17, entre Duloxetina 120 mg/día vs placebo, asumiendo una DE de 7 y un nivel de significancia de 0,05.. Resultados Variables HAMD17 basal Cambio en

HAMD17 Valor medio DE

95% IC P comparado con placebo

Variable principal -Cambio en HAMD17 Duloxetina 80 mg/día (n=93) Duloxetina 120 mg/día (n= 93) Paroxetina 20 mg/día (n= 85) Placebo (n=93)

19,88 20,17 20,26 19,86

3,54 3,41 4,14 3,58

-10,22 -11,06 -10,83 -8,07

(-3,73, -0,58) (-4,56, -1,41) (-4,37, -1,15)

0,007 <0,001 0,001

Variables secundarias Duloxetina 80 mg; (n=93)

(%)

Duloxetina 120 mg; (n=93)

(%)


(%)

Placebo(n=93) (%)

6



70 51

77 58

82 47

47 30

Comparando Duloxetina 80 mg/día vs Paroxetina 20 mg/día, Duloxetina 120 mg/día vs Paroxetina 20 mg/día, los resultados se resumen en la siguiente tabla: Tabla 6 Variables Secundarias Duloxetina

120 mg; (n=93) (%)


(%)



70 51

82 47

12% (-0,39,24,4)) 4% (-10,18,27)

NS NS


80 mg; (n=93) (%)


(%)



77 58

82 47

5% (-0,39, 24,4) 11% (-3,6,25,6)

Del total de pacientes, 273 pacientes entraron en la fase de continuación (180 días). Al finalizar el porcentaje de pacientes que perdieron respuesta fueron;

- Placebo (22%) - Duloxetina 80 mg (5%) - Duloxetina 120 mg (10%) - Paroxetina 20 mg (5%)


80 mg; (n=70) (%)


(%)


% pacientes con pérdida de respuesta a los 180 días.

5 5 NS NS

Variables Secundarias Duloxetina 120 mg; (n=75)

(%)


(%)


% pacientes con pérdida de respuesta a los 180 días.

10 5 5 (-3,5, 13,5) NS

Comentarios:

- No hay diferencias significativas entre duloxetina y paroxetina. - Hay una tendencia a mejor respuesta y mayor duración de respuesta con la dosis de 80 mg/día duloxetina

que con la dosis 120 mg /día de duloxetina.

Osakidetz

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Osakidetza. Servicio Vasco de Salud Hospital de Galdakao-Usansolo Informe elaborado según metodología GENESIS

ENSAYOS FRENTE A VENLAFAXINA ISRSN (inhibidor selectivo recaptación serotonina y noradrenalina) Referencia: Perahia DGS et al. Journal of Psychiatric Research 2008; 42: 22-34 Dos estudios multicéntricos (estudio 1: europeo y estudio 2: americano) randomizados, doble ciego que comparan duloxetina vs venlafaxina en pacientes ambulatorios con depresión mayor. Evalúan tanto la eficacia como seguridad después de seis semanas de tratamiento + 6 semanas más -Nº de pacientes: 667 (duloxetina N=330 y venlafaxina N=337) -Cuatro fases: fase 1 (screening), fase 2: primeras seis semanas, duloxetina 60mg/día o venlafaxina retard 150 mg/día (75mg las dos primeras semanas estudio 1 y se mantenía esa dosis las seis semanas en estudio 2). Fase 3: siguientes seis semanas, la dosis de duloxetina se podía incrementar hasta 120 mg/día y la venlafaxina 225 mg/dia. Fase cuatro: tres semanas siguientes, de disminución de dosis, hasta llegar a la última semana que no tenían tratamiento. Tanto los incrementos de dosis como la disminución se hicieron de manera ciega. -Criterios de inclusión: edad ≥ 18 años, con Episodio Depresivo Mayor (EDM) (DSM-IV) con HAMD17 ≥18 en screening fase 1. que hayan tenido al menos un EDM previo. -Criterios de exclusión: patología diferente a EDM como primer diagnósticos, incluyendo distimia y ansiedad en el año previo al inicio del estudio. Diagnóstico previo de alteración bipolar, esquizofrenia u otra alteración psiquiátrica. Si no han respondido adecuadamente a dos tratamiento previo o el clínico considere que tienen un EDM resistente a fármacos.. Historia de baja respuesta a venlafaxina o a cualquier otro ISRN. Si riesgo de suicidio o historia de abuso o dependencia a drogas. Determinan el índice Global Riesgo-Beneficio (GBR). Definen el beneficio como remisión (HAMD17≤7) y el riesgo en función de la aparición y gravedad de los efectos adversos. Puntúan el riesgo en cuatro categorías según (AMDP-5) no efectos adversos (EA) 5, EA leve a moderado, EA severos, y EA que obliga a suspender el tratamiento. Para calcular el GBR lineal asignan pesos en función del grado de remisión y la gravedad de EA. También hacen un ratio GBR - Análisis por intención de tratar. Resultados Variables Duloxetina

60 mg/día N= 318

Venlafaxina 150 mg/ día

N= 330 Valor medio

DE Valor medio

DE

P

Variable principal - Tasa de Respuesta HAMD17 (≥ 50% reducción puntuación desde el inicio del tratamiento) - a las 6 semanas - a las 12 semanas - Tasa Remisión (HAMD17≤7) - a las 6 semanas - a las 12 semanas GBR: - (a las 6 semanas -GBR lineal - GBR log ratio a las 12 semanas -GBR lineal - GBR log ratio

51,6% 62,6%

31,4% 48,1%

-1,418 -0,811

-0,349 -0,186

0,195 0,123

0,214 0,114

54,5% 69,1%

35,2% 50,3%

-1,079 -0,616

-0,121 -0,067

0,193 0,117

0,203 0,112

NS NS

NS NS

0,217 0,252

0,440 0,456

Variables secundarias. Subescalas HAMD17: ansiedad, somatización, sueño, CGI_S, PGI-I

No diferencias significativas.

Osakidetz

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Comentario: - Es el primer estudio publicado que compara directamente dos ISRNS en el tratamiento de la depresión mayor. - No se encontraron diferencias significativas en eficacia entre duloxetina y venlafaxina, como se puede ver en las tasas de respuesta y de remisión tanto a las 6 como a las 12 semanas. - El índice GBR también fue comparable en ambos grupos. Tal y como fue definido este índice, si era negativo se consideraba que el beneficio era < que el riesgo, y si era positivo el beneficio > riesgo. Sus resultados son negativos lo cual podría estar indicado más riesgo que beneficio, hipótesis que los autores descartan, hay que mirar el valor absoluto y la relación GBR de ambos grupos. - Los grupos no son comparables en edad, el Grupo de duloxetina significativamente más edad comparado con venlafaxina (44,3 vs 41,6) p=0,007, y tenían más edad cuando tuvieron primer EDM. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones

Meta análisis 1 Referencia: Vis MJ et al. The Annals of Phamacotherapy 2005 Nov, 39: 1798-1807. El objetivo principal de este meta-análisis fue hacer una comparación indirecta de la eficacia de duloxetina y venlafaxina retard. Se seleccionaron 8 RCTS, 5 de duloxetina y 3 de venlafaxina. El rango de dosis para duloxetina fue 40-120 mg/día y de venlafaxina 75-225 mg/día.,durante un periodo mínimo de ocho semanas de tratamiento.. Número pacientes en estudio principal : 1754 Los criterios diagnósticos, de inclusión (cifras iniciales de HMAD-17) y los de exclusión fueron los mismos que los expuestos en estudios pivotales. Las variables principales fueron, tasa de respuesta y remisión (variables secundarias en estudios pivotales):

- Tasa respuesta HAMD17: una reducción ≥50% en el HAMD17 comparando el dato al inicio y al final del estudio.

- Tasa de remisión HAMD17: si al final del estudio la puntuación de HAMD17 era < 7. No se pudo utilizar la variación de HAMD17 como variable principal porque en los estudios de venlafaxina utilizaba la HAMD21 y los de duloxetina la HAMD17. Variables Principales Duloxetina

N (675) N (675)

Venlafaxina N(278) N(186)

RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%)

Tasa de Respuesta HAMD 17: 18,6 24,2 6% (5-10) < 0,001 17 (9-514) Tasa de Remisión HAMD 17: 14,2 17,8 3,6% (-2,7, 8,7) NS NS N: número pacientes (diferente en brazo venlafaxina para remisión y respuesta)

Comentarios: Aunque venlafaxina tiene resultados numéricos mejores no existe diferencia significativa. Además hay que tener en cuenta la diferencia tan importante que hay en el nº de pacientes de un grupo y otro. Se hizo un análisis de sensibilidad con 10 estudios, se analizo la eficacia en 2262 pacientes, se obtuvieron los mismos resultados que en el análisis principal. Análisis de Sensibilidad Número pacientes en análisis de sensibilidad: 2262 Variables Principales Duloxetina

N (807) N (807)

Venlafaxina N(400) N(307)

RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%)

Tasa de Respuesta HAMD 17: 15,5 23,1 7,6% (5-10) < 0,001 13 (8-33) Tasa de Remisión HAMD 17: 11,3 16 4,7% 0,3,9) <0,001 21(11-287) N: número pacientes (diferente en brazo venlafaxina para remisión y respuesta)

Los autores del meta análisis, concluyen que la venlafaxina tiende a tener un favorable mejora en tasa de remisión y respuesta comparado con duloxetina. La tasa de abandonos y de efectos adversos fueron similares. Es necesario una comparación directa entre estos dos fármacos para confirmar esta tendencia.

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Meta análisis 2 Referencia: Thase ME. et al. J Clin Psychopharmacol 2007; 27(6): 672-676 El objetivo principal de este meta-análisis fue hacer una comparación en la tasa de remisión entre los ISRSN y los ISRS en el tratamiento de EDM. Se seleccionaron 6 estudios en fase II/III que comparan duloxetina (40-120 mg/día) con paroxetina o fluoxetina (ISRS), a dosis de 20 mg/día, en paciente en tratamiento ambulatorio de EDM. El rango de dosis para duloxetina fue 40-120 mg /día y de venlafaxina (ISRSN) 75-225 mg/día. Número pacientes en estudio: 1833, duloxetina n= 888, fluoxetina o paroxetina n= 429 o placebo =516. Los criterios diagnósticos, de inclusión, mayores 18 años, con EDM diagnosticado en ambulatorio, con cifras iniciales de HMAD-17 ≥ 15. Criterios de exclusión fueron los mismos que los expuestos en estudios pivotales. La variable principal: tasa de remisión HAMD17, si al final del estudio la puntuación ≤ 7 Variables secundarias: tasa respuesta y escalas similares a las de otros estudios. Hacen un análisis de subgrupos en función de la gravedad, si HAMD17 15-18 (n= 757) y si HAMD17 ≥ 19 (n=1044). Análisis por intención de tratar Resultados ▪ Tanto duloxetina, como el grupo de los 2 ISRS, presentaron diferencias significativas frente a placebo en las tasas de remisión, 40,3%, 38,3 % y 28,4%. Sin embargo no se encontró diferencias significativas en tasas de remisión entre el grupo de duloxetina y el grupo de los 2 ISRSs. Odds ratios fueron: 1,7 (1,34-2,15) duloxetina frente a placebo. 1,56 (1,19-2,06) ISRS y placebo, y 1,09 (0,86-1,38) entre duloxetina y ISRS. ▪ En los pacientes con depresión moderada (HAMD17 15-18), ningún fármaco activo fue significativamente más activo que el placebo. Las tasas de remisión fueron: 46,5% duloxetina, 51,7% grupo ISRS, y 42,7% grupo placebo. En pacientes con depresión grave (HAMD17 ≥ 19) tanto duloxetina como los ISRS sí que fueron más activos que placebo, 35,9%, 28,6% y 17,7%, respectivamente. La diferencia del 7% entre duloxetina y ISRS fue estadísticamente significativa. Odds ratio fueron 2,61 (IC 95% 1,84-3,72), duloxetina vs placebo, 1,87 (IC 95% 1,24-2,81) ISRS vs placebo y 1,40 (IC95% 1-1,95) duloxetina vs ISRS. Conclusión: Los autores concluyen que duloxetina es un antidepresivo efectivo, con una eficacia comparable a dosis equivalentes de fluoxetina y paroxetina. Contrariamente a lo que cabría esperar por su efecto dual en la recaptación, duloxetina no parece ser más eficaz que los ISRS. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Panorama Actual del Medicamento 2006 Enero; 290:53-73. Concluyen que no implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. MicroMedex. HeathCare Series 2006 Vol 128 Es similar a Venlafaxina como agente ISRSN. Es tan eficaz como los antidepresivos tricíclicos pero con mejor perfil de toxicidad y más eficaz que los ISRS. El papel principal de los ISRSN son como alternativa en pacientes con Episodios de Depresión Mayor que han respondido mal a otros agentes (tricíclicos e ISRS). En la actualidad, Duloxetina no está recomendado frente a otros ISRSN en pacientes con poca respuesta. Ficha de Evaluación Terapéutica 4/2006 Servicio Navarro de Salud. En La depresión la duloxetina ha mostrado ser más eficaz que placebo pero no superioridad a la paroxetina, a pesar de que las dosis de duloxetina empleada en algunos ensayos fue superior a la autorizada. Se desconoce la seguridad de duloxetina a largo plazo. Area de Evaluación del medicamento 06/06. Consejería de Salud del Pincipado de Asturias. Aportación terapéutica: Nula Comité de evaluación de nuevos medicamentos. Osakidetza. 115/2006. Servicio Vasco de Salud. No aporta nada nuevo. No hay evidencia clínica de diferencias relevantes en la eficacia de los diferentes antidepresivos, pero sí en los perfiles de seguridad; por este motivo se considera como tratamiento antidepresivo de elección los ISRS. En ensayos clínicos duloxetina ha mostrado ser más eficaz que placebo para el tratamiento de la depresión. Sin embargo las dosis utilizadas en

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algunos de estos estudios son superiores a las dosis autorizada. En los estudios en los que el fármaco comparador ha sido paroxetina no se ha encontrado diferencias significativas de eficacia y seguridad entre ambos Por tanto no se puede considerar un fármaco de primera línea elección para el tratamiento de la depresión Pharmakon. Gobierno de Aragón. 5/2006 No aporta ventajas. Boletín Evaluación farmacoterapeutica. Nº 3 2006. Conselleria de Sanidade. Galicia. Experiencia clínica insuficiente.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Las bases de datos incluyen a 9173 pacientes tratados con duloxetina en cualquiera de las indicaciones. Un total de 2774 pacientes recibieron duloxetina a dosis de 60 mg/día para el tratamiento de la EDM, 1409 pacientes estuvieron en tratamiento con duloxetina más de seis meses y 445 durante un periodo menor a doce meses. Un total de 1259 pacientes año estuvieron expuestos. Las nauseas fue el efecto adverso más frecuente, ocurrían al comienzo del tratamiento, disminuyendo a lo largo del tiempo. Los más comunes fueron las nauseas (20%), dolor de cabeza (15%), sequedad de boca (15%), estreñimiento (11%) e insomnio (10%). Mareos, fatiga, diarrea, somnolencia, incremento de sudoración y disminución del apetito ocurrió en el 5-10% de los pacientes tratados. Otros 10 tipos de efectos adversos, incluyendo vómitos, visión borrosa, temblor ocurrieron en el 2,5% pacientes. • Frente a paroxetina: La tolerabilidad fue similar, aunque los efectos adversos gastrointestinales y la disminución del apetito fue menor en grupo paroxetina 1,4% vs 4,2% grupo duloxetina. • Un total de 9,7% pacientes suspendieron el tratamiento por EA frente a un 4,2% en grupo placebo en los estudios controlados con placebo. En un estudio abierto de un año de duración, el 17% suspendieron el tratamiento por EA. Las nauseas fueron las responsables del mayor porcentaje de suspensiones. 6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. Estudio Seguridad. Hudson JI et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2005; 20:327-341 Estudio que examina la seguridad y tolerabilidad de duloxetina analizando 8 RCTs (incluidos los pivotales evaluados en área de eficacia) donde Duloxetina 40-120 mg/día (n=1.139) y Placebo (n=777). Para evaluar la seguridad se analizaron los efectos adversos durante la fase de tratamiento por comunicación espontánea, los efectos adversos serios, tasas de suspensión, cambios en signos vitales, valores de laboratorio y electrocardiogramas. Los pacientes tenían como criterios de inclusión y exclusión, los mismos que los expuestos en los estudios pivotales donde se evaluó la eficacia. Efecto Adverso Serio (EAS) fue definido como un evento con desenlazase de muerte del paciente, hospitalización severa, incapacidad permanente, cáncer, anomalía congénita, compromiso vital u otros. Efecto Adverso Emergente tras Suspensión (EAES) fue definido como un evento que apareciese después de haber finalizado la fase aguda del tratamiento, generalmente tras una suspensión brusca sin fase descendente. Las características demográficas de los pacientes fueron similares salvo en el peso que el grupo de duloxetina tenía una mayor media de peso significativamente respecto a Placebo. Del total de los pacientes 2/3 eran mujeres, con una media de edad de 42,5 años. La duración media a la exposición del fármaco fue de 56 días.

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Efectos adversos conllevaron a suspensión tratamientoa

n(%) Duloxetina

(N=1.139) Placebo (N=777)

p

Cualquier evento 111 (9,7) 33 (4,2) < 0,001 Nauseas 16 (1,4) 1 (0,1) 0,002 Somnolencia 8 (0,7) 2 (0,3) 0,216 Fatiga 7 (0,6) 1 (0,1) 0,153 Mareo 6 (0,5) 2 (0,3) 0,485 Insomnio 6 (0,5) 1 (0,1) 0,252 Cefalea 5 (0,4) 3 (0,4) 1,00 Rash 5 (0,4) 2 (0,3) 0,708 Disfunción eréctila 4 (0,4) 0(0) 0,152 Vómitos 3 (0,3) 2 (0,3) 1,00 Anorgasmia 3 (0,3) 0 (0) 0,276 A: eventos que conllevaron a suspensión > 0,2% de los pacientes Efectos adversos emergentes durante el tratamiento. n(%) Duloxetina

(N=1.139) Placebo (N=777)

p

Nauseas 227 (19,9) 54 (6,9) < 0,001 Boca seca 166 (14,6) 49 (6,3) < 0,001 Estreñimiento 130 (11,4) 31 (4) < 0,001 Insomnio 113 (9,9) 47 (6) 0,002 Mareo 101 (8,9) 37 (4,7) < 0,001 Fatiga 94 (8,3) 37 (4,8) < 0,001 Diarrea 88 (7,7) 29 (3,7) 0,065 Somnolencia 81 (7,1) 43 (5,5) < 0,001 Aumento sudoración 70 (6,1) 21 (2,7) < 0,001 Disminución apetito 67 (5,9) 12 (1,5) < 0,001 Vómitos 52 (4,6) 15 (1,9) 0,027 Visión borrosa 41 (3,6) 20 (2,6) 0,002 Ansiedad 31 (2,7) 10 (1,3) 0,291 Temblor 31 (2,7) 15 (1,9) 0,002 Disminución libido 29 (2,5) 6 (0,8() < 0,001 Dolor abdominal 27 (2,4) 4 (0,5) 0,426 Perdida peso 27 (2,4) 14 (1,8) 0,001 Anorgasmia 25 (2,2) 4 (0,5) < 0,001 Sofocos 24 (2,1) 0 (0) 0,024 Disfunción eréctila 16 (4,2) 6 (0,8) 0,013 Retardo en eyaculacióna 10 (2,6) 2 (0,8) 0,138 Alteración eyaculacióna 8 (2,1) 2 (0,8) 0,096 Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio

Duloxetina N (1.139)

Placebo N (777)

RAR (IC 95%)

P

NNH (IC 95%)*

- Efectos Adversos Totales - Efectos Adversos motivo suspensión. -Efectos Adversos Serios

73,4% 9,7%

0,3%

65,1% 4,2%

0,6%

8,3 (4,1-12,4) 5,5 (3,1-7,8)

0,3% (-0,29, 0,89)

- < 0,001

0,282

12 (8-24) 18 (13-32)

333( 112-inf) Aunque en líneas generales las diferencias son estadísticamente significativas, no se pueden sacar conclusiones debido a que el comparador es placebo y no un comparador activo. En el resto de parámetros evaluados en este estudio, datos laboratorio, electrocardiograma y signos vitales no existieron diferencias que pudiesen poner en peligro la vida de los pacientes por lo que concluyen que Duloxetina es una alternativa segura y bien tolerada en los pacientes con Depresión Mayor en fase aguda.

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Referencia: Perahia DGS et al. Journal of Psychiatric Research 2008; 42: 22-34 Dos estudios multicéntricos (estudio 1: europeo y estudio 2: americano) randomizados, doble ciego que comparan duloxetina vs venlafaxina en pacientes ambulatorios con depresión mayor. Evalúan tanto la eficacia como seguridad. -Nº de pacientes: 667 (duloxetina N=330 y venlafaxina N=337) - Efectos adversos con incidencia ≥5% y diferencias significativas, a las 6 semanas (Periodo II)

Duloxetina N (330)

Venlafaxina N (337)

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto *

P NNH o NND (IC 95%)*

- Nauseas - Mareos - Bostezos

43,6% 16,1% 6,7%

35% 10,4%

3%

8,6 (0,1601-0,0123) 5,7 (0,080-0,005) 3,7 (0,0694-0,0045)

≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05

11(6,2-81) 17(9,3-183) 27(14-219)

A las 12 semanas, únicamente existía diferencias significativas en el porcentaje de bostezos 6,7% vs 3,3%

- Suspensión de tratamientos por efectos adversos

12,1% (fase II) 14,5% (fase

II/III)

6,2% 9,2%

5,9 (0,1026-0,0152) 5,3(0,1024-0,0045)

0,008 0,032

17 (9-65) 18(9-223)

- Presión sanguínea Duloxetina

(N= 319) (%) Venlafaxina (N= 329)(%)

Periodo I: Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica Sistólica o diastólica Periodo II/III Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica Sistólica o diastólica

0 (0)

1(0,3) 1(0,3)

4(1,3) 3(0,9) 6(1,9)

4(1,2) 1(0,3) 4(1,2)

8(2,4) 3(0,9) 8(2,4)

0,047

NS NS

NS NS NS

- Se encontraron diferencias significativas en las náuseas, mareos y bostezos que fueron mayores con duloxetina. - Duloxetina produjo significativamente más efectos adversos que obligaron a suspender el fármaco. Completaron el estudio un 76,1% duloxetina vs 82,5 % venlafaxina. Estos efectos adversos aparecían antes en el grupo de duloxetina. - Cambios en presión sanguínea, frecuencia cardiaca y ECG fueron comparables en ambos tratamientos a las 6 y 12 semanas. Sólo hubo diferencias significativas al cabo de seis semanas en el incremento de Presión arterial sistólica, en el grupo de venlafaxina. Segun los autores podría ser explicado por el diferente grado de unión a proteinas plasmáticas >90% duloxetina y 27% venlafaxina (habría más fármaco libre para interactuar) - Los autores concluyen que duloxetina 60 mg/día y venlafaxina 150 mg/día tienen un perfiil beneficio riesgo similar en el tratamiento de la depresión mayor. 6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. Alertas de la FDA: En junio de 2005, la FDA emitió una alerta sobre el potencial de suicidio en pacientes tratados con duloxetina. En ella se indicaba que se había detectado una tasa de suicidios mayor a la esperada en algunos estudios clínicos con este fármaco, si bien el uso era para incontinencia urinaria de estrés. Este exceso de riesgo no ha sido observado en los RCTA realizados para el tratamiento de la EDM, por lo que se consideró no adoptar medidas adicionales a las previstas. Notificaciones voluntarias en FEDRA: Hasta el 22 enero 2008, existen registradas en la base de datos del sistema Nacional de Farmacovigilancia, 960 sospechas de reacciones adversas sobre venlafaxina y 377 en las que está implicada duloxetina. Por tipo de reacción y por su mayor frecuencia de notificación han sido los trastornos psiquiátricos 20,5% de venlafaxina vs 21,5% duloxetina, trastornos gastrointestinales 19,7% vs 29,2% (duloxetina) y trastornos psiquiátricos 12,5% en ambos fármacos. Respecto a las reacciones a nivel cardiovascular suponen el 4% de las reacciones en los que se sospecha de venlafaxina y en el 1,8% en las de duloxetina. Hay que tener en cuenta que en ambos casos son reacciones de sospecha, por lo

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que el fármaco en cuestión puede no ser el causal. Además existían varios fármacos implicados y con el problema que no siempre se notifica.

6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Precauciones: - Riesgo incrementado de ideación suicida y empeoramiento de la depresión, especialmente

en niños y adolescentes durante los primeros meses de tratamiento. - Activación de manía / hipomanía. - Descartar que el episodio de depresión mayor no se deba a una presentación inicial de un

trastorno bipolar. - El uso concomitante con otros depresores del SNC pueden potenciar las exacerbaciones

de incapacidad psicomotoras. - El uso concomitante de agentes serotoninérgicos pueden incrementar el riesgo de

síndrome serotoninérgico. - Casos de glaucoma de ángulo estrecho controlados. - Se recomienda la retirada paulatina del fármaco, evitando retiradas bruscas. - No se recomienda su empleo en pacientes con Insuficiencia Hepática por su

metabolización hepática. - Antecedentes de crisis comiciales. - Durante el tercer trimestre del embarazo - No recomendado en Insuficiencia Renal terminal - Puede incrementar la presión sanguínea. Contraindicaciones: - Hipersensibilidad a duloxetina - Uso concomitante con IMAO - Glaucoma no controlado de ángulo estrecho. Interacciones: Duloxetina es tanto sustrato como inhibidor del sistema enzimático CYP2D6 e interacciona con fármacos metabolizados por el CYP1A2. Fluorquinolonas: No se recomienda administrar con ciprofloxacino > norfloxacino > ofloxaciono. Las fluorquinolonas de nueva generación como levofloxacino y moxifloxacino no tienen efectos conocidos sobre este sistema enzimático por lo que podrían emplear conjuntamente con duloxetina. Fluvoxamina: No se recomienda administrar junto con duloxetina, ya que la primera inhibe potentemente al CYP1A2. IMAOs. No se tienen estudios en humanos o animales, pero por las reacciones graves observadas cuando se administraron junto con ISRS contraindican el uso de duloxetina y IMAOs. Fármacos serotoninérgicos. Tener precaución cuando se emplee duloxetina junto con ISRS u otros ISRSN por la posible aparición del síndrome serotoninérgico.

6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Puntos relevantes en los que pueden producirse errores de medicación y recomendaciones para prevenirlos.

7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento

Cymbalta® (Duloxetina) Vandral® (Venlafaxina) Seroxat®(Paroxetina)

Osakidetz

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Comp.60 mg retard 150 mg 30 cáp 20 mg 500 comp Precio unitario (PVL+IVA) * Coste hospital

1,18€ (60 mg) 0 € al hospital

1,26 € (precio hospital) 0,73 € (0,44 € al hospital)

Posología 60 mg /día 150 mg /día 20 mg/día Coste día 1,18 €

(gratis para hospital) 1,26€ 0,73 €

(0,44 € hospital) Coste tratamiento año 430,7 € /año

(gratis para hospital) 459,9 € año 266,45 €

(160,6 € hospital) Coste incremental (diferencial) respecto a duloxetina

80,3 €/año, más caro 459,9€/año más caro si nos regalan la duloxetina.

164,2€/año más barato 266,45 € más caro (si nos regalan duloxetina)

La estrategia comercial del laboratorio Lilly®, es ofrecer gratis al hospital el fármaco Cymbalta®. Cualquier fármaco comparado sería más caro. Por tanto la repercusión sería en atención primaria. Si consideramos los precios a PVL +IVA de los tres fármacos, la venlafaxina sería el más caro, al año por cada paciente nos costaría 80,3 € (17,5%) más que con duloxetina. No obstante, hay que tener en cuenta que quizás pronto se comercialice un genérico de venlafaxina (salió al mercado en el 1995) lo cual podría cambiar la situación. 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. No procede al no existir diferencias significativas entre los fármacos comparados en términos de eficacia. 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados Se dispone de un estudio publicado que compara duloxetina 60 mg/día con venlafaxina retard 150 mg/día cuando se emplean en EDM. Es un estudio coste eficacia. Los resultados de eficacia fueron cogidos del meta-análisis (Vis PMJ et al 2005), que se ha comentado en el apartado 5.3. Utiliza un árbol de decisión para un periodo de 6 meses. Los resultados farmacoeconómicos fueron coste esperado/éxito y coste esperado/días libres de síntomas así como sus costes incrementales. Se hizo análisis de sensibilidad múltiple one-way. El estudio es canadiense, los resultados están valorados en $ canadienses.

Comentarios: 1. Tanto desde la perspectiva del Ministerio de Salud, como desde el punto de vista de la

sociedad, se ve una tendencia a que Venlafaxina Retard sea más costo-eficaz que Duloxetina.

2. En resumen, Venlafaxina Retard podría considerarse mejor que Duloxetina por tener unos costes menores y mejores tasas de eficacia. El estudio de sensibilidad, demuestra que los resultados son sensibles a cambios en diferentes parámetros.

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual.

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En el año 2006 hubo 625 ingresos en la Unidad de Psiquiatría del Hospital de Galdakao. El 44% de ellos (271) presentaban algún tipo de trastorno psiquiátrico (depresión neurótica 48, depresión mayor 58, psicosis maniaco depresiva 139 o trastorno esquizoafectivo 26) que cursan con sintomatología depresiva. En el momento que se cursa la solicitud el 20% pacientes ingresados están en tratamiento con duloxetina. Si extrapolamos a los ingresos de 2006, supondrían 125 pacientes / año. No habría coste adicional para el hospital porque el nuevo fármaco, duloxetina, lo regalaría el laboratorio al hospital. No obstante la prescripción inducida que se generaría sí que supondría un aumento de coste si se compara con otros ISRS 7.4. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Duloxetina

Cymbalta 60 mg comp Venlafaxina Retard Dobupal 150 mg comp. Retard

Paroxetina Seroxat 20 mg comp

Precio unitario (PVP+IVA) * 1,77 € 2,17 € 1,04 € Posología 60 mg/día 150 mg/día 20 mg/día Coste día 1,77 € 2,17 € 1,04 € Coste tratamiento/año 646,05 € 792,05 € 379,6 € Coste incremental (diferencia respecto a la terapia de referencia

0 - 146 € + 266,45 €

Coste incremental respecto a la terapia de referencia:

- Se consideran las posologías que en un principio serían iniciales con cada alternativa. - Cuando se compara Duloxetina con Venlafaxina Retard el tratamiento anual con

Venlafaxina es 146 € (22,6%) más caro que con Duloxetina. Se tendría que tener en cuenta que Venlafaxina fue comercializado en 1995 y posiblemente esté a punto de aparecer genérico que abarataría costes y podría modificar la situación actual.

- Cuando se compara con Venlafaxina “normal·no retard, Duloxetina es más caro. - Cuando se compara Duloxetina con Paroxetina, el tratamiento anual con Paroxetina es

266,45 € (41,2%) más barato que con Duloxetina. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Eficacia: Duloxetina es un fármaco que ha demostrado superioridad frente a placebo en la variable principal. No obstante en algunos estudios o en los brazos en los que duloxetina se utilizaba a dosis menores de 60 mg, las variables secundarias tasa de remisión o respuesta no fueron estadísticamente significativa cuando se comparaban frente a Placebo. Se ha demostrado la no-inferioridad de duloxetina frente a paroxetina, si bien es cierto que en la discusión científica del informe EPAR de la EMEA se tenían dudas sobre los límites de confianza del valor delta y aconsejaban tomar con precaución esos resultados. También cabe mencionar que las dosis utilizadas en los estudios pivotales, no fue después las que se autorizaron. Duloxetina comparada con venlafaxina, el meta-análisis de Vis PMJ (2005) concluía que venlafaxina tiende a tener un favorable mejora en las tasas de remisión y respuesta comparado con duloxetina. Sin embargo, la tasa de abandonos y efectos adversos no fueron diferentes. A resultados diferentes llegan los autores del meta-analásis 2 evaluado (2007) que concluyen que la eficacia de duloxetina 40-120 mg/día es similar a 20 mg de paroxetina ó fluoxetina. Comparaciones directas venlafaxina y duloxetina se han hecho en el estudio reciente de Perahia et al (2008): Han utilizado una variable distinta a estudios pivotales, “Global benficio riesgo (GBR) y concluye que duloxetina 60 mg/día, presenta una relación beneficio riesgo similar a la venlafaxina 150 mg /día. En cuanto a la media de edad de población diana, en los estudios que llevaron a su aprobación no sobrepasaban los 50 años. De ahí que se recomendara su uso con precaución en población

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mayor. En la actualidad ya se están publicando estudios controlados con placebo en población anciana (72 años) con resultados esperanzadores en la mejoría de síntomas cognitivos. Pero faltan estudios comparativos con fármacos activos en esta población. Seguridad: La incidencia de efectos adversos con duloxetina es similar a la encontrada con venlafaxina o con paroxetina. Más del 5% de los pacientes tratados con duloxetina sufrieron efectos adversos. Los más frecuentes náuseas (20%) que disminuye con el tiempo de tratamiento, cefalea (15%), boca seca (15%), estreñimiento (11%) e insomnio (10%).

Entre el 9-10% de los pacientes suspendieron el tratamiento con duloxetina por efectos adversos comparado con el 4,2% de placebo o el 7% con paroxetina. La incidencia de efectos adversos graves con duloxetina fue de un 0,3%. En junio de 2.005, la FDA emitió una alerta sobre el potencial de suicidio en pacientes tratados con Duloxetina (ver apartado de seguridad).

Costes La estrategia comercial del laboratorio Lilly®, es ofrecer gratis al hospital el fármaco Cymbalta®. Cualquier fármaco antidepresivo que comparemos será más caro que duloxetina. Por tanto la repercusión va a ser en atención primaria. Si consideramos los precios a PVL +IVA de los tres fármacos, la venlafaxina retard sería el más caro, al año por cada paciente nos costaría 80,3 € (17,5%) más que con duloxetina. No obstante, si se utiliza la presentación de liberación normal de venlafaxina 75 mg/12h, resulta más económica que duloxetina. Otra cosa a tener en cuenta es que quizás pronto se comercialice un genérico de venlafaxina (salió al mercado en el 1995) lo cual podría cambiar la situación. En resumen es más caro (comparado con paroxetina y venlafaxina no retard) e igual de efectivo y seguro que venlafaxina y paroxetina (menos datos de seguridad al llevar menos tiempo comercializado), por ello no se considera un tratamiento de elección. El único hueco en la terapéutica podría ser para pacientes que después de haber sido tratados con éstos fármacos no han respondido a ellos, aunque la utilidad se tendría que demostrar porque uno de los criterios de exclusión de los ensayos clínicos fue la falta de respuesta a dos o más antidepresivos adecuados o depresión resistente a tratamiento farmacológico. -La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: B-1.- No se incluye en la Guía Farmacoterapéutica, por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad respecto al tratamiento actual empleado en el hospital. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en terapéutica: No aporta ninguna novedad al arsenal terapéutico

9.- BIBLIOGRAFÍA.

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10. Micromedex Health Care series. Vol 128. 2006. 11. Hudson JI et al. Safety and tolerability of duloxetine in the treatment of major

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12. Van Baardewijk M et al. Cost-effectiveness of duloxetine compared with venlafaxine Retard in the treatment of major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2005; 21(8): 1271-79.

13. Marín M, Ortega A: Duloxetina, informe para la comisión de farmacia y terapéutica. Clinica Universitaria. Universidad de Navarra. 10/04/06. Página web Génesis. http://genesis.sefh.es/

14. García M: Duloxetina, informe para la comisión de farmacia y terapéutica. Hospital de Fuenlabrada. 5/05/2006. Página web Génesis. http://genesis.sefh.es/

15. Santos B. Duloxetina, informe para la comisión de farmacia y terapéutica. Hospital Virgen del Rocío. 1/09/2007. Página web Génesis. http://genesis.sefh.es/

16. Pérez O, Puigventós F. Duloxetina, informe para la comisión de farmacia y terapéutica. Hospital Son Dureta. 12/12/2006. Página web Génesis. http://genesis.sefh.es/

17. Perahia DGS et al. A randomized, double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorder. Journal of Psychiatric Research 2008. 42:22-34

EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluaciónFecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx “Decisión adoptada por la CFyT” : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:

Pulse aquí para instrucciones EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluaciónFecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx “Decisión adoptada por la CFyT” : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:

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ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN

Los autores/revisores de este informe, Ana de Juan Arroyo declara: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: 25 enero 2008 -Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores -Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.

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