EDITORIALS / EDITORIALES 3-4.- HER2/NEU Y TRASTUZUMAB 5-6 ...

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:1.

ISSN: 1697-090X

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Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:1-107.

Mayo - Agosto 2006 / May - August 2006

EDITORIALS / EDITORIALES

3-4.- HER2/NEU Y TRASTUZUMAB

5-6.- HER2/NEU AND TRASTUZUMAB María Jesús Coma del Corral MD. PhD., Martín de Frutos Herranz MD. PhD. Comité Ético de Investigación Clínica de Burgos y Soria. Unidad de Investigación. Hospital General Yagüe. Burgos. España

ORIGINALS / ORIGINALES

7-13.- NONLINEAR PROPERTIES OF MEASLES EPIDEMIC DATA ASSESSED WITH A KERNEL NONPARAMETRIC IDENTIFICATION APPROACH.José Luis Hernández Cáceres, Lourdes Hernández Martínez, Maicel Pérez Monzón, Luis García Domínguez. Center for Cybernetics Applications to Medicine (CECAM). Havana Medical University; Havana Agricultural University, Havana, Cuba. Hospital for Sick Children, Brain and Behaviour Programme and Division of Neurology, Toronto, Canada.

14-21.- TIROIDECTOMÍA ABIERTA MÍNIMAMENTE INVASIVA Jorge Ramón Lucena Olavarrieta Escuela Luis Razetti. Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela. Caracas. Venezuela

22-33.- MODELLING THE INHIBITORY ACTIVITY ON CARBONIC ANHYDRASE IV OF SUBSTITUTED THIADIAZOLE- AND THIADIAZOLINE- DISULFONAMIDES: INTEGRATION OF STRUCTURE INFORMATION Lorentz Jäntschi and Sorana Daniela Bolboaca Technical University of Cluj-Napoca and "Iuliu Hatieganu" University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca, Romania

34-45.- PRE VACCINATION MEASLES OUTBREAKS IN ENGLAND AND WALES: NONLINEAR ASSOCIATION ANALYSIS SUGGESTS A LEADING ROLE FOR PRESTON. Jose Luis Hernández Cáceres, Maicel Pérez Monzón, Luis Garcia Dominguez, Miguel Sautié Castellanos, Lourdes Hernández Martinez, and Eduardo Tejera Puente. Center for Cybernetics Applications to Medicine CECAM-ISCMH and Havana Agricultural University. Havana, Cuba. Hospital for Sick Children, Montreal, Canada.

MEDICAL HYPOTHESES / HIPÓTESIS MÉDICAS

46-54.- SOME NEUROCHEMICAL DISTURBANCES IN MULTIPLE SCLEROSISVladimir V. Markelov and Maxim V. Trushin Kazan Municipal Rehabilitation Medical Health Center "Sanatorium Krutushka", Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, Kazan State University, Department of Genetics. Kazan, Russia

CASE REPORTS / CASOS CLÍNICOS

55-59.- HIPONATREMIA INDUCIDA POR PERDIDA URINARIA DE SODIO EN EL ANCIANO BAJO DIETA HIPOSODICA60-64.- SODIUM LOSS INDUCED HYPONATREMIA IN THE ELDERLY ON A LOW SODIUM DIETJuan F. Macías Núñez, Carlos G. Musso, Hector Rivera, Nora Imperiali, Luis S. Algranati L. Nephrology Department. Hospital Universitario de Salamanca, España. Nephrology Department. Hospital Italiano. Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires. Argentina

INTERNET REVIEWS / REVISIONES EN INTERNET

65-71.- LA TERAPIA CELULAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRÍTICA DE EXTREMIDADES INFERIORES. Beatriz Cuevas Ruiz, Juan Luis Fonseca Legrand, Gerardo Hermida Fernández, Yolanda Gallardo Hoyos. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Servicio de Cirugía Vascular. Hospital General Yagüe. Burgos. España

72-88.- FACTORES PRONOSTICOS DEL CANCER DE MAMA Y ONCOGEN HER2/neu A. San Miguel, I. Gonzalez Blanco, R. García Iglesias, N. Alonso, A.B. Rodríguez Bujez, E.M. Martin Medrano, F.J. Martín Gil. Servicio de Análisis Clínicos y Obstetricia y Ginecología. Hospital Universiatario Rio Hortega. Valladolid. España

89-99.- SINDROME DE APNEAS/HIPOPNEAS DURANTE EL SUEÑO EN EDAD PEDIÁTRICA Alonso Álvarez ML, Terán Santos J, Cordero Guevara J, Navazo Eguía A, Coma del Corral MJ. Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño. Unidad de Investigación. Servicio ORL. Hospital General Yagüe. Complejo Asistencial de Burgos. Burgos, España

LETTERS TO THE EDITOR / CARTAS AL EDITOR

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/index.html

http://172.26.0.252/biomed/index.html


http://172.26.0.252/biomed/edreb.html


http://172.26.0.252/biomed/cc.html


http://172.26.0.252/biomed/normas.html

http://172.26.0.252/biomed/authors.html

http://172.26.0.252/biomed/2003/n2/editorial2.html


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Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:2.

100-102.- SEVEN-YEAR SURVIVAL IN PATIENT WITH RECTAL ADENOCARCINOMA DUE TO A NOVEL BACTERIAL-BASED THERAPEUTIC APPROACH. A CASE REPORT. Sergey V. Malkov, Vladimir V. Markelov, Gleb Y. Polozov,Larisa I. Sobchuk, Boris I. Barabanschikov, Alexander Y. Kozhevnikov, Francesco Marotta, Maxim V. Trushin. Kazan State University, Department of Genetics. Kazan Municipal Rehabilitation Medical Health Center "Sanatorium Krutushka". Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, Kazan, Russia. Hepato-Gastroenterology Department, S. Giuseppe Hospital, Milan. Italy

103-104.- TROMBOPENIA INDUCIDA POR GLIBENCLAMIDA DESCUBIERTA EN EL POSTOPERATORIO INMEDIATO Mª Victoria Cuevas Ruiz, Ignacio Martínez Sancho, Blanca de la Nogal Fernández, Beatriz Cuevas Ruiz Servicio de Hematología y Hemoterapia y Servicio de Farmacia. Hospital General Yagüe. Centro de Salud Gamonal Antigua. Burgos . España

105-107.- ORAL ADMINISTRATION OF BACILLUS OLIGONITROPHILUS KU-1 MAY PREVENT SIDE EFFECTS OF CONVENTIONAL ANTICANCER TREATMENT Sergey V. Malkov, Vladimir V. Markelov, Gleb Y. Polozov, Boris I. Barabanschikov, Maxim V. Trushin. Kazan State University, Department of Genetics, Kazan Municipal Rehabilitation Medical Health Center "Sanatorium Krutushka", Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, Kazan, Russia.

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/index.html

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:3. Editorial: HER2/NEU Y TRASTUZUMAB

ISSN: 1697-090X

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Indice del volumen Volume index




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Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:3-4

Editorial:

HER2/NEU Y TRASTUZUMAB

María Jesús Coma del Corral MD. PhD. y Martín de Frutos Herranz MD. PhD.

Comité Etico de Investigación Clínica de Burgos y Soria. Unidad de Investigación. Hospital General Yagüe. Burgos. España

mjcoma @ uninet.edu

English version

La investigación traslacional, principalmente a través de Ensayos Clínicos multicéntricos debe ser conducida por equipos multidisciplinarios de clínicos e investigadores básicos1, que incluye farmacólogos, biólogos moleculares, bioquímicos, especialistas en diagnóstico por imagen, epidemiólogos, estadísticos, científicos bioinformáticos, patólogos, etc. La Unidad de Investigación, que centraliza el control de los ensayos clínicos que se realizan en un centro sanitario, debe trabajar para conseguir una sinergia capaz de crear, mantener y completar el círculo de interacciones positivas, proporcionar ayuda metodológica y apoyo científico y logístico. Es deseable alcanzar una buena colaboración entre los laboratorios que investigan nuevos fármacos, las unidades clínicas que tratan directamente a los pacientes y los servicios centrales del Hospital.

Las bases moleculares de la carcinogénesis están siendo rápidamente exploradas y documentadas. Ya disponemos en la clínica de dianas inmunológicas, marcadores biológicos y hormonales y asistimos al desarrollo de tratamientos con anticuerpos conjugados, que están cambiando el panorama de la Oncología, la Inmunología, etc. Uno de los descubrimientos oncológicos más importantes en los últimos 50 años sobre el cáncer de mama, ha sido la identificación de los receptores de estrógenos y de progesterona. Los pacientes con tumores que expresan estos receptores serán probablemente más beneficiadas de terapia hormonal que las pacientes negativas para estos mismos receptores2.

De la misma manera que ocurre con los estrógenos, el receptor del factor de crecimiento humano 2 (HER2, o HER2/neu), una proteína perteneciente a la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico, parece mostrarse como una herramienta pronóstica y predictora igualmente valiosa en el tratamiento de tumores de mama, pulmón, colon, etc. 3, 4, 5, 26.

Se trata de una proteína cuya amplificación / sobreexpresión está asociada a crecimiento tumoral agresivo y mal pronóstico. En este mismo ejemplar de la Revista Electrónica de Biomedicina / Electronic Journal of Biomedicine, tenemos una revisión exhaustiva sobre este tema, realizada por San Miguel y col. La amenaza que representa el HER2/neu está siendo convertida en una oportunidad gracias al desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados que lo convierten en la diana terapéutica de nuevos fármacos como el trastuzumab. Antes de iniciar el tratamiento con dicho fármaco hay que examinar el tejido tumoral mediante inmunohistoquimia o hibridación in situ, para ver si hay o nó sobreexpresión de HER2, lo que se suele hacerse hasta ahora con ocasión de aparición de la enfermedad metastásica.

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/editorial.html
















mailto:mjcoma @ uninet.edu

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:4. Editorial: HER2/NEU Y TRASTUZUMAB

Dadas las ventajas clínicas y el ahorro económico potencial de prevenir la enfermedad recurrente y optimizar la terapia desde la fase más temprana de la enfermedad, se realizó un análisis económico con objeto de determinar si era más rentable investigar el marcador en el momento del diagnóstico inicial. Para ello, se indagó la relación de costes de la determinación de HER2 en tres departamentos de Patología canadienses, para recuperar el bloque de tejido, transportarlo, realizar nuevos cortes histológicos por el personal de laboratorio, y repasar las preparaciones del tumor y seleccionar un bloque representativo por el patólogo. Los resultados de la evaluación económica determinaron que la evaluación del marcador HER2 de todos los pacientes con cáncer de mama en estadio I-III en el momento del diagnóstico inicial, en lugar de hacerlo cuando aparece la metástasis, proporcionarían un ahorro económico neto relevante. Además, el uso eficaz de este indicador pronóstico podría también dar lugar a la selección de la quimioterapia óptima, susceptible de ahorrar costes adicionales y mejorar el cuidado del paciente7.

La Legislación de políticas sanitarias y las decisiones administrativas tienen un impacto directo sobre la Medicina. Cada vez más, estas decisiones de políticas de salud están siendo tomadas por expertos de salud pública, economistas, gestores de la seguridad social, etc.8. Evidentemente, el arte de curar y una adecuada distribución de los recursos, exige el concurso de muchos profesionales y entendidos en todas estas áreas. Sin embargo, la participación en la toma de decisiones en materia de sanidad por profesionales no sanitarios, no exime a los médicos de estar siempre en disposición de influir adecuadamente en el desarrollo de políticas médicas, especialmente por lo que se refiere a la prevención, el diagnóstico, y el tratamiento del paciente.

REFERENCIAS

1.- Lehmann F, Lacombe D, Therasse P, Eggermont AM. Integration of Translational Research in the European Organization for Research and Treatment of Cáncer Research (EORTC) Clinical Trial Cooperative Group Mechanisms. J Transl Med. 2003;1:2. Disponible on line: http://www.translational-medicine.com/content/1/1/2

2.- Forbes JF. The control of breast cáncer: the role of tamoxifen. Semin Oncol 1997;24 (suppl 1):S1-5-S1-19.

3.- Cooke T, Reeves J, Lannigan A, Stanton P. The value of human epidermal growth factor receptor-2 as a prognostic marker. Eur J Cáncer 2001;37 (suppl 1):S3-10

4.- Stein MN, Shin J, Gudzowaty O, Bernstein AM, Liu JM. Antibody-dependent cell cytotoxicity to breast cáncer targets despite inhibitory KIR signaling. Anticancer Res. 2006;26(3A):1759-63.

5.- Fijolek J, Wiatr E, Rowinska-Zakrzewska E, Giedronowicz D, Langfort R, Chabowski M, Orlowski T, Roszkowski K. p53 and HER2/neu expression in relation to chemotherapy response in patients with non-small cell lung cáncer. Int J Biol Markers. 2006;21:81-7.

6.- Kountourakis P, Pavlakis K, Psyrri A, Rontogianni D, Xiros N, Patsouris E, Pectasides D, Economopoulos T Clinicopathologic significance of EGFR and Her-2/neu in colorectal adenocarcinomas. Cáncer J. 2006;12:229-36.

7.- Dranitsaris G, Norris B, Hanna W, O'Malley FP, Gelmon K. Identifying the optimal timing of HER2 testing in patients with breast cáncer: Canadian economic evaluation. Current Oncology, 2003;10:36-44. Disponible online en http://www.multi-med.com/oncology/issues/Dranitsaris101CO.pdf

8.- Antman K. Reimbursement issues facing patients, providers, and payers. Cáncer. 1993 Nov 1;72(9 Suppl):2842-5

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/editorial.html

http://www.translational-medicine.com/content/1/1/2

http://www.multi-med.com/oncology/issues/Dranitsaris101CO.pdf


Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:5 Editorial: HER2/NEU AND TRASTUZUMAB

ISSN: 1697-090X

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HER2/NEU AND TRASTUZUMAB

María Jesús Coma del Corral MD. PhD. and Martín de Frutos Herranz MD. PhD.

Ethical Committee of Clinical Trials. Research Department. Hospital General Yagüe. Burgos. España

mjcoma @ uninet.edu

Spanish version

Translational research, mainly through Clinical Trials, must be led by multidisciplinary clinical and basic researcher teams1, which include, pharmacologists, molecular biologists, biochemists, specialists in image diagnosis, epidemiologists, statisticians, computer scientists, pathologists, etc. The Research Unit, which centralises the control of clinical trials in a health centre, must work to achieve a synergy capable of creating, maintaining and completing a circle of positive interactions, providing methodological help and scientific and logistical support. It is desirable to achieve good collaboration between the laboratories that are investigation new drugs, the clinical units who directly treat the patients and the Hospital central services.

The molecular basis of carcinogenesis is being rapidly explored and documented. We already have immunological targets, biological and hormone markers available in the clinical field, helping us in the development of conjugated antibody treatments, which are changing the panorama in Oncology. One of the most significant oncology discoveries regarding breast cancer in the last 50 years, has been the identification of oestrogen and progesterone receptors. The patients with tumours that express these receptors will probably benefit more from hormone therapy than the patients who do not2.

As with oestrogens, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, or HER2/neu), a protein belonging to the family of epidermal growth factor receptors, seems to be an equally valuable prognostic and predictive tool in the treatment of breast, lung, colon tumours, etc. 3, 4, 5, 6.

It is a protein with an amplification/overexpression that is associated with aggressive tumour growth and a poor prognosis. This issue of the Electronic Journal of Biomedicine, contains an exhaustive review on the subject, carried out by San Miguel et al. The threat that HER2/neu represents is being converted into an opportunity, owing to the development of humanised monoclonal antibodies which will become therapeutic targets for new drugs such as trastuzumab. Before starting treatment with this drug, the tumour tissue has to be examined using histochemistry or in situ hybridisation, to see whether there is overexpression of HER2 or not, which used to be done, up until now, when metastatic disease appeared.

Given the clinical benefits and economic savings, a potential to prevent the disease recurring and optimising the therapy from the earliest phase, an economic analysis was performed with the

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/editorial-en.html
















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Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:6 Editorial: HER2/NEU AND TRASTUZUMAB

objective of determining if it was more worthwhile to investigate the marker at the time of the initial diagnosis. To do this, the cost equivalents of the determination of HER2 in three Canadian Pathology Departments were investigated; collecting the core biopsy, transporting it, carrying out new histological sections by the laboratory personnel, and reviewing the preparations of the tumour and the selecting of a representative core by the pathologist. The results of the economic assessment determined that the evaluation of the HER2 marker in all patients with stage I-III breast cancer at the time of the initial diagnosis, instead of doing it when metastasis appears, would provide a significant net economic saving. Also, the effective use of this prognostic indicator could also lead to the selection of the optimum chemotherapy, where there is room for additional cost savings and improvement in patient care 7.

Health political legislation and administrative decisions have a direct impact on Medicine. These political health decisions are increasingly being taken by public health experts, economists, social security managers, etc. 8. Obviously, the art of curing and adequate distribution of resources, demands a combination of many professionals and experts in all these areas. However, taking part in the decision making as regards health by non-health professionals, does not exempt the doctors from always being willing to adequately influence the development of medical politics, particularly, when it involves, the prevention, diagnosis and treatment of the patient.

REFERENCIAS

1.- Lehmann F, Lacombe D, Therasse P, Eggermont AM. Integration of Translational Research in the European Organization for Research and Treatment of Cáncer Research (EORTC) Clinical Trial Cooperative Group Mechanisms. J Transl Med. 2003;1:2. Available on line: http://www.translational-medicine.com/content/1/1/2

2.- Forbes JF. The control of breast cáncer: the role of tamoxifen. Semin Oncol 1997;24(suppl 1):S1-5-S1-19.

3.- Cooke T, Reeves J, Lannigan A, Stanton P. The value of human epidermal growth factor receptor-2 as a prognostic marker. Eur J Cáncer 2001;37(suppl 1):S3-10

4.- Stein MN, Shin J, Gudzowaty O, Bernstein AM, Liu JM. Antibody-dependent cell cytotoxicity to breast cáncer targets despite inhibitory KIR signaling. Anticancer Res. 2006;26(3A):1759-63.

5.- Fijolek J, Wiatr E, Rowinska-Zakrzewska E, Giedronowicz D, Langfort R, Chabowski M, Orlowski T, Roszkowski K. p53 and HER2/neu expression in relation to chemotherapy response in patients with non-small cell lung cáncer. Int J Biol Markers. 2006;21:81-7.

6.- Kountourakis P, Pavlakis K, Psyrri A, Rontogianni D, Xiros N, Patsouris E, Pectasides D, Economopoulos T Clinicopathologic significance of EGFR and Her-2/neu in colorectal adenocarcinomas. Cáncer J. 2006;12:229-36.

7.- Dranitsaris G, Norris B, Hanna W, O'Malley FP, Gelmon K. Identifying the optimal timing of HER2 testing in patients with breast cáncer: Canadian economic evaluation. Current Oncology, 2003;10:36-44. Disponible online en http://www.multi-med.com/oncology/issues/Dranitsaris101CO.pdf

8.- Antman K. Reimbursement issues facing patients, providers, and payers. Cáncer. 1993 Nov 1;72(9 Suppl):2842-5

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/editorial-en.html

http://www.translational-medicine.com/content/1/1/2



Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:7. Cáceres et al. NONLINEAR PROPERTIES OF MEASLES EPIDEMIC DATA...

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NONLINEAR PROPERTIES OF MEASLES EPIDEMIC DATA ASSESSED WITH A KERNEL NONPARAMETRIC IDENTIFICATION

APPROACH

José Luis Hernández Cáceres1Lourdes Hernández Martínez2, Maicel Pérez Monzón1,and Luis García Domínguez3

1 Center for Cybernetics Applications to Medicine (CECAM). Havana Medical University and 2 Havana Agricultural University, Havana, Cuba.

3 Hospital for Sick Children, Brain and Behaviour Programme and Division of Neurology, Toronto, Canada.

[email protected]


Comment of the reviewer Mario Arturo González Mariño MD. Profesor de Epidemiología, Facultad de Medicina, Fundación Universitaria San Martín. Bogotá, Colombia

Comment of the reviewer David Montaño Inturias MD. MPH. Novib Oxfam Netherlands. Projet du Nord Kivu. RDC

ABSTRACT

Kernel nonparametric nonlinear autoregression was applied to measles data from the pre-vaccination era (1944-1966). A slowly sliding time window covered 20 overlapping segments of the series. In the case of data from Birmingham the order of the model was higher than 22 for all windows and the reconstructed noise free realizations were periodic with the most probable period being equal to 3 years, though values of 2, 4 and 6 years were also obtained.

For London data 6 windows were with low orders (below 5). Low order noise free realizations were chaotic. The rest presented periodic solutions corresponding to 1, 2, and 3-years cycles. Our results are consistent with views about dynamical transitions among measles data. The method is reliable and puts practically no restrictions regarding data properties. We recommend its use for further exploration of epidemic data from different origin.

Keywords: Nonlinear nonparametric autoregression, epidemics, measles, bifurcation, chaos.

RESUMEN

PROPIEDADES NO LINEALES DE DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DE SARAMPIÓN EVALUADAS MEDIANTE UN ENFOQUE DE IDENTIFICACIÓN NO LINEAL POR NÚCLEOS.

Se aplicó un método de auto-regresión no lineal por núcleos a datos de incidencia de sarampión correspondientes a la época previa a la vacunación (1944-1966). Una ventana de tiempo que se desplazaba lentamente cubrió 20 segmentos de serie temporal que se solapaban. En el caso de los datos correspondientes a Birmingham el orden del modelo era mayor de 22 para todas las ventanas y las realizaciones libres de ruido reconstruidas eran periódicas con la duración del periodo más probable igual a 3 años, aunque también se obtuvieron valores de 2, 4 y 6 años.

Para los datos de Londres, se observaron 6 ventanas con órdenes inferiores a 5. Las realizaciones libres de ruido con órdenes bajos eran caóticas. El resto de las ventanas mostraron ciclos de 1, 2 y tres años. Nuestros resultados son concordantes con la idea de la presencia de transiciones de fase en series de sarampión. El método es confiable y no impone restricciones respecto a la naturaleza de los datos. Recomendamos su uso para la exploración ulterior de datos epidemiológicos de diversa naturaleza.

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/caceres.html

















Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:8 Cáceres et al. NONLINEAR PROPERTIES OF MEASLES EPIDEMIC DATA...

Palabras clave: Auto-regresión no lineal no paramétrica, Epidemias, Sarampión, Bifurcación, Caos.

Palabras Clave:

INTRODUCTION One of the early claims by chaos-theory pioneers was the presence of low dimensional chaos in epidemic data dynamics1, 2. Further developments in nonlinear analysis made it clear that to declare a time series from the real world as chaotic is not trouble-free. Yet, we still lack a reliable "0-1" test for chaos3. The possibility of a chaotic nature for epidemics data is of interest not only for theoreticians. With the developments in chaos control techniques4, 5 it would be possible to outline a strategy for transmissible disease control that could save both lives and resources.

We do recognize that the topic is still open and the final answer seems to appear only with the application of methods not formalized thus far6. On the other hand, the use of time series analysis approaches that were proven as proficient in other areas may be justified.

In this paper we apply a nonlinear identification approach with kernel nonparametric autoregression to the study of known data from measles corresponding to different cities before the vaccination campaign. The main attention has been paid to finding the optimal order of a nonlinear nonparametric autoregressive model and to characterize the corresponding noise-free realizations.

If we were able to find that the optimal order is lower than five and the noise free realization is erratic in appearance, then we have good chances to assume that the time series' "skeleton" is chaotic7. In that case we speak about a nonlinear stochastic process with a chaotic attractor8.

Our results suggest that measles dynamics changes apparently following a dynamical bifurcation scenario. In some instances, episodes of low-dimensional chaotic dynamics may appear.

MATERIALS, METHODS AND DEFINITIONS

Data. Measles epidemic data corresponding to fortnight measles incidence from pre-vaccination era (1944-1966; 598 data points) among 60 cities from England and Wales were downloaded from the sitehttp://www.zoo.cam.ac.uk. Other data from NYC, and Copenhagen were downloaded from http://www.zoo.ufl.edu/bolker/measdata.html. Data corresponding to each city were saved as ASCII files and submitted to further analysis. After a preliminary analysis with a larger set data from London and Birmingham were chosen for a more detailed study.

Kernel Nonlinear Autoregressive Identification (KNLARI). The rationale of our approach is to apply a non-linear identification approach to time series data. Non-linear identification has proven to be adequate for the analysis of short duration (180-500 data points) time series whose dynamical nature is unknown7, 8. The method allows separating the deterministic and stochastic components of a stochastic non-linear system. In particular, most of the known classical chaotic attractors have been mimicked by this method8, 9.

KNLARI can be viewed as an extension of classical linear autoregressive estimation to the non-linear case, but also as an extension of classical chaos theory approach to the case when the non-linear system is fed with innovation noise10, 11. Since we are trying to track possible changes in dynamics as time passes, it is necessary to use the smallest time window duration that can reliably detect an autoregressive function. Unlike heart rate variability data previously studied using this method12, measles data seem to behave as stationary processes. As it can be seen from figure 12, the standard deviation of these time sequences apparently reach a nearly constant value for window lengths higher than 250 data points. We selected for our analysis time windows corresponding to 280 fortnights.

Twenty sliding time windows (280 data points long each) were consecutively analyzed. The first window started at the 1st data point, the second at 11th, the third one started at the 21st data point of the complete series. The last window covered from the 201st to the 489th data points. According to the schedule selected, less than 5% of the data points are renewed in each adjacent estimation.

For KNLARI to each window the following non-linear autoregressive model was fit:

I n = f(In-1,In-2,…,In-m) + n (1)

Where In-1,In-2,…,In-m , are the (n-1)th, (n-2)th,…,(n-m)th measles incidence values (number of newly reported cases in the fortnight) in the series.

In (1), f is a multivariate non-linear function relating the nth incidence value to the k preceding values in the sequence. Under our

assumptions, { n} corresponds to a random, independent, identically distributed variable. The parameter m is the order of the non-linear autoregressive model. The function f is estimated non-parametrically13.

According to this method, the estimate at an arbitrary point (Zt-1, Zt-2,…,Zt-m) of the state space is obtained nonparametrically as a weighted average of neighboring data.


http://www.zoo.cam.ac.uk/

http://www.zoo.ufl.edu/bolker/measdata.html


(2)

The bandwidth parameter h determines the weight corresponding to each neighboring point in the phase space. Thus, if h is too large we have just averaging, whereas for a too small h noise will be incorporated into the deterministic function. A minimal cross validation error criterion has been used for selecting the bandwidth parameter8, 10, 11. The determination of the optimal order of an autoregressive model is a difficult task even for parametric models. The introduction of likelihood criteria is an attempt to penalize the good prediction at expenses of parameter quantity inflation7. For that purpose a cross validation criterion was also used8, 10, 11. The possible space for optimal order search spanned from m=2 to m=25. Higher values were not considered as we regarded them unrealistic for windows with durations of 280 data points. For a description of the use of cross validation in kernel non-linear nonparametric autoregression the reader is referred to14.

After performing KNLARI both the optimal order of the model and a noise free realization (NFR) were stored. For obtaining a noise-free realization, formula (2) was recurrently applied to an initially random set of values. After several estimations, the transient component of the NFR dies out. Figures 3 and 4 provide examples of how the NFR goes beyond the initial transient phase and enters into a periodic attractor.

A phase portrait can be obtained in a plot of current versus one or two previous values.

RESULTS

Birmingham data. Birmingham measles time series is represented in figure 1. The optimal orders corresponding to the 20 sliding windows analyzed are shown in figure 2. The fact that optimal order values were between 22 and 25 might point to the absence of low dimensional chaos in this series.

Figure 1. Birmingham measles data. First data point corresponds to the number of new cases of measles declared on the first fortnight

of 1944. The last point represents last fortnight of 1966

Figure 2. Optimal orders for Birmingham measles data

All but one of the noise-free realizations were periodic. One NFR corresponded to a flat time series, which is typical of a point attractor. However, there were differences among them as to the shape of the periodic NFR. Figures 3-4 illustrate some the periodic NFR obtained. In an attempt to characterize the diversity of the NFR we estimated the periods of the obtained NFR. The resulting histogram is shown in figure 5. As apparent, the most frequent value corresponds to a period of 3 years (about 78 fortnights). Two NFR doubled this value (6 years). One NFR had a period of 2 years (26 fortnights), three NFR had a period of 4 years and 3 NFR had a period of 8 years, whereas another NFR had a period of 7 years.


http://172.26.0.252/biomed/2006/n2/caceres/fig1.gif



Figure 3. Noise free realization (NFR) # 1. Birmingham data.

Figure 4. NFR # 12. Birmingham data

Figure 5, Histogram of NFR periods. Birmingham data.

Figure 6, London measles data. Legend: see figure 1.

London data. The series of London measles data is represented in figure 6. Unlike Birmingham data, optimal orders changed as the time windows shifted (Figure 7). Not surprisingly, some NFR corresponding to low orders presented a chaotic appearance. This is illustrated in figure 9. As illustrated in figure 10 and 11 the phase portrait did correspond to a chaotic attractor. Periodic NFRs did show different degrees of irregularities (See figure 8). More than 70 % of the periods of nonchaotic NFR grouped around 1, 2 and 3 years.

Figure 7, London Measles data. Optimal orders Figure 8, London Measles data, NFR #1









Figure 9, London Measles data, NFR # 9 Figure 10, NFR #9 London. Phase portrait of the non-transient region.

Figure 11, Detail from previous figure. London measles data. Notice the absence of line crossings. Figure 12, No evidence for nonstationarity. London measles data.

Axes: Time series standard deviation vs. window length.

DISCUSSION

Here we provided few examples of the application of kernel nonparametric auto regression to measles data. As our results revealed for measles data from the pre-vaccination era the most probable scenario is a high-order NFR with a complex periodic pattern. However, sliding the time window in less than 4% leads to changes in the NFR pattern. In the case of Birmingham data, however, the pattern mainly remained as a periodic one. In the case of London data small changes in the data can lead to a radical change from a high-order- to a low-order NFR with periodicities or even chaos. The approach selected here of slowly moving the time window provided the possibility to detect sudden changes in the dynamics within a relatively short time series. The fact that the cyclic NFR had periods in multiples of 1 year cycles points to the reliability of the obtained results, especially if one assumes that no information about circannual periodicities was introduced into the system. On the other hand, the interpretation of the data is difficult, since sudden changes in the dynamics are being observed when as much as 95% of the points used in the estimation remained common. This apparently supports the idea about the coexistence of several attractors in measles dynamics15. This could be a consequence of spatial heterogeneity of data that is not taken into account in the global series16. Nonetheless, the possibility of real bifurcations seems to be the more reliable, since the slight effect that changing less than 5% of the data points can add to the estimation of a function leads to such changes as doubling the period of a limit cycle or even a transition to chaos. By the classical definition, a bifurcation is a sudden change in the dynamics when a parameter of the dynamical system changed extremely slightly7.

Our data are consistent with results from other authors. In particular we obtained that.

■ Low-dimensional chaotic dynamics may be present in measles data17-22. ■ Periodic components are present in measles dynamics13, 15, 16, 18. ■ There are dynamical transitions and bifurcations during the epidemic17, 20.

Both mechanistic17-21 and data-driven18 models have been applied for characterizing measles dynamics. Each approach presents both merits and drawbacks. Apparently, semimechanistic models outperform both20. Our conviction is, however, that while dealing with a nonlinear system whose properties are not completely elucidated, making rigid forehand assumptions is risky. In our opinion, the best virtue of KNLARI is that assumptions here are reduced to a minimum. As resulted, the implementation of this approach to the study of measles data allowed extracting information that is both meaningful and concordant with literature reports. We consider that this approach might be particularly useful for initial stages of raw data exploring. Combining it with realistic assumptions may better contribute to the management of epidemics, a paradoxically major task of the post modern era6.







Acknowledgements: Authors thank Profs. Pedro Valdés Sosa and Julian Chela-Flores for motivating us to carry on with this research. We thank Prof. B. M. Bolker for helping us with data location. JLHC is a Senior Associate at the Abdus Salam International Center for Theoretical Physics in Trieste, Italy, where part of this work was done. This Paper is dedicated to Dr. Osvaldo Hernández on his 60th birthday.

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22. Mauricio Canals L, Rigoberto Solís. Geometría de los sistemas vivos y su importancia en Medicina. Rev Méd Chile. 2005;133:1097-1107

Comment of the reviewer reviewer Mario Arturo González Mariño MD. Profesor de Epidemiología, Facultad de Medicina, Fundación Universitaria San Martín. Bogotá, Colombia

The study and analysis of epidemics has been of key importance in Epidemiology. It has been not only the cause but also spread, course and control of disease in order to develop public health activities.

Thus, changes in patterns of epidemics from regular cycles to irregular, possibly chaotic epidemics, observed throughout the century before this has gotten a particular interest. Epidemiology has benefited greatly from physics and statistics to understand these changes in order to provide control of communicable diseases.

Nonlinear dynamics analysis used to understand some living systems is going to verify the chaotic nature of infectious diseases, the knowledge of its dynamics, comparison between them and the estimation of the losing information rates of the agent and host1.

Kernel nonlinear autoregressive identification may contribute to the management of epidemics like it is considered by this paper.

REFERENCE: 1.- Canals L, Mauricio and Labra S, Fabián Análisis no-lineal de la dinámica de enfermedades infecciosas en Chile. Rev. Med. Chile. 1999;127:1086-1092

Comment of the reviewer David Montaño Inturias MD. MPH. Novib Oxfam Netherlands. Projet du Nord Kivu. RDC Epidemiology and biostatistcs have become unavoidable tools in decision making to contribute towards the solution of health problems. In this article, the authors suggest and demonstrate - through a retrospective data exploration about measles - that the kernel non parametric test is a trustworthy tool in epidemiololgy.

Most of the statistical procedures found in the literature use the estimation of one or more parameters of the population originating the samples. For instance, the t-test uses one sample to estimate the value of one variable in the population, where the sample was taken from; provided the distribution in that population is a normal one. Tests of this kind are called parametric tests.

Another group of tests which are not based on the estimation of distribution parameters are the so called non parametric tests.

One interest - among others- in this article lies on its contribution to the long-standing controversy, about the usefulness of these last ones; according to most of the authors, parametric tests are robust enough in most of the cases, and the non parametric tests are not useful really. On the other hand, other authors believe that the non parametric tests are superior to the parametric tests due to the fact that they are independent of the distribution.

Besides our opinion upon the subject, it is always important to be acquainted with non parametric procedures, as well as their rationale. These tests occupy a very important place in the experimental literature and they merit to be known

* Corresponding author: José Luis Hernández Cáceres. CECAM-ISCMH, Calle 146, Nº 2501 esquina a 31, Cubanacán, Playa. La Habana, Cuba. CP 10400. Mail: cacerjlh @ cecam.sld.cu

Received, February 2, 2006. Published, March 27, 2006.


mailto:cacerjlh @ cecam.sld.cu

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:14. Lucena. TIROIDECTOMIA ABIERTA MINIMAMENTE INVASIVA

ISSN: 1697-090X

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TIROIDECTOMÍA ABIERTA MÍNIMAMENTE INVASIVA

Jorge Ramón Lucena Olavarrieta

Profesor Titular de Cirugía. Cátedra de Técnica Quirúrgica. Escuela Luis Razetti. Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela.

Caracas. Venezuela

[email protected]


Comentario del revisor Ramón Díaz Alersi. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz. España

Comentario del revisor Dr. Roberto Cuan Ravignal. Departamento de Patologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. USP-Ribeirão Preto. Brazil

ABSTRACT: Abstract. This report describes of performing minimally invasive open thyroidectomy and compares with conventional. Minimally invasive open thyroidectomy was performed by a small skin incision, 3.0 -4.5 cm long, and approaching the thyroid directly via transverse not division of the strap muscles. The outcomes of 233 patients who underwent a minimally invasive open thyroidectomy were prospective compared with 218 patients who underwent conventional thyroidectomy for various types of thyroid nodules. The length of the skin incision, at 3,9 ± 0,9 vs 9,9 ± 3,5 cm, operative time, at 54,3 ± 10,3 vs 89,8 ± 33,5 min, blood loss, 17,3 ± 12,6 vs 58,1 ± 25,3 ml, and 1,3 ± 0,5 vs 4,7 ± 2,9 days, were significantly reduced in the minimally invasive open thyroidectomy group (P < 0.05). Moreover, the number of patients who required postoperative analgesia was significantly less in the minimally invasive open thyroidectomy. These results show that minimally invasive open thyroidectomy provides surgeons with a clear operative field, and that it has proven to be simple, safe.

Keywords:Thyroidectomy. Minimally invasive surgery. Conventional thyroidectomy.

RESUMEN Este estudio describe los resultados de la tiroidectomía abierta mínimamente Invasiva y los compara con los obtenidos en tiroidectomía convencional. La tiroidectomía abierta mínimamente invasiva fue realizada a través de una incisión cervical transversal de 3.0 - 4.5 cm, sin división del plano muscular pretiroideo. 233 pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía abierta mínima se comparan prospectivamente con 218 propuestos para cirugía convencional en varios tipos de nódulos tiroideos. La longitud de la incisión 3,9 ± 0,9 vs 9,9 ± 3,5 cm, el tiempo operatorio, 54,3 ± 10,3 vs 89,8 ± 33,5 minutos, la perdida de sangre 17,3 ± 12,6 vs 58,1 ± 25,3 cc y la hospitalización 1,3 ± 0,5 vs 4,7 ± 2,9 días fueron más reducidas en la cirugía mínimamente invasiva. La dosis de analgésicos fue significativamente menor en los procedimientos minivasivos en comparación con la cirugía tradicional. Estos resultados demuestran la seguridad y eficacia de la tiroidectomía mínimamente invasiva, con mínimo porcentaje de complicaciones mejores resultados cosméticos satisfacción y calidad de vida.

Palabras clave: Tiroidectomía. Cirugía Mínimamente Invasiva. Cirugía convencional

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/lucena.html


















INTRODUCCIÓN

Los avances en el campo de la inmagenología incluyendo: la ultrasonografía (USG), tomografía axial computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RMN), la realización rutinaria de la biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF), en la evaluación preoperatorio de la patología nodular de la glándula tiroides, ha permitido determinar en forma más o menos exacta en un elevado número de casos el tipo de tiroidectomía que ha de realizarse 1-3. Así mismo, el análisis de los factores pronósticos en el manejo de los pacientes con cáncer tiroideo ha hecho posible determinar con bastante exactitud cuando un paciente es de bajo o alto riego y decidir en consecuencia cual será la extensión más apropiada de la tiroidectomía4-5. Aunque continua produciéndose intenso debate respecto a cual debe ser la extensión de la cirugía, en vista de que un gran número de pacientes de bajo riesgo han sido exitosamente tratados con procedimientos conservadores6-7.

La técnica para la realización de la tiroidectomía normalmente requiere de una gran incisión cervical anterior en collar de aproximadamente 10 a 12 centímetros de extensión, con dos colgajos amplios que incluyen al músculo cutáneo y la apertura de la línea media seguida de la sección transversal de los músculos pretiroideos para lograr la adecuada exposición de la glándula tiroides; de acuerdo a la extensión de la tiroidectomía planeada8. Este abordaje tradicional utilizado por más de 100 años desde su descripción original, origina una amplia cicatriz en el cuello, y tiene el potencial de que tenga lugar una amplia variedad de complicaciones relacionadas con el mayor trauma operatorio causado a los tejidos (división transversal del plano muscular pretiroideo)8-9

El propósito de este estudio es analizar los resultados obtenidos con la tiroidectomía abierta mínima invasiva, compararlos con la tiroidectomía convencional, el medir trauma operatorio, evitar la innecesaria disección de los tejidos logrando una adecuada exposición 10-13.

PACIENTES Y MÉTODOS. Entre el 15 octubre de 1984 y julio de 1999, un total de 451 pacientes con patología nodular lesiones benignas o maligna localizada en la glándula tiroides fueron intervenidos quirúrgicamente en el servicio de Cirugía General Número 1, Hospital Universitario Miguel Pérez Carreño.

Criterios de inclusión: incremento de tamaño de la lesión, síntomas de compresión, o defectos cosméticos, dificultad en diferenciar en diferenciar el tipo de lesión tales como en el caso de los neoplasmas foliculares, o cuando el paciente no respondió al tratamiento médico y el nódulo funciónate causaba tirotoxicosis

La tiroidectomía mínimamente invasiva fue realizada en 233 pacientes grupo A (51,66%) y la tiroidectomía convencional en 218 grupo B (48,34%).

Para evaluar los méritos de esta nueva técnica, los dos grupos de pacientes fueron prospectivamente comparados, utilizando como control los pacientes sometidos a cirugía convencional (grupo B).

Para evitar los posibles sesgos en el estudio de los pacientes con nódulos grandes (definidos como aquellos > de 6 cms en los casos benignos, y > de 5 en los malignos, o bocios sumergidos. enfermedad de Graves Bassedow, cáncer localmente avanzados, o adenopatías de los compartimientos laterales los cuales requerían disección radical de cuello, fueron excluidos.

Todos los procedimientos fueron realizados por el personal de cirujanos de planta (Jefe servicio, adjuntos, especialistas) y residentes del postgrado de cirugía del tercer nivel bajo al dirección de uno de los cirujanos del staff.

Las variables evaluadas fueron: edad, sexo, peso, altura, riesgo de acuerdo a la clasificación ASA, (Sociedad Americana de Anestesiología), longitud de la incisión de piel, tamaño del tumor, dificultades intra operatorias, sangramiento, tiempo operatorio, utilización de drenaje o no, tipo de patología, intensidad del dolor medido de acuerdo a la escala visual analógica 0 -10 (0 ausencia de dolor, 10 máxima intensidad), requerimientos analgésicos, complicaciones quirúrgicas, resultados estéticos. El grado de satisfacción con el procedimiento se midió a los treinta días, utilizando el método desarrollado por Renkis Likert; consitió en un conjuntos de ítem presentados en forma de afirmaciones o juicios, ante los cuales se pidió la reacción de los pacientes. Es decir, se presenta cada afirmación y se pide al sujeto que externe su reacción eligiendo uno de los cinco puntos de la escala: A cada punto se le asignó un valor numérico. Así , el paciente obtiene una puntuación respecto a la afirmación y al final su puntuación total, sumando las puntuaciones obtenidas en relación con todas las afirmaciones (muy de acuerdo 5, de acuerdo 4, ni de acuerdo, ni en desacuerdo 3, en desacuerdo 2, muy en desacuerdo 1). La calidad de vida se determino aplicando en el pre y pos operatorio; el cuestionario SF-36. el cual es una herramienta de medición validada internacionalmente y dividido en 8 sub. escalas lineales con puntuaciones del 10 al 100 (estado de salud, actividades físicas, limitaciones, vitalidad, desempeño social, salud mental, dolor).

Análisis estadístico. Los datos fueron recolectados prospectivamente por el autor (validez interna) y registrado en un formulario diseñado especialmente para la investigación. Luego de su codificación fueron transferidos a una matriz de datos y analizados e



interpretados utilizando el paquete estadístico SPSS versión 13 (SPSS Inc, Chicago III).

Los resultados se expresan en promedio más o menos desviación estándar. Los grupos fueron comparados con la prueba Chi- cuadrado, o Krushal-Wallis, la prueba "t" para la edad, la Mann - Whitney para el tiempo operatorio y los resultados cosméticos (ambos con escalas numéricas y verbales). El análisis de varianza para las repetidas mediciones de la intensidad del dolor (escala visual analógica) y la prueba de Fisher para sexo, procedimiento quirúrgicos, diagnósticos preoperatorios y complicaciones Con un valor de p < de 0.05 fue considerado significativo.

Técnica Operatoria. Todas las intervenciones se realizaron bajo anestesia general con intubación endotraqueal. Se coloca el paciente en la mesa operatoria en decúbito dorsal con los brazos extendidos a lo largo del cuerpo, con un soporte transversal por debajo de los hombros y el cuello en posición neutra o hiperextensión (la hiperextensión no puede ser muy acentuada ya que aumenta la intensidad del dolor y el disconfort postoperatorio).

Después se realiza la preparación de la piel con solución de betadine, y se procede a la colocación de la lencería estéril utilizando el arropado de cabeza y cuello de Martín. Se realiza la incisión de 3.0 - 4.5 cms, simétrica siguiendo las líneas de Lange; el nivel de la incisión es crucial para obtener buenos resultados cosméticos.

Si la incisión es muy cefálica, resulta muy aparente y no puede ser cubierta por la vestimenta; en cambio si se sitúa en sentido caudal se incrementan las posibilidades que se produzcan keloides. Su longitud para la TMI depende del tamaño y localización del tumor (unilateral o central). El tipo de incisión se seleccionaba de acuerdo al tipo de tiroidectomía que se planeaba realizar; la incisión era unilateral para tiroidectomía de un solo lado, y central para tiroidectomías bilaterales y retracción del plano muscular. En la tiroidectomía convencional se utilizó una incisión en collar con una longitud usual entre los 6 y 12 cms de extensión con amplio desarrollo de los colgajos de piel y músculo cutáneo y sección transversal del plano muscular utilizando el electrocauterio monopolar (técnica de Kocher). Para exponer la superficie anterior de la glándula, si la exposición es aún inadecuada y se considera necesario, puede ser extendida. Luego, el istmo del tiroides es liberado completamente de la traquea y dividido en dirección hacia el lóbulo opuesto (técnica de Sofferman) 9.

Disección del polo superior y el nervio laringeo superior 14. La relación entre el nervio y la arteria tiroidea superior a este nivel son extremadamente variables y seguimos para la disección la clasificación propuesta por Cernea y col. (1992, 1995)15-16, tratando las ramas de la arteria en forma individual y con cuidado de no lesionar las venas subcapsulares para evitar el sangramiento profuso en caso de ser laceradas17.

El polo superior es gradualmente separado del plano muscular subyacente, y el espacio entre la glándula tiroides y el músculos cricotiroideo es abierto (espacio cricotiroideo), llenado usualmente por tejido areolar y cruzado por las ramas de la arteria tiroidea superior18. La identificación y disección de este espacio es favorecida grandemente por la tracción en dirección lateral e inferior del tiroides y la contratracción del músculo esternotiroideo hacia arriba y el dirección medial, en este momento resulta fácil la identificación del nervio laringeo superior, una vez que el borde medial y lateral del polo superior han sido movilizados, el pedículo arterial el ligado y dividido.

La ligadura y división de los vasos se realiza cerca de la cápsula del tiroides para reducir la posibilidad de lesionar la rama externa del nervio laringeo superior la cual esta adherente o pasando entre las divisiones de la arteria19.

Las paratiroides superiores son identificada en alrededor del 2% de los casos en esta área20.

Disección del borde lateral de los lóbulos. El nervio recurrente (NLR) y las paratiroides inferiores.

El NLR puede estar localizado anterior o lateral al surco traqueoesofágico y corre el riego de ser lesionado cuando se realiza la ligadura de las venas tiroideas inferiores. La situación más común del nervio en relación con la arteria es profunda, esto es más frecuente en el lado izquierdo, ya que en el lado derecho el nervio corre anterior a la arteria o entre sus ramas. El sitio más usual donde puede ser lesionado es en la proximidad de la arteria tiroidea inferior y el ligamento de Berry y en el polo inferior de la glándula21.

La preservación del riego sanguíneo de las paratiroides y la protección del nervio recurrente lo logramos mejor realizando la disección capsular. El lóbulo tiroideo es retraído medialmente y elevado. Las ramas terminales de los vasos yacen pegados a la cápsula y son ligados individualmente; conservando la irrigación de las glándulas paratiroides inferiores y evitando la lesión del recurrente (técnica capsular)22

Luego de la revisión de la hemostasia, la herida es suturada, el drenaje no lo colocamos ya que este no sustituye una hemostasia adecuada, y en numerosos estudios se ha demostrado que no existe ninguna ventaja en su utilización23-24

Si el espécimen resulta ser maligno al corte por congelación, la disección del compartimiento central es realizada a continuación. En casos de enfermedad bilateral la tiroidectomía bilateral puede ser realizada de idéntica manera, pero



cada lóbulo lo removemos separadamente a través de la incisión central24.

Antes del cierre del plano muscular si ha sido seccionado (técnica de Sofferman), la herida es copiosamente irrigada con solución salina tibia para tratar de remover todos los coágulos de sangre y comprobar que no se ha ocasionado ninguna perforación traqueal. Si el plano muscular a hizo seccionado (técnica convencional) lo reaproximamos con suturas absorbibles Vicryl 4-0, la piel es suturada con la técnica subcuticular. No nos parece necesaria reaproximar el plastima pero si esto se hace se obtienen mejores resultados cosméticos.

RESULTADOS. Los datos demográficos de los pacientes sometidos a tiroidectomía abierta mínimamente invasiva comparados con la tiroidectomías convencional, en este estudio observacional descriptivo, comparativo, no aleatorizado (imposible de evitar el sesgo de evaluación), por no tratarse de un estudio doble ciego, ni a simple ciego), se presentan en la tabla 1. Los dos grupos fueron homogéneos en relación con la edad, sexo tamaño del tumor. No hubo necesidad de convertir la tiroidectomía abierta mínimamente invasiva a cirugía convencional.

Los hallazgos histológicos se muestran en la tabla 2. La linfadenectomía del compartimiento central fue realizada simultáneamente en muchos pacientes donde se diagnosticó carcinoma 83,9% en los que se realizó la tiroidectomía mínimamente invasiva y 86,9% en el grupo sometido a cirugía convencional.



En relación con la extensión de la resección (tiroidectomía); el 54,5% en el grupo "A" fueron lobectomías (P > 0.05 vs grupo "B" Chi-Cuadrado); el 32.6% en este grupo se realizo la tiroidectomía subtotal; y en el 13.9% la T Total.

En el grupo "B" (Cirugía Convencional) en el 51.5% de los pacientes se realizó lobectomía, en el 30.7% tiroidectomía subtotal, y en el 17.8% la tiroidectomía total

En cuanto a las adenomegalias, no se encontró diferencias significativas en el número de ganglios positivos por pacientes, 3.1 ± 1.0 versus 3.3 ± 1.6, respectivamente y en el número de ganglios en los compartimientos centrales por pacientes, 9,6 ± 3.2 vs 10.9 ± 5.1 respectivamente entre ambos grupos. (P > 0.05).

La tabla tres presenta la comparación entre los resultados peri operatorios entre los pacientes sometidos a tiroidectomía abierta mínimamente invasiva y convencional.

Los resultados cosméticos medidos a los tres meses de la cirugía mostraron diferencias significativas entre ambos grupos.

En el "A" el 95,28% (222 / 233) de los pacientes expresaron encontrase extremadamente satisfecho con el procedimiento realizado y por mejoría notable en la calidad de vida, con puntuaciones preoperatorios promedio de 95 se elevaron a 150,5 en el período post operatorio. El 4,72% expresaron sentirse satisfechos, no satisfecho o extremadamente insatisfecho (p < 0.01: Kruskal Wallis). Algunos pacientes del grupo "B" se quejaron de hypoestesias o parestesias en el cuello, disconfort y edema.

El análisis de múltiple regresión revelo: que el volumen del tiroides (P<0.001) y el índice de masa corporal (P = 0.02) permanecen siendo factores predictores independientes de la longitud de la incisión en la cirugía tiroidea.

DISCUSIÓN: La primera descripción de la técnica capsular fue realizada por W Halsted quien reconoce la importancia de la arteria tiroidea inferior como principal fuente de riego sanguíneo a las glándulas paratiroides, utiliza para esto la ultradisección, evitando el daño a las arterias que irrigan las paratiroides, ligando los vasos próximos a la cápsula del tiroides25. Para evitar la lesión de los nervios recurrentes existen técnicas especificas muy variables; muchos cirujanos incluyendo a T. Kocher, Billroth y Joll17 tratan de evitar el nervio disecando lejos de el. Otros entre ellos Bier prefieren exponerlo deliberadamente18. Sim embargo, la importancia de la rama externa del nervio laringeo superior no fue apreciada sino hasta que se publicaron los trabajos de Coller y Boyden en 1937, quienes modifican el abordaje del polo superior, señalando la importancia de realizar la ligadura de las ramas de la arteria tiroidea superior individualmente después de penetrar en el espacio avascular entre el polo superior y el músculo cricotiroideo. En 1973, Thompson y col. delinearon la técnica de la disección subcapsular, describiendo el desarrollo de un plano entra la cápsula del tiroides y la arteria tiroidea inferior7.

La tiroidectomía abierta mínima invasiva realizada es muy similar en la técnica a la tiroidectomía convencional y cada



paso de la técnica puede ser realizado bajo la forma tradicional con la cual la mayoría de los cirujanos están familiarizados12-14. El procedimiento difiere de la cirugía tradicional solamente en que se requiere de una incisión de piel mucho más corta (3 - 4.5 cms), y no se realiza la transección de los músculos pretiroideos, solo en los casos de ser necesario. Esta técnica puede obviar el daño a los tejidos y el trauma quirúrgico a la linea media minimiza el potencial de riesgo de complicaciones. Aún cuando la incisión quirúrgica es pequeña, se logra suficiente exposición para la disección de los espacios pre y para traqueal, con retracción lateral de la herida y retracción latero medial del espécimen. Esto permite acceder por completo al nervio recurrente en toda su longitud, identificar a las paratiroides y los ganglios linfáticos a lo largo del surco traqueo esofágico.

En nuestro servicio la tiroidectomía abierta mínima fue posible de ser realizada en el 85,3% de los pacientes: no obstante, a pesar de que este abordaje es mínimamente invasivos no fue necesario colocar drenaje en ninguno de los pacientes. Sin embargo, esta técnica estuvo asociada a un tiempo operatorio corto, menor perdida de sangre, reducido dolor postoperatorio, y corta estancia hospitalaria, sin llegar a comprometerse la extensión de la cirugía26. Adicionalmente, los resultados cosméticos, la satisfacción y calidad de vida resultaron superiores a los que se observaron en la cirugía tradicional27.

Una de las desventajas de estas técnicas mini invasivas, es la posibilidad de que pasen desapercibidos nódulos positivos en el lado contrario en algunos pacientes a causa de la disminución de la visibilidad, pero esta limitación puede solventarse extendiendo la incisión inicial al sitio contralateral si resulta necesario28. Así mismo, esta técnica no siempre permite la fácil remoción de todos los nódulos tiroideos. Así que, en pacientes con grandes bocios retroesternales, adenomegalias en los compartimientos laterales, los cuales requieren disección cervical radical, o enfermedad localmente avanzada, la tiroidectomía convencional es nuestra primera elección29-30.

CONCLUSIONES: La tiroidectomía abierta mínimamente invasiva proporciona un adecuado campo operatorio, y ha demostrado ser simple, segura, rápida, con menor tiempo operatorio, porcentaje de complicaciones, mejor satisfacción y calidad de vida; excelentes resultados cosméticos, asociados a un menor consumo de analgésico y estancia hospitalaria más corta; con un pronto retorno de los pacientes a sus actividades diarias.

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AGRADECIMIENTOS: Trabajo financiado por el Consejo Desarrollo Científico y Humanístico Universidad Central de Venezuela Proyecto No 09-00-5574-2004.



Comentario del revisor Ramón Díaz Alersi. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz. España En un mundo en el que se reconoce cada vez más la salud como un derecho fundamental, la escasez de recursos hace necesario revisar tratamientos y técnicas bien establecidos en la práctica clínica y escasamente revisados con posterioridad. En este caso se trata de la tiroidectomía, una técnica quirúrgica que con algunas variantes menores, tiene más de 100 años de antigüedad. Mientras en unas regiones mundiales se intentan reducir las estancias hospitalarias mediante la racionalización de los recursos y la protocolización sistemática, en otros han de basarse en otras medidas menos costosas pero que ofrezcan resultados de calidad.

En este ensayo clínico, se comparan dos técnicas de tiroidectomía en 451 pacientes, una mínimamente invasiva con la técnica tradicional. El desenlace final principal estudiado fue la estancia hospitalaria que resultó estadísticamente más corta en el grupo experimental. Aunque el estudio está bien diseñado, su validez se ve afectada por la inexistencia de cegamiento de ningún tipo y por la elección de variables cuya medida ha de hacerse forzosamente de forma subjetiva.

Comentario del revisor Dr. Roberto Cuan Ravinal Departamento de Patologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. USP-Ribeirão Preto. Brazil La cirugía de mínimo acceso es una de esas transformaciones que constituyen una verdadera revolución en el campo de las ciencias médicas.

Las ventajas de la cirugía de mínimo acceso son múltiples, ya que con pequeñas incisiones se pueden corregir problemas que antes requerían de cirugías complejas, heridas muy grandes, hospitalización y recuperación prolongada. Con la cirugía de mínimo acceso, los pacientes se reintegran a la vida útil en un tiempo reducido. Aportando grandes beneficios a los pacientes e instituciones hospitalarias, como la reducción de las estancias hospitalarias y el aumento de la disponibilidad de camas para que se pueda operar mayor número de pacientes. Actualmente los procederes endoscópicos ya son aplicados en el tratamiento de diferentes enfermedades: reflujo gastroesofágico, acalasia esofágica, úlcera péptica, litiasis biliar, cáncer de páncreas, enfermedades de colon y abdomen agudo.

Este artículo es muy interesante, com un importante número de casos y excelentes resultados, similares a los citados en las referencias bibliográficas y en la literatura internacional, confirma una vez más, la importancia, la eficacia y la seguridad de la cirugía mínimamente invasiva.

Correspondencia: Jorge Ramón Lucena Olavarrieta. Profesor Titular de Cirugía. Cátedra de Técnica. Primer piso del Instituto Anatómico José Izquierdo. Oficina 213. Ciudad Universitaria Caracas. Venezuela Telefax: 58-0212-9863458. Correo Electrónico: [email protected]

Recibido, 10 de Junio de 2006. Publicado, 26 de Julio de 2006.



Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:22. Jantschi et al. INHIBITORY ACTIVITY ON CARBONIC ANHYDRASE IV...

ISSN: 1697-090X

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MODELLING THE INHIBITORY ACTIVITY ON CARBONIC ANHYDRASE IV OF SUBSTITUTED THIADIAZOLE - AND THIADIAZOLINE - DISULFONAMIDES: INTEGRATION OF

STRUCTURE INFORMATION

Lorentz Jäntschi and Sorana Daniela Bolboaca*

Technical University of Cluj-Napoca*"Iuliu Hatieganu" University of Medicine and Pharmacy

Cluj-Napoca, Romania

[email protected]


Comment of the reviewer Jose Luis Hernandez Caceres, PhD. Full Professor. Center for Cybernetics Applications to Medicine (CECAM). Havana, Cuba.

Comment of the reviewer Prof.Dr. Amalio Garrido Escudero Chem Eng PhD. Head Environmental Engineering and Toxicology Dpt. Universidad Católica S. Antonio. Campus Los Jerónimos. Guadalupe (Murcia). SPAIN

ABSTRACT: Purpose: To analyze the relationships between inhibitory activities on carbonic anhydrase IV and structures of substituted 1,3,4-thiadiazole and 1,3,4-thiadiazoline disulfonamide through integration of compounds complex structure information by the use of Molecular Descriptors Family. Method: A number of forty compounds were used to generate and compute the molecular descriptors family and to build structure-activity relationships models. The obtained multi-varied models (the models with two, respectively with four descriptors) were validated by computing the cross-validation leave-one-out score (r2cv-loo), and analyzed through assessment of the squared correlation coefficients (r2), and the models stability (r2 - r2cv-loo). The estimation abilities of the multi-varied MDF-SAR model with four descriptors were analyzed in training and test sets. Results: Analysis of the obtained models shows that the best results was obtained by the multi-varied model with four molecular descriptors (r2 = 0.920). The prediction abilities of this model is sustained by the cross validation leave-one-out score (r2cv-loo = 0.903), the model stability (r2 - r2cv-loo = 0.017), and the results on training versus test analysis (no significant differences between correlation coefficients in training and test sets, p > 0.05). The multi-varied model which used four descriptors proved to render higher value of correlation coefficient comparing with previous reported models (p < 0.01). Conclusion: The multi-varied model with four descriptors is a solid and reliable one and indicates that the inhibition activity on carbonic anhydrase IV of substituted 1,3,4-thiadiazole- and 1,3,4-thiadiazoline-disulfonamides is like to be of geometry and topology nature, being in relation with compounds partial charges.

KEYWORDS:Molecular Descriptors Family (MDF); Carbonic anhydrase IV inhibitors; Substituted 1,3,4-thiadiazole- and 1,3,4-thiadiazoline-disulfonamides

RESUMEN: MODELIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA CARBOANHIDRASA IV PRODUCIDA POR LAS DISULFONAMIDAS SUSTITUIDAS DEL TIADIAZOL Y DE LA TIADIAZOLINA: INTEGRACIÓN DE LA INFORMACIÓN ESTRUCTURAL. Objetivo: Objetivo: Analizar las relaciones entre las actividades inhibidoras en la carboanhidrasa IV y las estructuras de las sulfonamidas sustituidas del 1,3,4-tiadiazol y de las disulfonamidas sustituidas de la 1,3,4-tiadiazolina mediante la integración compleja de la información estructural de los compuestos por el uso de Familias de Descriptores Moleculares. Método: Un número de cuarenta compuestos fue utilizado para generar y para calcular las familias de descriptores moleculares y para construir modelos de las relaciones estructura-actividad. Los modelos multivariantes obtenidos (con dos y cuatro familias de descriptores respectivamente) fueron validados calculando la validación cruzada "leave-one-out" (r2cv-loo), y analizadola mediante la

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/jantschi.html
















mailto: [email protected]


evaluación de los coeficientes de correlación ajustados (r2), y la estabilidad de los modelos (r2 - r2cv-loo). Las capacidades de estimación del modelo multivariante de MDF-SAR con cuatro descriptores fueron comprobadas en los conjuntos de datos experimentales y previstos por el modelo. Resultados: El análisis de los modelos obtenidos demuestra que los mejores resultados fueron obtenidos por el modelo multivariante con cuatro descriptores moleculares (r2 = 0.920). La capacidad de predicción de este modelo son sostenidas por la validación cruzada "leave-one-out" r2cv-loo = 0.903, la estabilidad del modelo (r2 - r2cv-loo = 0.017), y los resultados entre valores predichos por el modelo frente a valores experimentales (sin diferencias significativas entre los coeficientes de correlación en los conjuntos de datos, p > 0.05). El modelo multivariante que utilizó cuatro descriptores mostró un valor más alto del coeficiente de correlación en comparación con los modelos divulgados anteriormente (p < 0.01). Conclusión: El modelo multivariante con cuatro descriptores es sólido y fiable e indica que la actividad de la inhibición en la carboanhidrasa IV producida por las sufonamidas sustituidas del 1,3,4-tiadiazol- y de la 1,3,4-tiadiazolina- dependen de la naturaleza de la geometría y de la topología del compuesto, estando relacionadas con las cargas parciales de los mismos.

PALABRAS CLAVES: Familia de Descriptores Moleculares (MDF); inhibidores de la carboanidrasa IV; Sulfonamidas sustituidas del 1,3,4-tiadiazol- y la 1,3,4-tiadiazolina.

INTRODUCTION

Quantitative structure-activity relationships (QSAR) is widely use in modelling of physico-chemical properties or biological activities of chemically active compounds1-3, in most cases by the used of topological indices as: Szeged index4,5, Wiener index6-8, PI (Padmakar - Ivan) index9,10, Balaban index11, Zagreb index12, valence connectivity index13, Lu index14, DAI index (distance-based atom-type topological)15, AI index (atom-type topological index)16. Carbonic anhydrase IV, a membrane-bound form of carbonic anhydrase enzymes, is known to be, comparing with carbonic anhydrase II, a faster intra-molecular proton transporter17. Carbonic anhydrase inhibitors were studied by many authors through quantitative structure-activity relationships18-24. More, the studies of carbonic anhydrase IV inhibition with sulfonamide lead to development of drugs used as antiglaucoma agents25, anticonvulsant26 agents, and as novel types of anticancer agents27.

A number of forty substituted disulfonamide, twenty 1,3,4-thiadiazole disulfonamide and twenty 1,3,4-thiadiazoline disulfonamide, with carbonic anhydrase IV inhibition properties were previously studied by the use of quantum chemical quantitative structure-activity relationships28. The models obtained by Supuran&Clare are in Table 1, and associated statistics in Table 2. In table 1, there were used the following abbreviations: IIzz = the polarizability tensor, QCr1 = the changes of the atoms of the attached ring carbon, QS1 = the changes of the atoms of the primary sulfonamide group, µx = the dipole moment, QNr1 = the charges on the nitrogen and ∆HS2 = the solvation energy for the secondary sulfonamide group28.

Table 1. QSAR models for carbonic anhydrase IV inhibition activity

In the table 2 were used the following abbreviations: n for the studied sample size, R2 for the square of the multiple correlation coefficient, Q2 for the same quantity base on the predicted errors (the leave-one-out techniques), s for the standard errors of estimate of the equation, and F for the Fisher variance ratio.

Table 2. Statistics of models recorded in table 1

Starting from the successful results obtained by an original molecular descriptors family (MDF) on structure-activity relationships (SAR) methodology29-31, the aim of the research was to investigate and to assess the estimation and prediction abilities of the MDF-SAR methodology on a sample of substituted thiadiazole- and thiadiazoline-disulfonamides.

MATERIALS AND METHODS

Carbonic anhydrase IV inhibitors A sample of twenty 1,3,4-thiadiazole disulfonamides and twenty 1,3,4-thiadiazoline disulfonamides, with carbonic anhydrase IV inhibition properties was included into the study. The measured inhibitory activity of compounds, expressed as logarithm of concentration of the agent that is required for fifty percent inhibition in vitro (log IC50), was taken from a previous study28.

The generic structure of compounds, the compounds abbreviation, substituents and compounds measured inhibition activity are in Table 3.



Table 3. Structure of compounds and measured IC50

Modelling the inhibition activity of substituted thiadiazole- and thiadiazoline disulfonamide The inhibition activity of substituted thiadiazole- and thiadiazoline- disulfonamide were modelled through integration of complex information obtained from compounds structure. The applied methodology used an original molecular descriptors family approach in order to estimate and predict the inhibition activity of studied substituted thiadiazole- and thiadiazoline-disulfonamide.

The steps applied in MDF-SAR modelling29 were:

❍ Step 1 (3D representation of compounds) The three-dimensional representations of twenty 1,3,4-thiadiazole disulfonamide and twenty 1,3,4-thiadiazoline disulfonamide compounds were building up by the use of HyperChem software32.

❍ Step 2 (creation of measured properties file) The measured inhibition concentration of each compound transformed to logarithmic scale was stored in property.txt file.

❍ Step 3 (generation of molecular descriptors family) All forty compounds were used in construction and generation of the molecular descriptors family. The algorithm of molecular descriptors family list generation for studied substituted thiadiazole- and thiadiazoline-disulfonamide was strictly based on compounds structure. In order to discard redundant information a bias algorithm with a significance level of 10-9 was applied after molecular descriptors family generation. Each descriptor from family has an individual seven-letters name which expresses the modality of construction. The 7th letter indicates the compound characteristic relative to its geometry (g) or topology (t); the 6th letter, the atomic property (cardinality - C, number of directly bonded hydrogen’s - H, atomic relative mass - M, atomic electronegativity - E, group electronegativity - G, partial charges - Q); the 5th letter indicates the atomic interaction descriptor; the 4th letter indicates the overlapping interaction model; the 3rd letter denotes the fragmentation criterion (the minimal fragments - m, the maximal fragments - M, the Szeged fragments criterion - D, and the Cluj fragments criterion - P 33,34); the 2nd letter refer the cumulative method of fragmentation properties (one out of nine selectors 29), and the 1st letter indicates the linearization procedure applied in generation of global molecular descriptor (identity - I, inverse - i, absolute - A, a inverse of absolute - a, natural logarithm of absolute value - L, simple natural logarithm - l).

❍ Step 4 (search and identification of MDF- SAR models) The criterions imposed in search and identification of the MDF-SAR models were the highest values for the correlation coefficient and for the squared correlation coefficient (close to +1 or -1).

❍ Step 5 (MDF-SAR models validation) Analysis of predictive abilities of the chosen MDF-SAR multi-varied models was performed by computing the following parameters: cross-validation leave-one-out (loo) scores (r2cv-loo), Fisher parameter (Fpred) and associated significance (ppred), and standard error (sloo). In leave-one-out analysis the property of each compound was predicted by the regression equation calculated based on the all other compounds. The internal predictive analysis of MDF-SAR models was performed with Leave-



one-out Analysis application35.

❍ Step 6 (MDF-SAR models analysis) The chosen MDF-SAR models were analyzed through computing and interpreting the following parameters: the correlation coefficient (r), the squared correlation coefficient (r2), the adjusted squared correlation coefficient (r2adj), the standard error of estimation (sest), the Fisher parameter (Fest) and its significance (pest), the 95% confidence intervals (95%CIc) of multi-varied regression coefficients, the Student parameter (tdescriptor) and associated significance, the parameters of co-linearity (analysis of the squared correlation coefficients between descriptors, r2(descriptor, descriptor), and between each descriptor and measured IC50 activity r2(log IC50, descriptor)), and the model stability (defines as the difference between squared correlation coefficient and leave-one-out correlation coefficient score (r2 - r2cv-loo); the model was consider stable if the difference had a lower value).

The comparison between multi-varied model with two and respectively four descriptors was performed through a correlated correlation analysis by the use of Steiger test36.

The comparison between the correlation coefficients of previous reported models and the correlation coefficients obtained by MDF-SAR multi-varied models was analyzed by the use of Fisher's Z test. The estimation abilities of the model with the highest squared correlation coefficient was analyzed in training and test sets with Training vs. Test application37. There were analyzed twelve situations, starting with sample sizes in training set from twenty to thirty-one and corresponding sample sizes in test set from twenty to nine. For each training and test set, the application rebuilds the regression model and based on the obtained model the activity of compound from test set was predicted.

RESULTS Two MDF-SAR multi-varied models, one with two and other with four molecular descriptors, proved to have abilities in estimation and prediction of 1,3,4-thiadiazole disulfonamide and 1,3,4-thiadiazoline disulfonamides inhibitory property. The equations of the MDF-SAR models are:

•2d = 0.802+0.111·inPRlQg+9.980·10-9·iHMMTQt (1)

•4d = 0.625+0.105·inPRlQg+9.919·10-9·iHMMTQt-9.248·IHMDTQg+1.727·InPdJQg (2)

The molecular descriptors used by the models, their calculated values and the values of the inhibition concentration 50% (IC50) estimated by each models (•2d respectively •4d) are in Table 4.



Table 4. Descriptors used in MDF-SAR models, their values and estimated IC50

The statistics of the MDF-SAR models are in Table 5 and Table 6.



Table 5. The statistical parameter of MDF-SAR models

Table 6. The qualities of MDF-SAR models

The plots of residuals (defined as the difference between the measured IC50 and estimated by the regression equations (1) and (2)) obtained with the MDF-SAR models with two and respectively four molecular descriptors are in Figure 1.



Figure 1. The plots of residuals obtained with Eq. (1) and (2)

The graphical representation of the measured IC50 versus estimated with MDF-SAR model with four descriptors (Eq.(2)) is in Figure 2.

Figure 2. Estimated with the Eq. (2) versus measured IC50 of substituted thiadiazole- and thiadiazoline-disulfonamide

A correlated correlation analysis was used in order to test the hypothesis that the correlation coefficient obtained by the MDF-SAR model with four descriptors is not statistical different comparing with the correlation coefficient obtained with the MDF-SAR model with two descriptors. The results expressed as correlation coefficients, parameter of the Steiger's Z test and associated significance are in Table 7.



Table 7. The results of the correlated correlation analysis

Comparing the performances of the MDF-SAR model with two descriptors (Eq. (1)), respectively with four descriptors (Eq. (2)) with previous reported models (model 1 and 2, table 2), there was observed that the MDF-SAR model with four variables obtained a correlation coefficient statistically grater (Eq.(2)-model 1, pSteiger’s Z = 1.38•10-4; Eq.(2)-model 2, pSteiger’s Z = 8.40•10-3).

The results obtained in training versus test analysis, applied for the MDF-SAR model with four descriptors are in Table 8, and the plot of squared correlation coefficients in Figure 3. The abbreviations used in Table 8 had the following significances: the number of training versus test analysis (No.), the coefficients (a0, a1, a2, a3, and a4) of the generic MDF-SAR model with four descriptors (•4d = a0 + a1·inPRlQg + a2·iHMMTQt + a3·IHMDTQg + a4·InPdJQg), the number of compounds in training (Notr) respectively in test (Nots) sets, the correlation coefficients obtained in training (rtr) and test (rts) sets and associated 95% confidence intervals (95%CIrtr - for training sets, respectively 95% CIrts – for test sets); the Fisher Z test for training (Ftr) respectively for test (Fts) sets, and the Fisher Z- test (FZ-test) which test the null hypothesis that there were not significant differences between correlation coefficient obtained in training set and the correlation coefficient obtained in the associated test set.

Table 8. The quality of MDF-SAR multi-varied model with four descriptors in training versus test analysis



Figure 3. Training and test squared correlation coefficients

obtained with MDF-SAR model with 4 descriptors

DISCUSSIONS

The inhibition activity on carbonic anhydrase IV of substituted 1,3,4-thiadiazole and 1,3,4-thiadiazoline disulfonamides proved to be in relationship with the complex information obtained from compounds structure. In both multi-varied MDF-SAR equations (Eq.(1) and Eq.(2)) the inhibition activity on carbonic anhydrase IV was in relationship with the geometry (inPRlQg, IHMDTQg, InPdJQg) as well as the topology (iHMMTQt) of the compounds and was strongly depend on the compounds partial charges (inPRlQg, iHMMTQt, IHMDTQg, InPdJQg)

Two out of two (in MDF-SAR model with two descriptors, Eq.(1)), respectively three out of four (in MDF-SAR model with four descriptors, Eq.(2)) molecular descriptors had positive regression coefficients. Just one out of four descriptors (in MDF-SAR model with four descriptors, Eq.(2)) had a negative regression coefficient.

Analyzing the performances of MDF-SAR models it can be observed that both are significant in estimation as well as in prediction (see statistical parameters from table 5). Almost seventy-five percent in inhibition activity on carbonic anhydrase IV of studied disulfonamides can be explained by its linear relationship with the variation of two molecular descriptors (Eq.(1)). The MDF-SAR model with two descriptors proved to be valid and stable (p < 0.001; r2cv-loo = 0.7279; r2 - r2cv-loo = 0.0242).

Both descriptors used in Eq.(1) could be found again in MDF-SAR model with four variables, demonstrating that these descriptors had an important contribution in modelling of the inhibition activity on carbonic anhydrase IV of substituted 1,3,4-thiadiazole disulfonamide, 1,3,4-thiadiazoline disulfonamides. The abilities in estimation for the MDF-SAR model with four descriptors are sustained by the value of correlation coefficient (r2 = 0.9593, table 5), confidence boundaries associated with the regression coefficients and probability associated with Student tests (for all coefficients less than 0.001, see table 6). Almost ninety-six percent from variation of inhibition activity on carbonic anhydrase IV can be explained by its linear relationship with the variation of four molecular descriptors used in Eq. (2). The Fisher parameter computed in leave-one-out analysis and its significance (Fpred = 82, p < 0.001) sustains the estimation ability of the model. The stability of the MDF-SAR model (Eq.(2)) is sustained by the values of difference between correlation coefficient (r2 - r2cv(loo) = 0.0168) and by the cross validation leave-one-out correlation score (r2cv-loo = 0.9034). The power of the model with four descriptors in prediction of the inhibition on carbonic anhydrase IV of studied disulfonamides is sustained by the absence of co-linearity between descriptors (see the squared correlation coefficients between pairs of descriptors, which always is less than 0.20, table 5).

The MDF-SAR model with four descriptors proved to had a significantly greater correlation coefficient comparing with the MDF-SAR model with two descriptors (p < 0.001, table 7) and statistically significant greater correlation coefficients comparing with previous reported models (p < 0.01). The residuals of the MDF-SAR model with two descriptors varied from -0.6196 to 0.6917 while the residual of the MDF-SAR model with four descriptors varied from -0.3392 to 0.3796. The qualities of the MDF-SAR model with four descriptors in training versus test analysis showed that excepting the intercept, in more than 83%, the values of equation coefficients (a1, a2, a3, and a4) are included into the 95% confidence intervals of the model (see table 6 and table 8). More, with a single exception (for training sample size equal with thirty, table 8) the values of the correlation coefficients obtained in test sets are included into the 95% confidence intervals of the correlation coefficients obtained in training sets. There were not identify statistical significances between the correlation coefficients in training and test sets (p-value > 0.05, table 8).

Starting from the above described MDF-SAR model with four descriptors, and by the use of an original software38, the inhibition activity on carbonic anhydrase IV of new substituted 1,3,4-thiadiazole-, and 1,3,4-thiadiazoline-disulfonamides can be calculated in a short time, without any experiments. Future studies are necessary in order to assess the performances in computing the inhibition activity on carbonic anhydrase IV of new substituted 1,3,4-thiadiazole-disulfonamide or 1,3,4-thiadiazoline-disulfonamide.



CONCLUSIONS The multi-varied MDF-SAR model with four descriptors is a solid and reliable one and indicates that the inhibition activity on carbonic anhydrase IV of substituted 1,3,4-thiadiazole- and 1,3,4-thiadiazoline-disulfonamides is like to be of geometry and topology nature, being in relation with compounds partial charges.

The MDF-SAR methodology opens a new pathway in computing and characterization of inhibitory activity on carbonic anhydrase IV of substituted 1,3,4-thiadiazole- and 1,3,4-thiadiazoline-disulfonamides.

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ACKNOWLEDGEMENT: Research was in partly supported by UEFISCSU Romania through project ET36/2005

Comment of the reviewer Jose Luis Hernandez Caceres, PhD. Full Professor. Center for Cybernetics Applications to Medicine (CECAM). Havana, Cuba.

One of the benefits from the wide availability of computers at research laboratories is the possibility to make experiments "in silico", especially for predicting compounds with a desired biological effect. This paper is a nice example on this direction.

Authors showed that it is possible to predict the anhydrase IV inhibitory properties of certain compounds on the basis of a set of four descriptors obtained from compounds´ chemical structure. A result like this is encouraging not only theoretically, but also from the practical viewpoint. Few years ago pharmacological predictions were made basically by trial and error, and experiments were long lasting and costly.


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Comment of the reviewer Prof.Dr. Amalio Garrido Escudero Chem Eng PhD. Head Environmental Engineering and Toxicology Dpt. Universidad Católica S. Antonio. Campus Los Jerónimos. Guadalupe (Murcia). SPAIN

The aim of this paper is to build a Structure Activity Relationships model using a Molecular Description Family methodology to predict the inhibitory activity of anhydrase IV for a group of compounds with a common root structure and different substituents.

Developing a structure activity relationship model is difficult and required a good set of physico-chemical properties and activity data, statistical tools and methodology. Molecules are typically flexible and it is possible to compute many possibly useful properties that might relate to activity. The way to manage these data is a table in which compounds are defined by individual rows and molecular properties (or descriptors) are defined by the columns. A SAR model attempts to find consistent relationships between the variations in the values of molecular properties and the biological activity for a series of compounds so that these rules can be used to predict the activity of new chemical entities with similar structure. A SAR model generally takes the form of a linear equation.

The authors research an original methodology to group the descriptors into different sort of families. This strategy results in a better fit for the predicted inhibitory activity of forty compounds and better model stability than the previous quantum chemical quantitative structure-activity relationship model built by Supuran et al. in 1999. The model shows a very good correlation between real and predicted results for this kind of models.

This strategy can be used not only to predict properties for new sulphonamide root structure compounds to be used as antiglaucoma, anticonvulsants or anticancer agents but to predict carcinogenic, mutagenic, theratogenic or endocrine disruptor activity for other group of substances than reduce the amount of in vivo and in vitro testing needs specially presents in the environment as a result of degradation of synthetic chemicals or byproducts.

The importance to research in this field is relevant to reduce the time needed to identify and set up preventive rules and correction treatments. The contribution of the authors improve the methodology to built such kind of useful models.

Correspondence: Lorentz JÄNTSCHI Technical University of Cluj-Napoca, 15 Constantin Daicoviciu Street, 400020 Cluj-Napoca, Romania http://lori.academicdirect.org

Sorana Daniela BOLBOACA "Iuliu Hatieganu" University of Medicine and Pharmacy, 13 Emil Isac Street, 400023 Cluj-Napoca, Romania, http://sorana.academicdirect.ro

Received, June 16, 2006. Received reviewed July 26, 2006 Publicado, 31 de Julio de 2006.


http://lori.academicdirect.org/

http://sorana.academicdirect.ro/

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:34. Hernández Cáceres et al. PRE VACCINATION MEASLES OUTBREAKS ...

ISSN: 1697-090X

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PRE VACCINATION MEASLES OUTBREAKS IN ENGLAND AND WALES: NONLINEAR ASSOCIATION ANALYSIS

SUGGESTS A LEADING ROLE FOR PRESTON.

Jose Luis Hernández Cáceres, Maicel Pérez Monzón1, Luis Garcia Dominguez1, Miguel Sautié Castellanos,

Lourdes Hernández Martinez2, and Eduardo Tejera Puente.

Center for Cybernetics Applications to Medicine CECAM-ISCMH and Havana Agricultural University1. Havana, Cuba.

Hospital for Sick Children2, Montreal, Canada.

cacerjlh @ cecam.sld.cu


Comment of the reviewer Douglas R McLean PhD. Lecturer in Mathematics and Statistics. Department of Computing Science and Mathematics. University of Stirling, Stirling. Scotland. UK.

Comment of the reviewer Prof. Maykel Cruz Monteagudo. Applied Chemistry Research Center, Faculty of Chemical-Pharmacy. Department of Drug Design, Chemical Bioactive Center. Central University of Las Villas. Villa Clara. Cuba

ABSTRACT Measles data from pre-vaccination era in England and Wales were submitted to nonlinear association analysis. The method's rationale lies on the supposal that strong association between two time series when one of them is shifted in time respect to the other might be taken as an evidence for spatial-temporal causality. A threshold value for the nonlinear determination coefficient ( ) was set as criterion of strong association ( > 0.55).

The common pattern for most of the cities was that outbreaks in a given place might be anticipated by some cities whereas followed by others. Only Preston preceded other cities and never followed any other. This result might be plausible since this port is an important node of human exchange with other cities. The associations respect to Preston were markedly nonlinear and the spread from there was slower, perhaps due to climatic causes. We conclude that nonlinear association approach is a promising way of exploring spatial-temporal epidemics data.

Keywords: Epidemics spread, measles, nonlinear association.

RESUMEN: Se estudiaron, mediante un método de análisis de asociación no lineal, datos de incidencia de sarampión en Inglaterra y Gales correspondientes a la era pre-vacunación. La idea del método se centra en suponer que una asociación fuerte entre dos series temporales cuando una esta desplazada en el eje del tiempo respecto a la otra puede ser tomada como evidencia de causalidad. Se predeterminó un valor umbral para el coeficiente de determinación no lineal ( ) como criterio

de asociación fuerte ( > 0.55).

Para la mayor parte de las ciudades los brotes epidémicos se anticipaban a los de otras ciudades, pero eran posteriores a unas terceras. Solamente Preston precedía a otras ciudades y nunca siguió a otra. Este resultado pudiera ser relevante

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/hcaceres.html


















por cuanto este puerto es un nodo importante de intercambio humano con otras ciudades. Las asociaciones respecto a Preston eran marcadamente no lineales y la propagación desde Preston era más lenta, quizás debido al clima. Concluimos que un enfoque de asociación no lineal es una vía prometedora para explorar datos espacio-temporales de epidemias.

Palabras clave: Propagación de epidemias, sarampión, asociación no lineal.

INTRODUCTION

Mounting evidence supports the nonlinear stochastic nature of epidemics dynamics1-7. Since epidemics involve both space and time, this may imply the presence of bifurcations on one hand, and nonlinear associations on the other8. Consequently, both of these properties should be taken into consideration for assessing spatial-temporal features of epidemics. In particular, an adequate framework is required for studying spread mechanisms. The limitations of available approaches for epidemics propagation have been recognized [5].

There are several other examples of naturally occurring phenomena that convey to a nonlinear stochastic dynamics: brain and heart activity, financial data, population dynamics, sunspots, among others8-9. It seems sound to explore the use of methods with proven reliability in other areas for the study of epidemics data.

In this work, a nonlinear association method has been applied to the study of a well-known measles incidence database from England and Wales covering more than 20 years of the pre-vaccination era. The nonlinear association method was introduced by P. J. Pijn for assessing the spread patterns of epileptic activity in the brain10-12. In the version applied here slight modifications to the original version were introduced.

Our characterization of the association between different locations in the area allowed the identification of the port of Preston as a forerunner that synchronizes the dynamics of most of the major cities in the studied area.

Supportive of the plausibility of our results are the following facts: 1) The leading location identified is a port, it means, a node of intense exchange of traveling persons. 2) The values of time lags follow a reasonable pattern considering both distance and availability of communication ways. 3) The associations respect to the focus of spread are strongly nonlinear.

Data and analytical methods used.

Data. Measles epidemic data corresponding to fortnight incidence during pre-vaccination era (1944-1966; 598 data points) among 60 cities from England and Wales were downloaded from the site http://www.zoo.cam.ac.uk/. Data corresponding to each city were saved as ASCII files and selected for further analysis. To study was submitted a subset comprising 300 fortnights starting on the 42nd fortnight, 1947. All possible pairs of cities were submitted to nonlinear association analysis.

Nonlinear association analysis. A detailed description of the original method appeared in10-13. The purpose of the method is to quantify the association between two time series assuming that the type of association is not necessarily linear. On a second step, the optimal association is found after shifting signals in time. This allows obtaining an estimate of the time delay between signals. Based on the irreversibility property of physical time, conjectures about causability may be drawn from this analysis. Below, a brief description is summarized.

Let's assume that if the value of a time series Y may be regarded as a function of the value of another time series X, then, the value of Y given X can be predicted according to an estimated regression curve. Since no forehand information about the type of dependence is available, the curve fit must be done in a very wide context. In the original method Pijn used a set of straight segments as an approximation for a nonlinear function9-12. In a unpublished version used by Pascual-Marqui et al in 1992 [14], kernel nonparametric autorregression was used. Here we approximate the nonlinear dependence with a 3rd degree polynomial. The variance of Y according to the predicted fit is called "explained" variance due to the knowledge of X. The unexplained variance is estimated by subtracting the explained variance from the original one. The nonlinear association ? describes the reduction of variance of Y that can be obtained by predicting the Y values from those of X according to the regression curve as:

= Sqrt((total variance - unexplained variance)/total variance).

It can be shown [9] that in he linear case is identical to the linear correlation coefficient. For estimation of we found

out the best fit assuming that Y is approximated with a 3rd degree polynomial of X. The order of the polynomial=3 was selected after checking that for third order approximation all the estimated coefficients remained statistically different from zero (p < 0.05).


http://www.zoo.cam.ac.uk/


The nonlinear association index ranges from 0 to 1, since only positive roots are considered. We, considered only the

case of "strong" association. We consider an association as "strong" if > 0.55. This condition warranties a Bonferroni-

corrected criterion below 0.01 for the data lengths analyzed.

From the index , it is also possible to estimate the delay in the coupling between the time series. For this purpose,

original data are shifted in time respect to each other, and is calculated as a function the time delay . The delay at

which the maximum value for is obtained is an estimate of the time lag between the signals. In the case when X causes

Y, y|x will be positive and x|y will be negative.

RESULTS.

Southampton. In figure 1a data corresponding to Southampton and Plymouth are displayed in one graph. Visual inspection might suggest that measles outbreaks in Plymouth are appearing after outbreaks at Southampton.

Figure 1a. Measles incidence in Southampton and Plymouth

since 1947 (fortnight 42nd) until 1959 (fortnight 18th).

This may be better appreciated in figure 1b, where a particular peak from figure 1a is shown with larger detail.



Figure 1b. Excerpt from data in figure 1a.

What is apparent from visual inspection may be confirmed with nonlinear association analysis (Fig 1c): Maximal association is achieved when data from Plymouth are shifted 2 fortnights forwards. Thus the analysis carried out confirmed that measles outbreaks at Southampton precede those from Plymouth.



Figure 1c. Nonlinear association analysis for comparison between Southampton and Plymouth.

Optimal association is obtained when Plymouth is lagged two fortnights respect to Southampton.

However, Southampton was not always a forerunner. Our analysis showed, for example, that outbreaks at Southampton go behind those at York following a strong association of =0.7. As apparent from Figure 2a measles outbreaks at

Southampton might be preceded by those in Preston.



Figure 2a. Data from Southampton and Preston. Legend: see figure 1a.



Figure 2b. Nonlinear association between Southampton and Preston. No support for a strong association is provided.

Nonlinear association analysis suggests a lag of 5 fortnights between both places (fig 2b). However, the maximal association value obtained though significant, was below the threshold of 0.55 and was not regarded as "strong".

Preston. Unlike Southampton, Preston was a "pure" forerunner; its association with other places was markedly nonlinear and the spread from it was slow. After comparing all possible association values in the data matrix, it was obtained that Preston outbreaks never were anticipated by any other location. In table I strong associations for Preston are shown.

Table I. Strong associations of cities following Preston.

In figure 3, strong associations corresponding to Preston are represented on a map of England and Wales. Data corresponding to Southampton are also included for the case when this port played a leading role.



Figure 3. Geographic representation of strong associations with both Preston and Southampton.

Time lags are shown aside of corresponding arrows.

As obtained, with the exception of Liverpool, all major cities of England and Wales are engaged in this scheme.

Spread patterns.

Lag dependence on distance. As a rule, delays of other cities respect to Preston are increasing with distance. Thus Bolton is 2 fortnights behind, whereas Southen is showing a lag of 6 fortnights. An exception to the common lot may be Bradford, which is much closer than Cardiff, but appears with the same delay. Probably, taking into consideration the frequency of use of corresponding routes could better explain why major cities and important tourist resorts exhibit relatively shorter lags.

Type of Association function. Fig 4 shows the curve fitted for Salford's dependence respect to Preston at optimal lag.


http://172.26.0.252/biomed/2006/n2/hcaceres/fig3.gif


Figure 4. Nonlinear fit explaining Salford as a Function of Preston. Delay=1 =0.77.

Order=3 all regression's coefficients are statistically significant (p < 0.05).

The strong nonlinear appearance of the curve was common for all cities with strong association respect to Preston.

Comparison to Southampton "Spread velocities" estimated from considering distances and time delays suggest that spread from Preston was apparently more rapid. We found that mean "velocity" for propagation from Preston was nearly twice as large as that from Southampton.

On the other hand, association functions corresponding to Southampton were closer to linearity (fig 5).

Figure 5. Association between Southampton and Plymouth. Delay =2 =0.81

Compare to figure 4.

DISCUSSION:



Our results with nonlinear association analysis revealed that Preston measles outbreaks were preceding several major cities in England and Wales during 1950's.

It is a common situation for any area involved in data analysis that obtained results are strongly dependent on the chosen method. Accordingly, to avoid method-related bias is a major task. Extreme caution must be taken while trying to extract conclusions on the basis of the results obtained using a particular method.

At this stage of our research, instead of making conclusions about measles spread and putative ways to curtail it, we prefer to concentrate on the soundness of obtained results. Below, we are trying to consider the reliability of both the method and the obtained results.

The method. A common drawback in application of mathematical modelling to real data is the presence of a high number of assumptions whose trustworthiness is difficult to assess. The main virtue of the nonlinear association analysis is its soft attitude regarding assumptions13.The restrictions here are reduced to the assumption that a component of a signal may be due to functional dependence respect to another signal. The function is supposed to be smooth and not dependent upon time. Based on the irreversibility of time one may hope that if a signal is partially depending on another signal that preceded it, we may somehow speak about causability. A common situation with real data is their nonstationary nature. In a previous paper with measles data we found that with the data lengths used in this study to assume (quasi)stationarity seems to be justified7. On the other hand, to approximate a function with a 3rd degree polynomial is justified from both genera grounds and statistical analysis as well.

At this stage, there are no major reasons to find crucial differences between epidemics data and EEG signals that could disable the nonlinear association method to be applied to our data.

The results. According to our results, Preston was on the lead of measles outbreaks at several major cities in England and Wales (Leeds, Birmingham, London, Southen-on-Sea, Cardiff, Manchester).Other places, as in the case of Southampton, exhibit a significant, but not "strong" dependence on Preston.

Preston is not a Major city in England (about (1/65)th of London's population). However, it is one of the main ports and trade centers of England. Considering the importance of sea transport in an insular country, it is obvious that it is an important node of human exchange in England.

Similarly, Southampton is the most important port in England's southern coast. This might explain the leading role of this place for the synchronization of epidemic waves. Unlike Preston, association with Southampton are closer to linearity, whereas spread id faster.

A possible explanation for a faster spread at Southampton might be related to climatic factors (Preston, located northwest of Southampton is cooler and dryer). It has been suggested that temperature may be operating as an external input modulating measles dynamics15-16.

Finally, we have not at this stage a reasonable explanation for the differences in the degrees of linearity between Preston and Southampton. Curiously, in epilepsy data nonlinearity becomes stronger when the focus is well established, and not since the beginning10, 13.

Thus we conclude that the nonlinear association approach provides a reliable framework for considering epidemics spread in a geographically distributed area.

Acknowledgements. This paper is dedicated to the memory of the deceased Dr J. P. Pijn, a deep thinker and an excellent man.

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Comment of the reviewer Douglas R McLean PhD. Lecturer in Mathematics and Statistics. Department of Computing Science and Mathematics. University of Stirling, Stirling. Scotland. UK.

This work concerns the analysis of fortnightly epidemiological data collected between 1944 and 1966 on 60 cities in England and Wales. The number of measles outbreaks is recorded per city per fortnight as is each city population. Ostensibly, the authors have applied a technique from neurophysiological brain scans to measles outbreaks in pre-vaccination Britain.

Measles outbreaks follow a markedly seasonal pattern and this work tries to estimate the time lag of measles epidemics between one city and another for all possible pairs of cities. The work is very promising, suggesting that the sea-port of Preston has played a leading role as the forerunner of disease spread. I feel the work is of some merit and could be published.

Comment of the reviewer Prof. Maykel Cruz Monteagudo. Applied Chemistry Research Center, Faculty of Chemical-Pharmacy. Department of Drug Design, Chemical Bioactive Center. Central University of Las Villas. Villa Clara. Cuba

Biostatistics constitutes at the present time a crucial tool in establishing the factors implicated in the characterization of any biological or natural phenomenon. In particular, the establishment of the nature of epidemics dynamics is a very complex task with a limited success until today due to the limitations of existing approaches for epidemics propagation.




In the present paper the authors introduce the application of the nonlinear association approach introduced by P. J. Pijn for considering epidemics spread in a geographically distributed area representing a promising method of exploring spatial-temporal epidemics data. The most important contribution of the current paper in my opinion lies on the above mentioned which should be well pointed out in the title of the paper.

In addition, is creditable to note the potentialities of the method presented for the identification of forerunner cities of epidemics outbreaks in a given geographical area with certain level of confidence if it is properly used.

Finally, the work developed by Cáceres et al. constitutes a nice example of the proper use of statistics in real life problems that should be known by the scientific community.

Corresponding Author: Jose Luis Hernandez Cáceres CECAM-ISCMH, Calle 146 esquina a 31 Cubanacán, Playa, Ciudad Habana, Cuba. cacerjlh @ cecam.sld.cu

Received: March 24, 2006. Recceived reviewed: July 16, 2006. Published, August 10, 2006.



Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:46. Markelov, Trushin. NEUROCHEMICAL DISTURBANCES IN MULTIPLE SCLEROSIS...

ISSN: 1697-090X

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MEDICAL HYPOTHESES

SOME NEUROCHEMICAL DISTURBANCES IN MULTIPLE SCLEROSIS

Vladimir V. Markelov1 and Maxim V. Trushin 2,3*

1Kazan Municipal Rehabilitation Medical Health Center "Sanatorium Krutushka" 2Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, 3 Kazan State University, Department

of Genetics. Kazan, Russia

mtrushin @ mail.ru


Comment of the reviewer José María Trejo Gabriel y Galán MD. PhD. Head of Neurology. Hospital General Yagüe. Burgos. Spain

Comment of the reviewer Carlos Musso MD. Hospital Italiano. Buenos Aires. Argentina

ABSTRACT The data presented in this manuscript suggest a pivotal role of the central nervous system (CNS) in the regulation of immune status. We describe here that some neurochemical disturbances may provoke development of various diseases including multiple sclerosis. Some theoretic and practical backgrounds, how to improve the multiple sclerosis sufferers and patients with other autoimmune disorders, are also given.

Keywords: Multiple sclerosis, neurotransmitters, tryptophan, immunomodulation.

RESUMEN Los datos que presentamos en este manuscrito, sugieren un papel guia del sistema nervioso central (SNC) en la regulación del estado inmune. Describimos aquí que varias alteraciones neuroquímicas pueden provocar el desarrollo de varias enfermedades, incluyendo esclerosis múltiple. También se comenta acerca del trasfondo teórico y práctico, y cómo mejorar a víctimas y pacientes con

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/markelov.html
















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esclerosis múltiple y otras alteraciones autoinmunes.

Palabras clave: Esclerosis múltiple, neurotransmisores, triptofano, inmunomodulación.

INTRODUCTION A bulk of studies devoted to multiple sclerosis (MS) is concentrated on therapy of the disease while works on the MS pathogenesis are not so numerous. But even herewith, number of the risk factors amounts to dozens: presence of various microorganisms (human herpesvirus 1 and 6 (HHV-1 and 6) and Epstein-Barr virus (EBV), papovavirus, Semliki Forest virus, Visna virus, varicella zoster virus, Chlamydia pneumoniae, some mycoplasmas) is associated with development of MS and its animal analogues1-12. In this situation, it is clear that Koch's paradigm "one organism, one disease" cannot be applied to such inscrutable disease like MS. It is very speculative to connect any disease with any microorganism until the whole population will not be tested on the carriage of the same microbe. Any epidemiologist understands that it is a very difficult task. Unfortunately, the similar situation is observed in the MS genetics: at least 32 alleles of the major histocompatibility complex (MHC) are associated with development of MS13-14.

By our mind, the most logic are concepts that connect the MS pathogenesis with the dialogue disturbance between the nervous and immune systems, particularly due to imbalance of neurotransmitters. We try here to point out some issues connected to this problem.

The role of the neurotransmitter imbalance in MS and some other diseases

It is known by the moment that imbalance of neurotransmitters is an obligate condition in the MS patients as well as in people with other somatic and psychiatric disorders. For example, alterations in the serotonin content were described in details for MS patients both with relapsing-remitting, primary and secondary progressive forms15-18. Also, neurochemical disturbances were detected in patients with schizophrenia15, 19, cystic fibrosis20, pulmonary hipertension21, pancreatitis22, gallbladder muscle dysfunction23 and in many other cases. Moreover, some research groups showed evidently that reversibility of normal signalization within the CNS might result in normalization of functioning of various organs and systems15 and leading to improvement in people with neuroendocrine carcinoid syndrome24, bronchial asthma25, acute pancreatitis26 and during many other conditions.

Currently, neurological manifestations of MS are generally associated with the axon demyeliniation, which is considered also as an examination criterion27. However, clinical data suggest that a strong correlation between brain lesions and clinical presentation is absent. For example, as far back as last sixties researchers showed that the vision recovery after the optic neuritis episode cannot be explained by remyelination28. Moreover, it is known that sometimes people with intensive demyeliniation events may have no neurological deficit29. Also, brain lesions and spinal cord lesions may be observed accidentally in people long before development of the first clinical signs of MS30-33. The accumulated data suggest that the MS challenges cannot be considered as the direct manifestation of demyeliniation and that other possible factors, particularly imbalance of neurotransmitters, should be taken into account.

Over thirty years ago, the level of 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) was shown to be decreased in the cerebral spinal fluid of patients with MS16, 17. Additionally, the level of the above-mentioned metabolite of serotonin was more decreased in the most severely disabled MS patients18. So, the presented data confirm a correlation between the level of cerebral serotonin and the disease course.

Since the beginning of sixties of the last century, intensive investigations of neurotransmitters and their metabolites are carried out in the Institute of Experimental Medicine (Caracas, Venezuela). Over 30000 healthy and diseased individuals were analyzed and some general conclusions were made. In particular, the investigators showed that patients with Th-1 immune profile (increased cellular immunity) display neurochemical features similar to those observed in major depression15. Namely, in patients with MS, Grave's ophthalmopathy, Crohn's disease, rheumatic arthritis, psoriasis and many others, a similar neurochemical disturbances are observed: increased norepinephrine to epinephrine ratio plus decreased level of tryptophan in the blood plasma. Alternatively, in Th-2



diseases (increased humoral immunity) - myasthenia, thrombocytopenic purpura, hemolytic anemia and others - the opposite neurochemical defects are detected (profile of maladaptation to stress)15. Numerous works by these authors have demonstrated that redressement of the observed neurotransmitter imbalance may result in improvement of patients. Moreover, one therapeutical scheme may work efficiently in patients with different disorders but incoming into one group (Th-1 or Th-2 diseases)15, 34-36.

It should be noted here that many studies have confirmed an entwinement between activity of immune and nervous systems37-38. Immunological changes observed in the MS patients are similar to those detected in the major depressed patients39. It is also known that depletion of the serotonin neurotransmission may be mediated by activation of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) by inflammatory cytokines39. Some reseachers showed that the tryptophan derivates (3-hydroxy-kynurenine (3OH-KYN) and quinolinic acid (QUIN) arisen in the kynurenine cycle have neurotoxic effect40-41. Increased level of the above-mentioned metabolites is detected in neurodegenerative diseases and major depression40, 42. In turn, 3OH-KYN is able to induce the reactive oxygen species formation whose cytopathogenic effect is well documented43. Thus, the accumulated scientific data suggest neurochemical disturbances are obligate in any neurological disease and, as some investigators stated15, psychosomatic disorder. Therefore, prescription of some appropriate neurotrophic drugs able to restore neurotransmitter balance may be useful in many autoimmune diseases including MS.

Some steps in the MS neuroimmunomodulation

According to opinion of some authors15, enhancement of the central serotonin neurotransmission is an important step. The simplest way to increase serotonin neurotransmission is administration of the serotonin precursors like L-tryptophan and 5- hydroxytryptophan (5-HTP); the second might be synthesized in the human organism from the former. However, 5-HTP (a commercial product produced from the seeds of the African plant Griffonia simplicifolia) became the most popular and is used in clinical practice since the last seventies44. Efficiency of 5-HTP was confirmed in fibromyaligia, insomnia, chronic headaches and some other pathology45. This substance crosses the blood-brain barrier without difficulties, and increases significantly the serotonin synthesis in CNS46. Some vitamines and minerals may enhance serotonin synthesis in CNS. We have to note here that glucocorticoids frequently used for treatment of MS are able to induce IDO (an enzyme participating in the tryptophan catabolism) this fact is known since 1980s47.

In 1987, the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) were introduced into clinical practice. Initially, this type of antidepressants was used entirely in psychiatric practice. However, during the last decade, some immunological activities of these drugs were described. At present, it is know that SSRI can cause significant decrease in synthesis of inflammatory cytokines and increase in the

production of anti-inflammatory ones48-51 as well as mediate reduction of the interferon- to

interleukin 10 (INF- /IL-10) ratio whose importance for T-cell activation was shown previously52.

The presence of the increased levels of inflammatory cytokines in the MS patients was confirmed by many studies53-55. Therefore, we consider that application of SSRI and other serotonin promoting substances with the immune downregulation properties should be studied. Moreover, there were some positive results: administration of L-tryptophan to the MS patients resulted in improvement of autonomic, motor and sensory functions56. Expediency of the SSRI administration in the MS patients is under discussion now57. This type of antidepressant was shown to cause anti-inflammatory and anti-asthenia effects58-59 as well as have analgesic action60-61 that is very important for the MS sufferers.

CONCLUSION

Although close contact do exist between the CNS and immune system15, 62-63, it is impossible to conclude at present whether neurochemical disturbances are entirely related to MS pathogenesis or they are only consequences of autoimmune disease. Anyway, one thing is definitely clear that some neuropharmacological therapies aimed at correction of the neurotransmitter level and, as a result,



modification of CNS and other nervous activities, may lead to improvements in patients with MS. Prescription of drugs with sympathomimetic actions (precursors of some neurotransmitters, some antidepressants, antagonist and agonists of 2- and ß2-adrenergic receptors, use of Bacillus Calmet-Guerin) may significantly reduce challenges of MS and cause other beneficial effects56, 59, 64-66. A vast experience obtained in the Institute of Experimental Medicine (Caracas, Venezuela) confirms the possibility to manage some autoimmune diseases without development of relapse during a long time15, 34-35. In addition, application of some physiotherapeutic procedures with the prior proserotonergic therapy may contribute to general improvement and long-term remission in the MS patients67-69. Taking into account low efficiency of currently used immunomodulators and their low safety profile70-71, prescription of unexpensive remedies with good tolerance and comparable efficiency seems rational decision. We hope that neurologists engaged in the MS study find the presented material valuable.

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Comment of the reviewer José María Trejo Gabriel y Galán MD. PhD. Head of Neurology. Hospital General Yagüe. Burgos. Spain

Markelov and Trushin correctly state that the etiology and pathogenesis is not yet well established in multiple sclerosis and make some suggestions about them. Although some are too general and based in isolated data in diseases that have not much in common, they should be considered for further investigation, as unconventional points of view have often solved mysteries as is multiple sclerosis today.

Comment of the reviewer Carlos Musso, MD.Hospital Italiano. Buenos Aires. Argentina As Dr Markelov and Dr Trushin pointed out in their article scarce works are devoted to multiple sclerosis (MS) pathogenesis. This situation is even reflected in the MS diagnosis criteria which are based on morphological aspects (demyeliniation areas without axonal damage and perivascular infiltration by inflammatory cells) instead of a physiopathological mechanism.

The neurological and immunological systems share important characteristics such as their capability to learn from their experiences and to influence any organ of the economy. The neurotransmitters represent a sort of language that links both systems.



The authors proposed a very interesting hypothesis regarding the etiology of the multiple sclerosis which is attributed to a neurotransmitter imbalance: a reduction in the serotonin neurotransmission, and consequently the possibility to restore it pharmacologically.

This line of research could also explain the roots of many other entities as is the case of the autoimmune diseases as well as the psychosomatic disorders.

* Corresponding author: Maxim V. Trushin Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, P.O. Box 30, 420111, Kazan, Russia Mail: mtrushin @ mail.ru

Received, March 25, 2006. Received reviewed: April 2, 2006 Published, April 3, 2006.



Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:55. Macías y col. HIPONATREMIA INDUCIDA POR PERDIDA URINARIA DE SODIO...

ISSN: 1697-090X

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HIPONATREMIA INDUCIDA POR PERDIDA URINARIA DE SODIO EN EL ANCIANO BAJO

DIETA HIPOSODICA

Juan F. Macías Núñez1, Carlos G. Musso2,3, Hector Rivera2, Nora Imperiali2,3, Luis S. Algranati L2,3.

1Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Salamanca-España 2Servicio de Nefrología del Hospital Italiano

3Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires - Argentina

carlos.musso @ hospitalitaliano.org.ar


Comentario del revisor Pedro Abáigar Luquín MD PhD. S. de Nefrología. Hospital General Yagüe. Burgos. España

Comentario del revisor Ramón Díaz-Alersi, MD. S. Medicina Intensiva. Hospital Puerto Real. Cádiz. España.

ABSTRACT Hyponatremia is an electrolyte disorder which consist of a relative increase in body free water content respect to sodium one. Free water retention or sodium loss are its possible mechanisms, being the former more frequent than the latter. However, since urinary sodium loss is increased in healthy elderly, sodium depletion can be a frequent etiology of hyponatremia in this people when they have been on a low sodium diet for a long period.

In this report a case of hyponatremia that solved with sodium restitution instead of water restriction is presented, and the name of senile sodium leakage hyponatremia is proposed for this entity. It is also analyzed the low reliability that fractional excretion of urea seems to have in the evaluation of this syndrome.

Keywords: hyponatremia, urinary sodium loss, elderly

RESUMEN La hiponatremia es un desorden electrolítico que consiste en un aumento relativo a nivel corporal del

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/macias-es.html
















mailto:carlos.musso @ hospitalitaliano.org.ar


contenido acuoso respecto del salino.

La retención de agua libre o la pérdida de sodio son sus mecanismos causales principales, siendo el primero de ellos el más frecuente. Sin embargo, dado que los ancianos normales poseen un aumento en la excreción urinaria de sodio respecto de los jóvenes, pueden desarrollar hiponatremia secundaria a deplección salina cuando han estado en forma prolongada bajo una dieta hiposódica.

En este reporte presentamos un caso de hiponatremia que fue resuelto mediante la restitución de sodio y no mediante la restricción hídrica. Analizamos también la baja confiabilidad de la excreción fraccional de urea en la interpretación de la etiología de la hiponatremia en los ancianos.

Palabras clave: hiponatremia, pérdida urinaria de sodio, anciano

INTRODUCCIÓN La hiponatremia es un desorden electrolítico que consiste en un aumento relativo a nivel corporal del contenido acuoso respecto del salino.

La retención de agua libre o la pérdida de sodio son sus mecanismos causales principales, siendo el primero de ellos el más frecuente1.

Desde el momento que la hiponatremia es uno de los más frecuentes transtornos electrolíticos del anciano2, y que la pérdida urinaria de sodio está incrementada en la población senil3, la hiponatremia secundaria a deplección salina puede desarrollarse en este grupo etario, sobre todo cuando son sometidos en forma prolongada a dieta hiposódica.

En el presente reporte mostramos un caso clínico que ejemplifica perfectamente una hiponatremia por deficit salino del anciano, así como su resolución por reposición salina y no por restricción hídrica.

CASO CLÍNICO Paciente anciano, 80 años de edad, internado cronicamente en un geriátrico y portador de los siguientes antecedentes:

■ Sindrome de inmovilidad secundario a severa enfermedad de Alzheimer y parkinsonismo. ■ Alimentación por gastrostomía a raíz de transtorno de la deglusión.

El paciente fue internado en nuestro hospital a raíz de un sindrome febril, tomándosele al ingreso muestras de sangre y orina para urocultivo, hemocultivos y rutina de laboratorio.

Los datos positivos de laboratorio fueron: una hiponatremia hipotónica (124 mmol/l) y un urocultivo positivo a streptoccocus faecalis.

El cuadro infeccioso fue tratado con ampicilina intravenosa.

En cuanto a la hiponatremia, dado que no estaba medicado con drogas inductoras de hiponatremia, y que presentaba un valor de excreción fraccional de urea elevado (FEU: 83%), en el contexto de un examen físico libre de edemas e hipotensión arterial, y de presentar normokalemia (3.7 mmol/l) y marcadores de función renal normales (creatininemia: 0.8 mg/dl y uremia: 30 mg/dl), se interpretó dicho cuadro como un sindrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD), razón por la cual se inició tratamiento de restricción hídrica.

Sin embargo esta estrategia terapéutica no se tradujo en mejoría de la natremia (125 mmol/l) pese a que la reducción del valor de excreción fraccional de urea (EFU: 22%) demostró que la restricción



había sido efectiva: la restricción hídrica estimula la reabsorción renal de urea con la consiguiente reducción en su excreción urinaria (Tabla 1).

A raíz de no haberse obtenido mejoría significativa de la natremia, pese a cuatro dias de restricción hídrica, se decidió otra estrategia terapéutica: retomar la alimentación por gastrostomía pero esta vez sumándole 4 gramos de sal/día a la preparación.

De esta manera el paciente normalizó progresivamente su natremia y elevó el valor de sus excreciones fraccionales de sodio (EFNa: 6.5 %) y de urea (EFU: 64%), reflejando así su estado de replección hidrosalina (Tabla1).

DISCUSIÓN La ecuación de Edelman describe las variables que determinan la natremia4:

Natremia: (sodio corporal + potasio corporal) agua corporal

Esta fórmula muestra claramente que los mecanismos fisiopatológicos inductores de hiponatremia pueden ser:

1) Un exceso corporal de agua libre: donde la relación sodio/agua favorece a la segunda variable, por ejemplo en el sindrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. 2) Un deficit corporal de sodio: donde la relación sodio/agua desfavorece a la primer variable, por ejemplo en la nefritis intersticial. 3) Un deficit corporal de potasio, donde se estimula el intercambio de sodio y potasio entre el compartimiento intracelular y el intravascular: el potasio se desplaza hacia el intravascular en intercambio por sodio, el cual ingresa al intracelular. 4) Mecanismos combinados.

Uno de los cambios fisiológicos más importantes del anciano sano es su tendencia a la pérdida urinaria de sodio. Esta condición es generada por una disminución en la capacidad reabsortiva de sodio a nivel del asa gruesa de Henle y de los túbulos colectores. Dicho fenómeno se atribuye a la disfunción senil del cotransportador NaK2Cl del asa ascendente gruesa de Henle y a una suerte de resistencia a la aldosterona propia los túbulos colectores envejecidos2,5. Este estado perdedor de sodio podría significarle al anciano una predisposición al desarrollo de hiponatremia, sobre todo cuando su alimentación es baja en sodio por tiempo prolongado.

La excreción fraccional de urea (EFU) se utiliza frecuentemente para interpretar y en consecuencia tratar los cuadros de hiponatremia del adulto. Esto se debe a que durante los estados de sobrecarga acuosa (SIHAD) la urea es hiperexcretada por via renal: EFU mayor de 65%, y que contrariamente la urea es hiper-reabsorbida durante los estados de contracción de volumen (y de hipoperfusión renal en general): EFU menor a 35%6,7.

En nuestro caso la interpretación inicial fue la de estar frente a una hiponatremia con liquido



extracelular (LEC) normal (tipo SIADH) desde el momento que su LEC impresionaba normal por examen físico y su EFU era elevada: 98%.

Pero a pesar de haber sido tratado con restricción hídrica (800 cc/dia) durante 4 días, no se obtuvo mejoría significativa de su natremia (125 mmol/l) pese a haberse logrado una reducción de la EFU (22%), lo cual demostraba que la restricción hídrica se había llevado a cabo correctamente.

Debido a que la restricción hídrica no mejoró la natremia del paciente, su excreción fraccional de sodio, como es habitual en los ancianos, era alta (EFNa: 2.3%) y la alimentación que se le estaba aportando era hiposódica, se decidió sumar a su esquema nutricional (1500 cc de alimento por gastrostomía), 4 gramos más de sal por día. Luego de esta medida su natremia fue aumentando progresivamente hasta normalizarse y se detectaron ascenso de la EFNa (6.5%) y de la EFU (64%) como era de esperar tras un aumento del aporte hidrosalino. Además, no desarrolló el paciente signos de sobrecarga hidrosalina.

Proponemos para esta situación el nombre de hiponatremia por derrame de sal senil, designación que refleja tanto su fisiopatología como el grupo etario en que se desarrolla.

A su vez, es importante destacar que la presencia de una excreción fraccional de urea alta puede funcionar como un confundidor en la interpretación de la hiponatremia del anciano, donde este índice puede estar elevado sólo por el hecho de estar la excreción urinaria de urea basalmente elevada en los ancianos y no como consecuencia de la presencia de un SIHAD8.

CONCLUSIÓN: La hiponatremia secundaria a derrame de sal senil es una entidad que se debe tener presente en los ancianos, especialmente en aquellos sometidos a dietas hiposódicas por largo tiempo. Además, la excreción fraccional de urea pareciera no ser un indice confiable en la interpretación de la etiología de la hiponatremia en este grupo etario.

REFERENCIAS

1) Halperin M, Goldstein M. Hyponatremia. In Halperin M, Goldstein M (Eds). Fluid, electrolyte and acid-base physiology. Philadelphia. W.B. Saunders. 1999: 283-285

2) Musso CG, Fainstein I, Kaplan R, Galinsky D, Macías Núñez JF. In Macías Núñez JF, (Eds). Geriatría desde el principio. Barcelona. Glosa. 2000: 245-252

3) Macías Núñez JF, García Iglesias C, Bondía Román A, Rodriguez Commes LJ, Corbacho Becerra L, Tabernero Romo JM, De Castro del Pozo. Age and Ageing. 1978, 7: 178-181

4) Sterns R, Spital A, Clark E. Disorders of water balance. In Kokko J, Tannen R (Eds). Fluids and electrolytes. Philadelphia. W B Saunders: 63-1090

5) Macías Núñez JF, Bondia Roman A, Rodruiguez Commes JL. Physiology and disorders of water balance and electrolytes in the elderly. In Macías Núñez JF, Stewart Cameron J (Eds). Renal function and disease in the elderly. London. Butterworths. 1987: 67-93

6) Bazerque F. ‹Hypoosmolar and hyperosmolar syndroms›. In Pacin J, Dubin A, Gallesio A, Laffaire E, Maskin B, San Roman E (Eds). ‹Intensive Care›. Buenos Aires. Panamericana. 1995: 369-384.

7) Lise Bankir. Urea and the kidney. In Brenner B (Ed). The kidney. Philadelphia. WB Saunders. 1996: 571-606.

8) Musso C, Macías Núñez JF, Fainstein I, Kaplan R. Función tubular renal en el muy



anciano. Rev Esp Geriatr Geront 2004; 39(5): 314-319

Comentario del revisor Pedro Abáigar Luquín MD PhD. S. de Nefrología. Hospital General Yagüe. Burgos. España El caso que nos ocupa hace referencia a un problema clínico común cual es el de la hiponatremia en los pacientes asistidos en residencias u hospitalizados y más si son ancianos.

Con respecto a las consideraciones que hacen los autores creo que tenemos que hacer algunas consideraciones: en primer lugar hemos de tener en cuenta que en los sujetos normales la ingestión de agua es el principal factor en la producción del volumen urinario; además, en los sujetos con Síndrome de Secreción Inapropiada de Hormona Antidiurética (SIADH), la osmolaridad urinaria está dentro de márgenes estrechos y por tanto el volumen urinario viene determinado principalmente por la necesidad de excretar los solutos ingeridos , y no por la cantidad de agua o líquido ingerido y, finalmente, sabemos que la malnutiricón es una causa de hiponatremia.

Es posible que en el caso que nos presentan los autores el aumento de la ingesta de solutos -sal y urea de las proteínas de la dieta- pueda haber contribuido a la corrección de la hiponatremia.

Hubiera sido más enriquecedor el haber contado con las mediciones de la osmolaridad plasmática y urinaria, así como el peso del paciente antes y después de la restricción hídrica y del aporte salino que se le hizo ya que en el caso de una depleción de sal -como los autores sugieren- el peso del paciente hubiera sido diferente antes y después de la reposición salina y, de otro modo, las variaciones de la osmolaridad urinaria nos hubieran permitido conocer si el aumento de solutos urinarios hubiera ido acompañado con un incremento del volumen de orina necesario para corregir la hiponatremia.

Comentario del revisor Ramón Díaz-Alersi, MD. S. Medicina Intensiva. Hospital Puerto Real. Cádiz. España. Los ancianos, y más sin son dependientes en cuanto a la ingesta de agua y alimentos, son un grupo especialmente propenso a desarrollar alteraciones hidroelectrolíticas, como en el caso que se no presenta. Ante una hiponatremia, la primera causa que hay que descartar es la ingestión de un exceso de agua y en segundo lugar un aporte insuficiente de sodio. Así han actuado los autores, aunque lamentablemente, no muestran todos los datos necesarios para llegar un diagnóstico causal concluyente.

Hubiese sido sumamente enriquecedor disponer de datos como la osmolalidad plasmática (aunque fuese calculada) y la urinaria así como datos indicativos del estado de la volemia, como la presión arterial y la venosa central. También sería interesante conocer si la hiponatremia fue sintomática o un hallazgo analítico.

Recibido, 19 de Marzo de 2006. Publicado, 11 de Abril de 2006.


Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:60. Macías et al. SODIUM LOSS INDUCED HYPONATREMIA IN THE ELDERLY...

ISSN: 1697-090X

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SODIUM LOSS INDUCED HYPONATREMIA IN THE ELDERLY ON A LOW SODIUM DIET

Juan F. Macías Núñez1, Carlos G. Musso2,3, Hector Rivera2, Nora Imperiali2,3, Luis S. Algranati L2,3.

1Nephrology Department. Hospital Universitario de Salamanca-España 2Nephrology Department. Hospital Italiano

3Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires - Argentina

carlos.musso @ hospitalitaliano.org.ar


Comment of the reviewer Pedro Abáigar Luquín MD PhD. Nephrology Department. Hospital General Yagüe. Burgos. España

Comentario del revisor Ramón Díaz-Alersi, MD. S. Medicina Intensiva. Hospital Puerto Real. Cádiz. España.

RESUMEN La hiponatremia es un desorden electrolítico que consiste en un aumento relativo a nivel corporal del contenido acuoso respecto del salino.

La retención de agua libre o la pérdida de sodio son sus mecanismos causales principales, siendo el primero de ellos el más frecuente. Sin embargo, dado que los ancianos normales poseen un aumento en la excreción urinaria de sodio respecto de los jóvenes, pueden desarrollar hiponatremia secundaria a deplección salina cuando han estado en forma prolongada bajo una dieta hiposódica.

En este reporte presentamos un caso de hiponatremia que fue resuelto mediante la restitución de sodio y no mediante la restricción hídrica. Analizamos también la baja confiabilidad de la excreción fraccional de urea en la interpretación de la etiología de la hiponatremia en los ancianos.

Palabras clave: hiponatremia, pérdida urinaria de sodio, anciano

ABSTRACT Hyponatremia is an electrolyte disorder which consist of a relative increase in body free water

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/macias-en.html
















mailto:carlos.musso @ hospitalitaliano.org.ar


content respect to sodium one. Free water retention or sodium loss are its possible mechanisms, being the former more frequent than the latter. However, since urinary sodium loss is increased in healthy elderly, sodium depletion can be a frequent etiology of hyponatremia in this people when they have been on a low sodium diet for a long period.

In this report a case of hyponatremia that solved with sodium restitution instead of water restriction is presented, and the name of senile sodium leakage hyponatremia is proposed for this entity. It is also analyzed the low reliability that fractional excretion of urea seems to have in the evaluation of this syndrome.

Keywords: hyponatremia, urinary sodium loss, elderly

INTRODUCTION Hyponatremia is an electrolyte disorder which consist of a relative increase in body free water content respect to sodium one. Either free water retention or sodium loss are possible mechanisms of hyponatremia, being the former more frequent than the latter1.

Since hyponatremia is one of the most frequent electrolyte disorders in the elderly2, and urinary sodium loss is usually increased in this population 3, sodium depletion can be a frequent mechanism of hyponatremia in the aged people on low sodium diet for a long period. In the present report we present a clinical case which is a good example of a senile sodium loss induced hyponatremia since it solved with sodium restitution instead of water restriction.

CASE REPORT An Eighty years-old, nursing-home patient who had the following antecedents:

■ Immobility syndrome secondary to severe Alzheimer dementia and parkinsonism. ■ Gastrostomy-feeding due to altered deglutition mechanism.

He was admitted in our hospital presenting an acute febrile syndrome. Blood and urinary samples for laboratories and cultures were taken.

Hypotonic hyponatremia (124 mmol/l) and a positive urine culture to streptoccocus faecalis were the main laboratory findings. Urinary infection was treated with intravenous ampiciline.

He was taking no hyponatremia inducing drugs, and he had a high fractional excretion of urea (FEU: 83%), with normal extracellular fluid on examination (neither hypotension nor edema), plasma potassium (3.7 mmol/l) and renal function markers (plasma creatinine: 0.8 mg/dl and plasma urea: 30 mg/dl). Then, hyponatremia was interpreted as induced by a syndrome of inappropiate antidiuretic hormone secretion (SIADH), and free water restriction was started. This therapy practically did not modify his plasma sodium level (125 mmol/l) while FEU became lower (FEU: 22%), meaning this fact that despite water restriction had not been effective to solve the hyponatremic state, it had induced renal urea reabsorbtion, proving that water restriction had been reached (Table 1)



Since there was not improvement in the hyponatremia after four days of water restriction, a change in the therapeutical strategy was done: fluid restriction was stopped and gastrostomy feeding was reiniciated adding sodium supplements (4 g/day).

After that plasma sodium normalized while fractional excretion of urea and sodium increased, reflecting an augment in salt and water apport. No clinical signs of water and salt overload were detected (Table1).

DISCUSSION Edelman equation describes the variables that determine plasma sodium level4:

Plasma sodium = (body sodium + body potassium) body water

This formula shows that the physio-pathological inducing hyponatremia mechanisms can be:

A) High body water content: In this situation the body water/body sodium relation is modified in favour to the former, for instance water retention due to SIADH. B) Low body sodium content: In this situation the body water/body sodium relation is modified against the latter, for instance sodium loss due to an interstitial nephritis. C) Low body potassium content: This situation stinulates sodium - potassium interchange between the cells and the intravascular compartment: sodium enters into the cells and potassium shifts out of them, leading to hyponatremia. D) Combined mechanisms.

One of the most significant renal physiology changes in healthy elderly is their trend to urinary sodium loss. This condition is generated by a reduced sodium reabsorbtion capability in the loop of Henle and collecting tubules.

A NaK2Cl cotransporter dysfunction in the loop of Henle and a sort of aldosterone resistance in the senile collecting tubules are proposed as their physio-pathological mechanisms2,5.Then, this sodium loss state present in the healthy old people means a trend to develop hyponatremia in this population, specially when they are on low sodium diet for a long period.

In order to interpret and consequently to treat a hyponatremic state fractional excretion of urea (FEU) is usually used. Since urea is excreted by the kidney during body free water excess (eg: SIHAD) while it is saved during renal hypoperfusion states (eg: dehydration, cardiac insufficiency, etc), fractional excretion of urea is a useful marker in hyponatremic states. It helps to distinguish between hyponatremia with normal extracellular fluid (FEU higher than 65%) and hyponatremia with high or low extracellular fluid: renal hypoperfusion states (FEU lower than 35%)6,7.

In our case the patient was initially interpreted as suffering from SIADH since he had high fractional excretion of urea ( FEU: 98%) in a context of normal extracellular fluid. Because of that he was treated with free water restriction (water apport up to 800cc/day). But plasma sodium did not normalize and fractional excretion of urea became lower as it was expected under a free water restriction



state (FEU:22%).

Since water restriction did not normalized patient´s plasma sodium, and he had a sodium loss state: a high fractional excretion of sodium (FENa: 2.3 %) probably due to the senile reduced sodium reabsorbtion capability, and he also was on a chronic low sodium diet, then sodium supplement (4 g/day) was added to his gastrostomy feeding: 1500cc/day of liquid food.

After that, plasma sodium progresively bettered and normalized while fractional excretion of urea and sodium became higher (FEU: 64% and FENa: 6.5% ), reflecting an augment in salt and water apport. No clinical signs of water and salt overload were detected (Table1).

We propose for this particular entity the name of senile sodium leakage hyponatremia. A name that reflects its physiopathologic mechanism and the age group where it takes place.

Another remarkable point in our case was the fact that patient´s high FEU made us to interpret this hyponatremia as a SIADH induced one. Since it has already been described that FEU is higher in the healthy elderly 8 a high fractional excretion of urea can be a confounding factor when it is used in order to find out the inducing hyponatremia mechanism in the elderly.

CONCLUSION: Senile sodium leakage hyponatremia is an entity that should be taking into account in hyponatremic old patients and fractional excretion of urea seems to be a not realiable index in hyponatremia evaluation in this aged group..

REFERENCES

1.- Halperin M, Goldstein M. Hyponatremia. In Halperin M, Goldstein M (Eds). Fluid, electrolyte and acid-base physiology. Philadelphia. W.B. Saunders. 1999: 283-285

2.- Musso CG, Fainstein I, Kaplan R, Galinsky D, Macías Núñez JF. In Macías Núñez JF, (Eds). Geriatría desde el principio. Barcelona. Glosa. 2000: 245-252

3.- Macías Núñez JF, García Iglesias C, Bondía Román A, Rodriguez Commes LJ, Corbacho Becerra L, Tabernero Romo JM, De Castro del Pozo. Age and Ageing. 1978, 7: 178-181

4.- Sterns R, Spital A, Clark E. Disorders of water balance. In Kokko J, Tannen R (Eds). Fluids and electrolytes. Philadelphia. W B Saunders: 63-1090

5.- Macías Núñez JF, Bondia Roman A, Rodruiguez Commes JL. Physiology and disorders of water balance and electrolytes in the elderly. In Macías Núñez JF, Stewart Cameron J (Eds). Renal function and disease in the elderly. London. Butterworths. 1987: 67-93

6.- Bazerque F. ‹Hypoosmolar and hyperosmolar syndroms›. In Pacin J, Dubin A, Gallesio A, Laffaire E, Maskin B, San Roman E (Eds). ‹Intensive Care›. Buenos Aires. Panamericana. 1995: 369-384.

7.- Lise Bankir. Urea and the kidney. In Brenner B (Ed). The kidney. Philadelphia. WB Saunders. 1996: 571-606.

8.- Musso C, Macías Núñez JF, Fainstein I, Kaplan R. Función tubular renal en el muy anciano. Rev Esp Geriatr Geront 2004; 39(5): 314-319



Comment of the reviewer Pedro Abáigar Luquín MD PhD. Nephrology Department. Hospital General Yagüe. Burgos. España This is a report regarding a case of hyponatremia in an aged nursing home patient which is a frequent disorder in this population.

I would like to remark that conversely to healthy people where urinary volume is determined by the amount of their water intake, in patients suffering from the syndrome of inappropiate antidiuretic hormone secretion this volume is determined by the amount of solute that they have to excrete by urine. Besides, malnutrition could be another cause of hyponatremia in this group.

In this report, the whole solute apport: salt and urea, could have helped in normalizing the patient´s natremia.

It would have been better to document the patient´s plasma and urinary osmolality, as well as his weight before and after the water restriction and sodium apport maneuvers. These data would have been useful in order to interpret this case.

Comment of the reviewer Ramón Díaz-Alersi, MD. S. Medicina Intensiva. Hospital Puerto Real. Cádiz. España. The old people, specially the frail and dependent ones, are prone to suffer water and electrolytes disorders, as is the case in the present report. In a hyponatremic patient, it should be firstly rouled out the presence of water excess and then the presence of a sodium lack. This was the way followed by the authors, but unfortunately their data was not enough to certificated the hyponatremia etiology of this case.

It would have been very interesting to have a description of the patient´s plasma and urinary osmolality (even calculated), blood preassure, and the appearance of symptoms related to his hyponatremia.

Received, March 19, 2006. Published, April 11, 2006.


Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:65. Cuevas y col. LA TERAPIA CELULAR ...

ISSN: 1697-090X

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Contacto/Contact:

LA TERAPIA CELULAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRÍTICA DE EXTREMIDADES

INFERIORES

Beatriz Cuevas Ruiz, Juan Luis Fonseca Legrand*, Gerardo Hermida Fernández, Yolanda Gallardo Hoyos*

Servicio de Hematología y Hemoterapia. * Servicio de Cirugía Vascular. Hospital General Yagüe. Burgos. España

bcuevas @ hgy.es


Comentario del revisor Valentín del Villar Sordo. Jefe de Servicio de Medicina Interna. Coordinador de Investigación del Área de Salud de Soria. Catedrático de E. U. de Patología Médica. Universidad de Valladolid. España

Comentario del revisor Dr. Roberto Cuan Ravignal. Departamento de Patologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. USP-Ribeirão Preto. Brazil

ABSTRACT: Critical limb ischaemia is the final phase of the peripheral arterial disease. The treatment consists of the revascularización, but sometimes, the medical treatment is the only therapeutic option before the amputation. The cellular therapy allows the possibility of dealing with diseases with the use alive cells. This paper is a review about the utilization of adult staminal cells in patients with critical limb ischaemia.

Keywords: Critical limb ischaemia. Cellular Therapy

RESUMEN La isquemia crítica de la extremidad es la fase final de la enfermedad arterial periférica. El tratamiento consiste en la revascularización, pero en ocasiones, el tratamiento médico es la única opción terapéutica antes de la amputación. La terapia celular permite la posibilidad de tratar enfermedades con el uso de células vivas. En este artículo se efectúa una revisión del uso de células madre adultas en pacientes con isquemia crítica de la extremidad.

Palabras clave: Isquemia crítica de la extremidad. Terapia celular

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/bcuevas.html
















mailto:bcuevas @ hgy.es


La enfermedad arterial periférica (EAP) está fundamentalmente causada por la aterosclerosis aunque otros procesos como la tromboangeitis obliterante pueden provocarla también. Aunque su patogénesis no es del todo conocida, sí existen una serie de factores de riesgo bien definidos como la hipertensión, la diabetes, la hipercolesterolemia y el tabaquismo. La sintomatología de la EAP se genera por la disminución del aporte sanguíneo a las extremidades inferiores ocasionando distintos grados de afectación que varían desde una claudicación leve hasta el dolor en reposo y la ulceración. El diagnóstico de EAP implica una cifra del índice tobillo/brazo inferior a 0.90.

Aunque existen escasos datos epidemiológicos se cifra la prevalencia de claudicación intermitente en un 3-6% en varones de más de 60 años1.

En las formas más severas, la EAP puede presentarse como isquemia crítica de la extremidad. La isquemia crítica de la extremidad se define como aquella situación del paciente con isquemia crónica y dolor, úlceras o gangrena atribuidas de forma objetiva a una enfermedad arterial oclusiva. El término de isquemia crítica de la extremidad (ICE) implica la cronicidad del proceso2. Para el diagnóstico de la ICE deben cumplirse los siguientes criterios: 1.- dolor de reposo persistente y recurrente que precisa analgesia y una presión sistólica de tobillo < 50 mm Hg y/o presión sistólica del dedo del pie <30 mm Hg y/o 2.- ulceración, gangrena, o no cicatrización de las heridas en el pie con presión sistólica de tobillo de 50 mm Hg o presión sistólica del dedo del pie de 30 mm Hg. La clasificación de Fontaine estratifica a los pacientes como clase III (dolor de reposo) o clase IV (ulceración y/o gangrena)3.

El diagnóstico clínico de la ICE está basado en la sintomatología provocada por la disminución del aporte sanguíneo, existiendo dos clasificaciones para graduar el grado de afectación; cada categoría conlleva un pronóstico diferente y requiere un tratamiento específico.

Tabla 1: Clasificación de Fontaine y RutherfordFontaine Rutherford

Estadio Clínica Grado Categoría Clínica

I Asintomático 0 0 Asintomático

IIa Claudicación leve I 1 Claudicación leve

IIb Claudicación moderada-grave I 2 Claudicación moderada

I 3 Claudicación grave

III Dolor isquémico en reposo II 4 Dolor isquémico en reposo

III 5 Pérdida menor de tejido

IV Ulceración o gangrena IV 6 Pérdida mayor de tejido

En estos casos el principal tratamiento es la revascularización: procedimientos de bypass distal o angioplastia. La cirugía de bypass sobre un segmento ocluido ha sido el pilar del tratamiento de los pacientes con ICE. La intervención más común es el bypass arterial femoropoplíteo o el bypass femorodistal. El primer bypass femoro-poplíteo realizado con éxito fue hecho en 1950 por William Holden, usando una sección de una vena del propio paciente4.

Un meta-análisis revela que no hay diferencias significativas en la mortalidad entre la cirugía y la angioplastia percutánea transluminal. Sin embargo, la ICE en la mayoría de los casos, se asocia a enfermedad arterial periférica severa y difusa, a menudo con ausencia de circulación distal5.

Se estima que un 20-30% de los pacientes con ICE se encontrarían en esta situación y, en estos pacientes junto con aquellos en los que se produce el fallo de una revascularización previa, el tratamiento médico es la única opción terapéutica disponible antes de la amputación. En el documento de consenso de la TASC se estima que el 10-30% de los pacientes con ICE morirán a los 6 meses y un 25-35% sufrirán una amputación mayor. El pronóstico tras la amputación es incluso peor: la mortalidad perioperatoria es del 5 al 10% para la amputación por encima de la rodilla y del 15-



20% para la amputación por debajo de la rodilla1.

Incluso cuando estos pacientes sobreviven, alrededor de un 30% morirán en 2 años; un tercio requerirá una segunda amputación y menos de la mitad de ellos alcanzarán la movilidad total.

Estos estremecedores datos nos llevan a la búsqueda de alternativas terapéuticas para los pacientes con ICE. Actualmente la terapia celular con el uso de células madre está abriendo un nuevo horizonte.

Terapia celular

Las células madre son un grupo heterogéneo de células indiferenciadas, con capacidad de autorregeneración que a su vez pueden dar lugar a diferentes líneas celulares. Estas células descritas en el embrión y que son las formadoras de todos las células, se han observado también en diferentes tejidos del organismo (células madre adultas).

Estas células madre adultas tienen capacidad de "transdiferenciación", esto es, son capaces de producir múltiples líneas celulares diferentes a la original y son por tanto, células pluripotenciales. Hay evidencias de que en ciertas condiciones las células de médula ósea pueden diferenciarse a células de linajes no hematopoyéticos y no mesodérmicos. Esta capacidad de algunas células madre se denomina "plasticidad".

La terapia celular permite la posibilidad de tratar enfermedades con el uso de células vivas.

La capacidad de algunas células del estroma de la médula ósea para diferenciarse en otras líneas celulares no hematopoyéticas está hoy bien documentada6.

Las células progenitoras endoteliales de médula ósea circulan en sangre periférica y están implicadas en la regeneración del daño vascular y en la neoangiogénesis tras la isquemia tisular. Estas células fueron descritas por Asahara quien demostró su capacidad para contribuir a la formación de nuevos vasos7.

La isquemia tisular aumenta el reclutamiento de las células progenitoras endoteliales desde la médula ósea hasta la circulación periférica y facilita la incorporación de las mismas a las zonas o lugares de neovascularización8.

Existe una controversia sobre la identificación y el origen de las células progenitoras endoteliales. Dentro de la médula ósea existe un progenitor común para las células hematopoyéticas y endoteliales y se ha descrito que las células que expresan el antígeno de superficie CD133/VEGFR2 representan una población con capacidad progenitora endotelial. La mayoría de esta población coexpresa el antígeno CD34.

No obstante, numerosas evidencias sugieren que hay poblaciones celulares adicionales, derivadas de médula ósea y células no derivadas de médula ósea, las cuales pueden originar células endoteliales. Además, células con características endoteliales no derivadas de médula ósea, han sido aisladas en sangre periférica9.

Ante este hallazgo en el que diferentes tipos de células, de distintos orígenes, pueden inducir angiogénesis in vivo en modelos animales, se han iniciado varios ensayos clínicos utilizando células mononucleares de médula ósea y de sangre periférica obtenidas tras estimulación con factores estimulantes de colonias.

El primer ensayo clínico en humanos con terapia celular en pacientes con ICE fue publicado en 2002 por Tateishi-Yuyama et al10, los cuales investigaron la eficacia y seguridad de la implantación de células mononucleares de médula ósea en las extremidades afectas. Valoraron la seguridad y viabilidad del tratamiento, definido como la mejoría del índice tobillo/brazo, de la presión



transcutánea de oxígeno y del dolor de reposo. El seguimiento fue semanal durante 4 semanas y posteriormente cada 4 meses hasta un total de 24. No se utilizaron factores estimulantes de colonias granulocíticas.

Se obtuvieron 500 ml de médula ósea tras punción de ambas crestas ilíacas bajo anestesia general. Las células mononucleares fueron seleccionadas con un separador y concentradas hasta obtener un volumen final de 30 ml. A las 3 horas de la selección de las células mononucleares de médula ósea, los pacientes recibieron 40 inyecciones de 0,75 ml sobre el músculo gastrocnémico de la extremidad isquémica. El número de células inyectadas osciló entre 0,7 a 2,8 x 109.

Los autores inicialmente realizaron un estudio piloto en el cual incluyeron 25 pacientes (grupo A) con ICE unilateral que recibieron inyecciones de células mononucleares de médula ósea en el músculo gastrocnémico de la pierna isquémica y suero salino en el mismo sitio en la pierna contralateral. Posteriormente reclutaron a 22 pacientes (grupo B) con ICE bilateral, siendo randomizados para la inyección de células mononucleares de médula ósea en una pierna y células mononucleares de sangre periférica sin ninguna estimulación con G-CSF (factor estimulante de colonias granulocíticas) en la pierna contralateral como control. Las primeras conclusiones del estudio fueron la seguridad y viabilidad del tratamiento, basado en la mejoría del índice tobillo/ brazo y del dolor de reposo.

En total 45 pacientes fueron finalmente tratados, 25 en el grupo A y 20 en el grupo B. En el grupo A, tanto el índice tobillo/ brazo como la presión transcutánea de oxígeno mejoró significativamente en las extremidades inyectadas con células mononucleares de médula ósea (desde 0.34 hasta 0.47) a las 4 semanas. En el grupo B, a las 4 semanas tras el tratamiento, el índice tobillo/ brazo estaba significativamente incrementado en las extremidades tratadas con células mononucleares de médula ósea frente a las que recibieron células de sangre periférica (de 0.37 a 0.46; P < 0.0001). Una mejoría similar fue observada en la presión transcutánea de oxígeno en este grupo: desde 28.8 hasta 46.3 a las 4 semanas (P < 0.0001).

Así mismo, el dolor de reposo y la claudicación, mejoraron en ambos grupos y no se observaron efectos secundarios con el procedimiento.

Este estudio demostró que la implantación de células mononucleares de médula ósea es un tratamiento seguro y efectivo para obtener una angiogénesis terapéutica. Los autores de este trabajo también especifican que en el producto de terapia celular, se administraron progenitores endoteliales (incluyendo la fracción CD 34 +) pero también células (en la fracción CD 34-) que comparten la capacidad de secretar varios factores angiogénicos como VEGF y VEGF (vascular endothelial growth factor )y bFGF (Basic fibroblast growth factor) así como angiopoyetina-1.

Posteriormente, Higashi y col. en 2004 demostraron que el flujo sanguíneo en la pierna tratada respondía a acetilcolina, un vasodilatador dependiente del endotelio; éste había aumentado entre la 4 y 24 semanas tras la implantación de las células mononucleares de médula ósea11.

Así mismo en 2004, Huang y col (2004) describieron otra modalidad de terapia celular movilizando células progenitoras de sangre periférica con G-CSF 600 µg/día en inyección subcutánea durante 5 días12.

Los pacientes también recibieron 10.000 UI/día de heparina para prevenir el potencial riesgo de trombosis arterial aguda inducida por G-CSF. Obtuvieron alrededor de 300 ml de suspensión de células mononucleares de sangre periférica posteriormente concentradas (1 x 108 células mononucleares/ml). El porcentaje de células CD34+ fue de alrededor de 0.4% ± 0.05% en el producto final. Tres horas después, el producto de la terapia celular fue inyectado intramuscularmente en 40 puntos (0.75 ml en cada sitio) incluyendo un total de 3 x 109 células mononucleares de sangre periférica movilizadas.

Tras un estudio preliminar en 5 pacientes, los autores describen el primer estudio randomizado de terapia celular en enfermedad arterial periférica en pacientes diabéticos13. Incluyeron 56 pacientes que fueron randomizados para recibir células mononucleares movilizadas de médula ósea a sangre periférica y 28 que recibieron tratamiento endovenoso con prostaglandina E1 (dosis de 90-200 µg/día); el 1er grupo recibió G-CSF a dosis de 600 µg/día durante 5 días en inyección subcutánea para la movilización de progenitores. Posteriormente se recolectaron las células mononucleares de



sangre periférica y se concentraron hasta conseguir 1 x 108 células mononucleares/ml. Un parte de la recolección fue almacenada en nitrógeno líquido para su uso posterior.

Tres horas después de la recolección se inyectaron en el músculo grastrocnemio en 40 puntos a una distancia de 3 cm, y a una profundidad de 1-1.5 cm, unas 7.5 x 108 células mononucleares por punción en cada extremidad afecta. 40 días tras el procedimiento, en la extremidad más afectada se implantaron las células congeladas en nitrógeno líquido

Se realizó un seguimiento en los 3 meses posteriores. Los principales síntomas clínicos, incluyendo dolor de reposo así como el dolor por claudicación mejoraron significativamente en los 14 pacientes que recibieron células mononucleares de sangre periférica. Su media de índice tobillo/ brazo se incrementó desde 0.50 ± 0.21 en situación basal hasta 0.63 ± 0.25 (P<0.001) así como su respuesta al Doppler desde 0.44 ± 0.11 en situación basal hasta 0.57 ± 0.14 unidades de perfusión (P<0.001). Un total de 14 de los 18 con úlceras en la extremidad (77,8%) tras el trasplante cicatrizaron completamente, comparados con sólo el 38.9% en el grupo control (P=0.016). No se produjeron amputaciones de la extremidad inferior en el grupo de los trasplantados, sin embargo se efectuaron 5 en el grupo control (P=0.007). El estudio con angiografía de sustracción digital reveló la formación de nuevos vasos en el grupo trasplantado. No hubo efectos adversos específicos relacionados con el procedimiento.

Este estudio sugiere que el trasplante autólogo de células mononucleares de sangre periférica movilizadas con G-CSF podría ser seguro, efectivo y una aproximación terapéutica al tratamiento de la ICE. Tiene la ventaja de evitar la necesidad de anestesia general para la recogida de células mononucleares de médula ósea y el inconveniente de que puede inducir una trombosis arterial en los pacientes con severa arterioesclerosis.

Es interesante destacar como en un estudio reciente (START) se desestima el uso exclusivo de factor estimulante de granulocitos- macrófagos para el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente moderada o severa14.

En todos los estudios realizados con terapia celular queda demostrada la viabilidad, seguridad y eficacia de los diferentes procedimientos aunque la valoración definitiva de la terapia celular como tratamiento inexcusable de la ICE requiere estudios randomizados más amplios.

REFERENCIAS

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Agradecimiento: Trabajo realizado con una ayuda de la Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León.

Comentario del revisor Valentín del Villar Sordo. Jefe de Servicio de Medicina Interna. Coordinador de Investigación del Área de Salud de Soria. Catedrático de E. U. de Patología Médica-Universidad de Valladolid. España La isquemia crítica de las extremidades inferiores es una patología vascular problemática con alta mortalidad a corto plazo y elevada tasa de amputaciones. Sus factores de riesgo son bien conocidos y definidos. El tratamiento operativo actual principal es la revascularización, pero comienza a tener


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un futuro relevante la terapia celular con células madre.

Los autores realizan una revisión narrativa, con bibliografía selecta, útil y de calidad, siendo su propósito fundamental la revisión de alternativas terapéuticas eficaces y seguras que aporten a los pacientes resultados válidos, viables, seguros y aplicables. Revisan la compleja y diversa trama de las células madre embrionarias y tipifican las células madres adultas y su plasticidad de forma clara y comprensible. Consolidan el hecho de que las células progenitoras endoteliales de médula ósea están implicadas en la neoangiogénesis tras isquemia hística, conociéndose que poblaciones de células no derivadas de la médula ósea pueden generar células endoteliales.

En el terreno de la investigación revisan los resultados de estudios de indudable importancia, como el realizado por Tateishi-Yuyama E, et al (2002), y así mismo los resultados del ensayo de Huang P, et al (2005) cuyo objetivo es evaluar el transplante antólogo de células mononucleares de sangre periférica movilizadas con factor estimulante de colonias de granulocitos en pacientes diabéticos con isquemia crítica de las extremidades inferiores, siendo el seguimiento de 3 meses. Todos los resultados están adecuadamente reseñados en la revisión y son de extraordinario interés. Aún no siendo lo más relevante, me gustaría significar que, en relación a la curación de las úlceras, el incremento del beneficio relativo en el grupo experimental fue del 100% (IC 95% 24-176%), el aumento del beneficio absoluto es del 38,9% (IC 95% 9,3-68,5%), y el número de úlceras necesario de tratar para obtener una curación adicional es de 3 (IC 95% 1-11).

Esta nueva modalidad terapéutica aporta mayor confianza y seguridad en el tratamiento de esta dolencia tan invalidante y que determina un notable deterioro de la calidad de vida y supervivencia. La revisión realizada es oportuna, y traza el camino de un abordaje terapéutico esperanzador.

Comentario del revisor Dr. Roberto Cuan Ravinal Departamento de Patologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. USP-Ribeirão Preto. Brazil La terapia celular es sin dudas una revolución en las ciencias biológicasycomomodalidad terapéutica, como toda novedad científicatienesusdefensoresy detractores. La aplicación de células troncalespermite la cura de enfermedades a partir de células regenerativas de otras partes del cuerpo como es el llamado "acondicionamiento corneal" y el transplantede mioblastos para reducir o prevenir la aparición de la insuficiencia cardiaca posisquemica. Otras importantesinvestigacionestodavíano consolidadas están realizándose con este procedimiento, destinadas a curar e tratar enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, la Diabetes Mellitus y el Síndrome de Down.

En esta oportunidad los autores nos presentan una interesante revisión sobre la terapia celular en el tratamiento de la isquemia crítica de extremidades inferiores, que por la importancia y actualidad del tema debe ser publicada en nuestra revista

Recibido, 10 de Junio de 2006. Publicado, 11 de Julio de 2006.


Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:72. San Miguel y col. CANCER DE MAMA Y ONCOGEN HER2/neu

ISSN: 1697-090X

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Contacto/Contact:

FACTORES PRONOSTICOS DEL CANCER DE MAMA Y ONCOGEN HER2/NEU

A. San Miguel, I. Gonzalez Blanco*, R. García Iglesias, N. Alonso, A.B. Rodríguez Bujez*, E.M. Martin Medrano*, F.J. Martín Gil.

Servicio de Análisis Clínicos y *Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Rio Hortega. Valladolid. España

asanmiguel @ hurh.sacyl.es


Comentario del revisor Prof. Francisco Abad Santos MD. PhD. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital la Princesa. Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. España

Comentario del revisor María Jesús Coma del Corral MD. PhD. Unidad de Investigación. Hospital General Yagüe. Burgos. España

ABSTRACT: PRONOSTIC FACTORS OF BREAST CANCER AND HER2/NEU The breast cancer constitutes the main cause of death by cancer in women of our country. In spite of the efforts directed in campaigns of precocious detection, the incidence continues increasing in a 1% approximately per year and the rate of mortality stay constant. Therefore it is of great importance to consolidate efforts directed towards the development and use of therapeutic and diagnostic methods. The development of neoplasia is directly related to successive genetic mutations in which cellular oncogenes are involved.

It is known that in case of breast cancer the Her2/neu oncogene (Human epidermal growth receptor-2 factor) is amplified and/or overexpressed in approximately a 30% of the cases. The knowledge of a positive result for Her2/neu overexpression has an important value in prognosis as it is associated to a greater aggressiveness of the disease. Also, this gene can be an answer marker to certain treatments like trastuzumab.

Keywords:Breast cancer, Her2/neu, c-erbB-2, Human Epidermal Growth Factor Receptor-2.

RESUMEN: El cáncer de mama (CM) constituye la principal causa de muerte por cáncer en mujeres de nuestro país. A pesar de los esfuerzos dirigidos hacia las campañas de detección precoz, la incidencia sigue

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mailto: asanmiguel @ hurh.sacyl.es


aumentando aproximadamente en un 1% por año y la tasa de mortalidad sigue manteniéndose constante.

Es por ello de gran importancia aunar esfuerzos dirigidos al desarrollo y utilización de métodos diagnósticos y terapéuticos. El desarrollo de una neoplasia está directamente relacionado con mutaciones genéticas sucesivas en las que están involucrados oncogenes celulares.

En el caso del cáncer de mama se sabe que el encogen Her2/neu (Human epidermal growth factor receptor-2) está amplificado y/o sobreexpresado en aproximadamente un 30% de los casos. El conocimiento de la positividad del mismo tiene un importante valor pronóstico asociándose a una mayor agresividad de la enfermedad. Así mismo dicho gen puede ser un marcador predictivo de respuesta a determinados tratamientos como el trastuzumab.

Palabras clave: Cáncer de mama, her2/neu, c-erbB-2.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama constituye la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres de nuestro país. A pesar de los esfuerzos dirigidos hacia las campañas de detección precoz, la incidencia sigue aumentando aproximadamente en un 1% por año1-9. Por ello de gran importancia aunar esfuerzos dirigidos al desarrollo y utilización de métodos diagnósticos y terapéuticos10-16.

El oncogén Her-2/neu (Human epidermal growth factor receptor-2) codifica una proteína con un peso molecular de 185.000 daltons. Este oncogen pertenece a la familia de receptores celulares de superficie con actividad intracelular tirosin-kinasa y está estructuralmente relacionado con el Factor de Crecimiento Epidérmico (erbB-1).

La oncoproteína HER-2/neu está compuesta por un dominio citoplasmático, un dominio transmembranoso y un dominio extracelular. Desde mediados de los años 80, el papel del oncogén HER-2/neu y su proteína ha adquirido importancia en el desarrollo de metástasis en el cáncer de mama.

El dominio extracelular es un glicoproteína, usualmente llamada p105, con un peso molecular entre 97 y 115 kilodalton, que está elevado en mujeres con cáncer de mama metastásico. Además, numerosos informes muestran que la proteína de HER-2/neu es un test diferente de los tradicionales marcadores tumorales como el Ca15.3. El marcador tradicional mide la presencia de proteínas de alto peso molecular e indica crecimiento o decrecimiento de la carga tumoral. No hay evidencia que estas glicoproteínas participen en la conversión de células normales en cancerosas. La oncoproteína HER-2/neu se deriva de un oncogen conocido que está biológicamente relacionado con la conversión de células normales en tumorales.

El desarrollo de una neoplasia está directamente relacionado con mutaciones genéticas sucesivas en las que están involucrados oncogenes celulares17-25. En el caso del cáncer de mama se sabe que el encogen Her2/neu está amplificado y/o sobreexpresado en aproximadamente un 30% de los casos. El conocimiento de la positividad del mismo tiene un importante valor pronóstico asociándose a una mayor agresividad de la enfermedad. Así mismo dicho gen puede ser un marcador predictivo de respuesta a determinados tratamientos como el trastuzumab (Herceptin®)26-39.

GENERALIDADES DEL CANCER DE MAMA

El desarrollo de un CM, se produce durante un periodo preclínico largo que incluso puede ser superior a 10 años. Lo primero que se produce es un periodo preneoplásico o hiperplasia atípica. Dicha hiperplasia puede progresar a un estado neoplásico o carcinoma "in situ", el cual en algunos



casos puede dar lugar a un carcinoma invasivo que tiene capacidad de extenderse a los nódulos linfáticos y a otras partes del cuerpo35-39.

Clasificación TNM del Cáncer de Mama

Con el creciente empleo de la inmunohistoquímica (IHQ), y los progresos en las técnicas de biología molecular40-49, los anatomopatólogos son capaces de detectar depósitos tumorales muy pequeños, cuya importancia no está clara. En el actual sistema de clasificación, estas lesiones pequeñas o cúmulos de células tumorales serían clasificadas como micrometástasis, con independencia de su tamaño. En la nueva estadificación, se establece una distinción entre micrometástasis y células tumorales aisladas. La micrometástasis en el ganglio axilar van a ser definidas ahora como lesiones metastásicas con un tamaño > de 0,2 mm de diámetro pero < 2 de mm de diámetro, mientras que el concepto de células tumorales aisladas se define como el depósito de células tumorales de < ó = de 0,2 mm de. Los pacientes con células tumorales aisladas serán clasificados como con ganglios negativos. Sin embargo, el nuevo sistema permite diferenciar los pacientes con ganglios negativos con células tumorales aisladas de los que no las tienen, como se describe más adelante en esta revisión. Este sistema especifica también cómo se detectan estas lesiones microscópicas. La tinción con hematoxilina y eosina (H y E) sigue siendo el patrón de referencia para la detección de metástasis ganglionares axilares. El nuevo sistema permite una anotación respecto a si las micrometástasis (o las células tumorales aisladas) han sido detectadas con IHQ o con técnicas moleculares (RT-PCR).

Las consecuencias para el pronóstico de las mujeres con los ganglios positivos en la cadena mamaria interna dependen de la situación de otros ganglios regionales, así como del tamaño de los ganglios. En el nuevo sistema de estadificación, las metástasis de los ganglios de la cadena mamaria se han reclasificado según el método de detección y la extensión de la afectación ganglionar axilar.

El Comité conjunto Norteamericano sobre el Cáncer (AJCC) formó en el año 2002 una comisión de expertos en CM para recomendar modificaciones en la Clasificación TNM, para el desarrollo sobre diagnóstico y tratamiento del CM50. Este nuevo sistema de clasificación en estadios, contempla un nuevo estadio, IIIC, y tendrá un impacto considerable sobre las recomendaciones terapéuticas. Las metástasis de ganglios supraclaviculares se han reclasificado como N3 en lugar de M1. Esta modificación se ha hecho porque hay pruebas de que el tratamiento enérgico de los pacientes con metástasis ganglionares supraclaviculares puede mejorar la supervivencia, eliminando el temor a que la clasificación de la metástasis ganglionar supraclavicular como metástasis a distancia pueda dar lugar a un tratamiento insuficiente. Finalmente, se ha añadido a la nueva clasificación un nuevo estadio IIIC, que incluirá tumores de cualquier tamaño (T) y con cualquier situación ganglionar (incluyendo pN3a, pN3b, y pN3c).

Se señalan como factores de riesgo la existencia de antecedentes familiares con CM, este factor de riesgo adquiere aún mayor relevancia en el caso de hijas de madres que desarrollaran el cáncer antes de la menopausia, si se trata de una neoplasia bilateral en la madre, o si el carcinoma mamario lo desarrollaron la madre y alguna hermana51-69.

Otros factores de riesgo descritos son la menarquia precoz, o el tratarse de mujeres nuligestas, nulíparas o primigestas a edades mayores de 30 años. La exposición repetida del epitelio maduro a radiaciones ionizantes para tratamientos o estudios diagnósticos, aumenta la probabilidad de desarrollo de carcinoma mamario70-75.

En las principales medidas preventivas, se incluyen el cumplimiento de dietas en que no haya elevado consumo de carnes rojas y grasas animales. Asimismo, dietas en que se regula el control de fritos, salsas y lácteos. Es importante llevar un control de peso corporal. Las numerosas campañas de detección precoz y revisiones anuales a partir de los 40 años, incluso en ausencia de síntomas, son fundamentales para posibilitar un diagnóstico temprano de la enfermedad. El mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama lo presentan las mujeres mayores de 50 años, siendo las de máximo riesgo las de edades superiores a 75 años44-48, 76-87.

MARCADORES PRONOSTICOS EN CANCER DE MAMA



Los principales marcadores pronósticos que se evalúan actualmente son:

■ MARCADORES HISTOLÓGICOS Actualmente parece claro que el tamaño, dentro de este subgrupo de enfermas sin afectación axilar, va a determinar una mejor o peor supervivencia según los resultados del Instituto Nacional del Cáncer de Bhetesda (EE UU). También los grados histológicos y nucleares del tumor van a ser otro factor pronóstico que nos indique las enfermas de mayor o menor riesgo de recidivar, siendo muy útiles cualquiera de los dos sistemas empleados, el de Scarff-Bloom-Richardson más utilizado en Europa y el de Fisher de la NASBP, aunque estas determinaciones son muy subjetivas y poco reproducibles2,35,48,88.

■ RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS El estado de los receptores de hormonas esteroideas ha sido uno de los factores más estudiados como índice pronóstico en pacientes con axila negativa, así Knight constató que la ausencia de receptores de estrógenos (RE) estaba asociada a una rápida recurrencia de enfermedad, siendo un factor pronóstico independiente de otras variables histológicas. No obstante en estudios posteriores con un gran número de pacientes y largos periodos de seguimiento, se admite que el beneficio del RE positivo es sólo en cortos periodos de tiempo, 2-3 años, llegándose a un mismo índice de supervivencia al cabo de los 10 años. Otros estudios encuentran que el beneficio del RE positivo está reducido a ciertos subgrupos de pacientes, así Thorpe89, en estas pacientes sin ganglios axilares invadidos, no obtiene un intervalo libre de enfermedad significativamente superior de RE positivas respecto a las RE negativas, pero clasificándolas por su estatus menopáusico encuentra que RE positiva es un índice de buen pronóstico en pacientes premenopáusicas, no existiendo significación en peri o postmenopáusicas. Sin embargo, en pacientes con ganglios axilares invadidos, RE negativo era un significativo marcador de alto riesgo en pacientes postmenopáusicas.

En otro amplio estudio McGuire90, observa que pacientes en estadio I, el tamaño del tumor y RE eran los dos índices pronósticos más importantes respecto al intervalo libre de enfermedad y supervivencia total. Mientras que pacientes en estadio II la presencia de receptores de progesterona (RP) era un mejor índice pronóstico que RE para predecir el intervalo libre de enfermedad.

Actualmente se empiezan a distinguir subgrupos de pacientes dentro de RE positivo/RP positivo, que explican su peor pronóstico, las cuales se caracterizan por no expresar la proteína pS2 y ser tumores receptores de andrógenos negativos.

En definitiva en este momento existe una gran controversia sobre la precisa contribución de los receptores de hormonas esteroideas como factor pronóstico en cáncer de mama, una posible explicación de los diferentes resultados obtenidos, puede ser el pequeño número de pacientes empleados en algunos estudios, los diferentes tiempos de seguimiento de estos pacientes y sobre todo las diferentes metodologías utilizadas para cuantificar estos receptores. La técnica de cuantificación basada en radioligandos de estradiol y progesterona ha sido sustituida por un inmunoensayo (bioquímico e histoquímico) que ha dado lugar a minimizar y uniformizar la variabilidad que existía en este ensayo, así los datos preliminares indican que RE determinados por inmunoensayos pueden tener un valor pronóstico significativo de supervivencia después de 5 años de seguimiento, mientras que los datos obtenidos por la técnica de radioligandos no lo son.

■ ESTUDIO DE DNA Últimamente, han aparecido otros factores que parecen tener utilidad para determinar los diferentes subgrupos de riesgo, algunos de ellos ya conocidos de tiempo atrás y que nos indican la actividad mitótica celular, como es el índice de marcado (labeling Index), pero que gracias a las nuevas técnicas resulta más fácil su medición, como es la determinación de DNA celular y la fracción de células que se encuentran en la fase de síntesis, gracias a procedimientos como la citometría de flujo. Los tumores con DNA aneuploides tienen peor pronóstico en relación a los tumores euploides, estos datos permiten sugerir que las neoformaciones diploides o aneuploides reflejan diferencias en el grado de estabilidad genómica, siendo ésta mayor en los aneuploides, lo cual puede llevar a una generación rápida de nuevos fenotipos, prerrequisito para una rápida progresión del tumor85-87,90.

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■ PROTEASAS Hay evidencias no directas de cánceres inducidos en animales que sugieren que ciertas proteasas están involucradas en la invasión cancerosa y metástasis, actuando como mitógenos y degradando la matriz extracelular. Las proteasas implicadas en estos procesos incluyen activadores del plasminógeno, catepsina y colagenasa IV. Existen evidencias que sugieren que altas concentraciones de estas proteasas se correlacionan igualmente en tumores mamarios humanos con un peor pronóstico de las enfermas43,67,91.

El activador del plasminógeno es una proteasa que puede existir en dos formas conocidas como tipo tisular y tipo urokinasa. Mientras que los niveles elevados de la primera forma se correlacionan con un buen pronóstico, las concentraciones elevadas del tipo-urokinasa son un marcador de agresividad del carcinoma mamario con un corto intervalo libre de enfermedad.

De todas estas proteasas destaca la proteína de 52 kd, a la que aluden Rochefort y cols92, en células tumorales mamarias estrógeno dependientes y que se ha identificado como catepsina D lisosomal. Se sintetiza como un precursor de 52 kd para pasar a la forma 48 kd y posteriormente escindirse en dos moléculas de 14 y 34 kd. Su acción mitógena se ejerce merced a la presencia de receptores manosa 6-fosfato, existiendo una correlación con la proliferación de conductos mamarios, parece ser capaz de facilitar la digestión de la membrana basal, tejido conectivo y matriz extracelular y por tanto facilitar la intravasación de células tumorales en el torrente sanguíneo. La mayor capacidad intrínseca de ciertos tumores de mama para secretarla dará a estos una mayor posibilidad de producir metástasis por vía hemática y por lo tanto un peor pronóstico. Tandon93 demuestra que en pacientes sin adenopatías ganglionares positivas es un factor pronóstico dependiente de la supervivencia global e intervalo libre de enfermedad, estando directamente correlacionados altos niveles de catepsina D con tumores aneuploides, mientras que no encuentra correlación con RE, RP, tamaño del tumor o edad de la paciente.

Por lo tanto, aunque tenemos numerosos factores que pueden indicarnos la menor o mayor agresividad de los cánceres sin afectación axilar, ninguno parece de suficiente importancia para decidir la indicación de tratamiento sistémico, y se deben valorar en conjunto y sólo cuando la probabilidad de recidiva sea alta estas enfermas se beneficiaran del tratamiento y asumiremos los efectos colaterales de los tratamientos.

Estamos sólo al comienzo para poder clasificar diferentes subgrupos de riesgo en enfermas con CM para tratar a los grupos de peor pronóstico de una forma más intensiva y proteger a las enfermas de buen pronóstico de las toxicidades agudas y sobre todo tardías de las terapéuticas sistémicas. Hay que ver en ensayos clínicos más amplios la utilidad de estos marcadores e investigar nuevos factores que nos den más información sobre el pronóstico del tumor maligno que causa más muertes en la mujer.

■ RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Además, otro marcador que puede ser empleado como índice pronóstico es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual media la acción de los factores de crecimiento (EGF) y factor transformador del crecimiento (TGF), estando localizado en la membrana celular9,10,41,94, 95. La concentración de EGFR guarda una relación inversa con los receptores de estrógenos y directa con el grado histológico en pacientes con ganglios axilares positivos mientras que cuando estos no están invadidos la correlación es inversa con los receptores de progesterona, siendo un indicador de recidiva precoz. Igualmente el estatus del EGFR es un criterio válido para subdividir a los tumores RE negativo, independientemente del factor axilar, con un mayor intervalo libre de enfermedad y supervivencia cuando resulta negativo.

■ ONCOGENES La importancia de ciertos oncogenes en la conducta tumoral está siendo resaltada últimamente, destacando la correlación existente entre la amplificación del oncogén Her-2/neu, de la familia de los c-erb, con un mayor índice de recidivas y menor tiempo de supervivencia, considerando que es un índice pronóstico independiente y equivalente al número de adenopatías axilares positivas. Igualmente la detección de productos oncogénicos circulantes ha podido realizarse en los últimos años merced a su



caracterización bioquímica y al empleo de anticuerpos monoclonales, Mayes91 observó la utilidad de la proteína 185 codificada por el oncogén neu y definida por los monoclonales TA 1 y NB 3, para la detección de recidivas locales y metástasis hepáticas de carcinoma mamario.

Otros oncogenes también pueden ser usados como marcadores pronósticos, Algunos autores92 muestran que la amplificación del oncogén ras, se correlaciona con una alta probabilidad de sufrir enfermedad recurrente rápida. La agresividad de tumores de mama se asocia con la amplificación de los oncogenes int-2 y c-myc.

■ MARCADOR HER2/NEU Los marcadores biológicos utilizados con fines pronósticos o predictivos son de gran importancia y utilidad. El grado histológico, el tamaño tumoral y la positividad de receptores de estrógenos, son marcadores pronósticos utilizados universalmente, que condicionan el tipo de tratamiento empleado. Sin embargo, es de gran utilidad el desarrollo de marcadores moleculares que identifiquen la mejor o peor respuesta de los tumores a los posibles tratamientos quimioterápicos, hormonales con radioterapia, así como la predicción de aparición de recaídas. Entre este grupo de marcadores, se encuentra el c-erbB-2 o Her2/neu88-90.

El gen Her2/neu codifica para una proteína de peso molecular 185 KDa, denominada p185, relacionada con las funciones de crecimiento que se expresa en las células epiteliales tumorales. Tiene tres dominios, uno citoplasmático con reactividad tirosinquinasa, que codifica una proteína o dominio transmembrana, y un dominio extracelular. Este último es el que interacciona con los factores de crecimiento y otros dominios extracelulares de la familia HER-1, HER-3 y HER-493-99

En células normales, se expresan dos copias del gen Her2/neu, mientras que en las células tumorales se produce una amplificación del gen, con aumento del número de copias, aumento en la transcripción del RNA mensajero y aumento en la codificación de proteínas.

La sobreexpresión del Her2/neu se asocia con cánceres de mama de crecimiento más rápido, más agresivos y con mayor probabilidad de recaídas postratamiento96-101.

METODOLOGIA ANALITICA PARA LA DETERMINACION DEL HER-2/neu

La presencia de un mayor número de copias del gen en las células tumorales conlleva por tanto a un aumento del RNA mensajero y niveles más elevados de la proteína que codifica. Existen métodos analíticos que tratan de medir la expresión del DNA y de la proteína p185 en muestras de tejido tumoral, y como complemento a los mismos, existen métodos que cuantifican el dominio extracelular del gen en suero100-105. Los métodos actuales utilizados para la determinación de HER-2/neu son la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) y métodos de tinción inmunohistoquímicos (IHQ). La tabla 1, muestra un resumen comparativo entre las diferentes técnicas.



El método en suero, al ser cuantitativo, es una herramienta de monitorización de los cambios de HER-2/neu a lo largo del tiempo. Diversos estudios se han realizado para determinar la concordancia entre métodos séricos y FISH y IHQ. Harris y cols.106 encontraron un 88% de concordancia entre FISH y suero, mientras que Molina y cols.107 encontraron un 81% entre IHQ y suero. El valor clínico de la oncoproteína HER-2/neu ha tomado relevancia en los últimos años desde la introducción de terapias con anticuerpos monoclonales, como trastuzumab (Herceptin), que bloquea el efecto de la proteína. Determinar los valores de partida de HER-2/neu y monitorizar su evolución en el curso de la enfermedad metastásica puede ayudar al manejo del tratamiento y determinar si es apropiado aumentar la intensidad de la terapia o utilizar alguna otra alternativa.

Entre los primeros realizados en muestras de tumor, existen dos tipos de ensayos aprobados por la FDA, el método inmunohistoquímico (IHQ) y el método de hibridación in situ fluorescente (FISH), como ya se ha comentado. Ambas técnicas, permiten preservar la morfología del tumor y por tanto conocer la localización de la activación del gen.

El método inmunohistoquímico mide la sobreexpresión de la proteína utilizando anticuerpos específicos contra los receptores Her2/neu. El análisis de los resultados se realiza de forma semicuantitativa, expresándolos en una escala de 0 a 3+. 0 y 1+ se consideran negativos a efectos de tratamiento clínico. 2+ y 3+ se consideran positivos, sin embargo en 2+ se considera apropiada la confirmación por el método FISH. La técnica de IHQ es una técnica precisa, de fácil realización en los laboratorios de anatomía patológica y no es cara. La mayor dificultad la presenta en el sistema de clasificación2,35,39,43,48.

El método FISH mide la amplificación del gen, indicando el numero de copias presentes. Si dicho número de copias es mayor de 2, el resultado se considera positivo. La técnica FISH es más difícil de realizar y más costosa que la IHQ. Sin embargo la cuantificación es más precisa y relativamente sencilla de realizar104-109.

Las dos técnicas presentan limitaciones in situ debido sobre todo a su variabilidad. Por otra parte, al tratarse de métodos que miden el Her2/neu en tejido tumoral, no serían válidos para el seguimiento de la enfermedad una vez extirpado el tumor primario110-119.

Una vez extirpado el tumor la determinación de Her2/neu tiene una gran utilidad clínica complementaria. La determinación del dominio extracelular del Her2/neu se realiza mediante inmunoensayos tipo ELISA ó de quimioluminiscencia directa. Se trata de métodos sensibles y específicos que miden cuantitativamente el Her2/neu en suero. La FDA aprobó esta determinación sérica para la monitorización de pacientes con cáncer de mama metastático. Niveles séricos en disminución se relacionan con una regresión de la enfermedad y adecuada respuesta al tratamiento. Niveles séricos en aumento son indicativos de no adecuada respuesta al tratamiento o progresión de la enfermedad110-117.

El ensayo ADVIA Centaur HER-2/neu es un inmunoensayo tipo sándwich que utiliza la tecnología de quimioluminiscencia directa. El reactivo está compuesto por un anticuerpo monoclonal de ratón, TA1 marcado con ester de acridinio. El reactivo conjugado de fluoresceina está compuesto por un anticuerpo monoclonal de ratón, NB3 marcado con fluoresceína. Estos dos anticuerpos



monoclonales son específicos para epitopos únicos del dominio extracelular de HER-2/neu. La fase sólida está compuesta por un anticuerpo monoclonal de captura de ratón, unido covalentemente a partículas magnéticas. La muestra se incuba con reactivo conjugado de fluoresceína y reactivo Lite simultáneamente 5,5 minutos. Después de esta incubación, se añade la fase sólida y se incuba 2,75 minutos, Finalmente, el inmunocomplejo formado se lava con agua antes del inicio de la reacción quimioluminiscente.

Las determinaciones de niveles séricos no reemplazan a los métodos FISH o IHQ, sino, que en la actualidad son complementarios. Sin embargo, se trata de técnicas que presentan la ventaja de no ser invasivas, y de permitir obtener resultados de la evolución en tiempo real. La monitorización de niveles séricos es por ello de gran utilidad en el seguimiento de la enfermedad y en la evaluación de su pronóstico118-124.

También conocemos después de largos años de seguimiento, que las enfermas con mejor pronóstico, es decir aquellas que tras la cirugía no se objetiva enfermedad ganglionar en el estudio histológico de la axila, trascurridos 10-15 años, un 30% de estas enfermas "favorables" van a recidivar y en último término morir a causa de su CM. Esto ha incitado a diferentes grupos a tratar sistemáticamente también a estas enfermas para intentar mejorar las tasas de curaciones, aunque actualmente existen opiniones encontradas y se están buscando nuevos factores pronósticos en estas enfermas para tratar sólo a aquellas que se puedan beneficiar del tratamiento sistémico.

CONCLUSIONES

El carcinoma de mama es el tumor más frecuente en la mujer de los países occidentales, oscilando su incidencia entre 50-80 casos cada 100.000 mujeres, y representando casi la tercera parte del cáncer femenino. Si a esto añadimos la alta tasa de mortalidad y la escasa variación de la supervivencia en las enfermas que lo padecen durante los últimos años, está más que justificado el problema social que ésta enfermedad representa en la actualidad.

Una vez establecido el diagnóstico de carcinoma mamario y extirpado el tumor, es fundamental establecer el pronóstico de la enfermedad, puesto que de ello va a depender la terapia sistémica a utilizar. Tradicionalmente los principales factores pronósticos han sido variables histológicas, siendo conocido sobradamente que el papel pronóstico más importante es el tamaño tumoral y su relación directa con la infiltración, o no, de los ganglios axilares e incluso el mayor o menor número de ellos afectados. También sabemos que después de muchos años de seguimiento, las enfermas con mejor pronóstico, es decir aquellas que tras la cirugía no se objetiva enfermedad ganglionar en el estudio histológico de la axila, trascurridos 10-15 años, un 30% de estas enfermas "favorables" van a recidivar.

Por lo tanto, la monitorización de niveles séricos de Her-2neu, no reemplaza a los métodos FISH o IHQ, sino que son complementarios. Y además, se trata de técnicas que presentan la ventaja de no ser invasivas, y de permitir obtener resultados de la evolución en tiempo real, por lo que es de gran utilidad en el seguimiento de la enfermedad y en la evaluación del pronóstico de las pacientes.

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Comentario del revisor Prof. Francisco Abad Santos MD. PhD. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital la Princesa. Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. España Muchas mujeres padecen cáncer de mama, pero la evolución no es igual en todos los casos. En este artículo se revisan los factores pronósticos que ayudan a predecir que casos son más graves, y precisamente en éstos es en los que tendremos que intensificar el tratamiento.

El oncogen Her2 es uno de estos factores pronósticos, pero presenta la ventaja de que además ayuda a decidir el tratamiento. Dado que cada cáncer de mama es diferente deberemos administrar un tratamiento distinto a cada paciente y necesitamos este tipo de marcadores que nos ayuden a individualizar el tratamiento. Este es el objetivo de la farmacogenética, una disciplina científica reciente orientada al estudio de los aspectos genéticos relacionados con la variabilidad en la respuesta a los medicamentos en individuos o poblaciones, que pretende administrar el fármaco más



eficaz, con el menor riesgo de efectos adversos y desde el primer momento, lo que podemos conocer como medicina individulizada.

La individualización del tratamiento será uno de los principales cambios de la práctica de la medicina en los próximos 5-10 años. De hecho, el trastuzumab (Herceptin®), un anticuerpo humanizado contra el receptor Her2, es una de las primeras aplicaciones farmacogenómicas aprobadas para uso clínico. Hasta ahora estaba autorizado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado que sobreexpresa Her2, y recientemente ha sido también autorizado para las pacientes con cáncer de mama precoz que sobreexpresan este receptor, lo que supone alrededor del 20 al 30% de los casos

Comentario del revisor María Jesús Coma del Corral MD. PhD. Unidad de Investigación. Hospital General Yagüe. Burgos. España Un enfoque actual sobre el tratamiento del cáncer de mama como el que se describe en este trabajo de revisión, ilustra nuevos paradigmas de tratamientos antineoplásicos. Cada vez más los pacientes recibirán tratamientos oncológicos específicos para las peculiaridades citoquímicas del tumor, una vez comprobada su eficacia práctica, de manera semejante a como se administra hoy en día la antiboterapia.

La investigación en la práctica clínica se basa cada vez más en un intercambio ágil y eficaz de la información que pueden proporcionar a las unidades clínicas los departamentos de Análisis Clínicos y de Patología, pues la cooperación de clínicos, bioquímicos y patólogos resulta indispensable para la eficacia de las nuevas dianas terapeúticas que van siendo proporcionadas por la farmacogenética.

Correspondence: Dr. Angel San Miguel Hernández Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Rio Hortega. C/ Rondilla de Santa Teresa nº 9. 47010. Valladolid asanmiguel @ hurh.sacyl.es

Recibido: 3 de mayo de 2006. Recibido revisado 26 de junio de 2006. Publicado, 26 de Agosto de 2006.


mailto:asanmiguel @ hurh.sacyl.es

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:89. Alonso Álvarez y col. SAHS EN EDAD PEDIÁTRICA

ISSN: 1697-090X

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Contacto/Contact:

SINDROME DE APNEAS/HIPOPNEAS DURANTE EL SUEÑO EN EDAD PEDIÁTRICA

Alonso Álvarez ML, Terán Santos J, Cordero Guevara J*, Navazo Eguía A**, Coma del Corral MJ*.

Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño. *Unidad de Investigación. **Servicio ORL. Hospital General Yagüe. Complejo Asistencial de Burgos. Burgos, España

mlalonso @ hgy.es


Comentario del revisor Dra. Marta Sofía López Rodríguez . Especialista en Anestesiología y Reanimación. Profesora Asistente del ISCMH. Facultad Finlay-Albarrán. Clínica Central Cira García Reyes. Habana. Cuba.

Comentario del revisor Dra. Patricia Muñoz Casas del Valle. Jefa del Departamento de Docencia, Investigación y Extensión Académica del Hospital Militar de Santiago. Santiago. Chile

Comentario de los revisores Dr. Claudio Rabec, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire. Centre Hospitalier et Universitaire de Dijon. Dijon, France y Dra. Vivian Leske, Laboratorio de Sueño y Respiración. Servicio de Neurofisiología. Hospital Nacional de Pediatria "JP Garrahan". Buenos Aires, Argentina.

SUMMARY: Sleep disordered breathing (SDB) is a common condition in children. Sleep Apnea/Hypopnea syndrome (SAHS) in children is a frequent sleep disorder, with a prevalence estimated to be 1 - 3% of all children. The most frequent cause of SAHS in children is the adenotonsillar hypertrophy. SAHS in children can result in severe complications if left untreated such as impaired physical growth, delayed development, poor school performance and in severe cases, hypertension and cor pulmonale, nevertheless, yet it is an under recognized condition. The gold standard diagnostic technique is the nocturnal polysomnography (PSG), guidelines for performing laboratory-based polysomnography in children have been established, the sleep laboratory should be a nonthreatening environment and personnel with pediatric training should record, score and interpret the study. The diagnostic criteria for SAHS in adults is not useful for diagnosis of SAHS in children. Adenotonsillectomy is the most common treatment for children with SAHS.

KEY WORDS: Sleep disordered breathing (SDB), Sleep Apnea/Hypopnea Syndrome in children (SAHS), children, Sleep studies

RESUMEN: Los trastornos respiratorios del sueño en los niños, en particular el Síndrome de Apneas/Hipopneas durante el sueño (SAHS), es una patología frecuente, que afecta entre el 1 - 3% de la población infantil, siendo su causa más frecuente la hipertrofia adenoamigdalar. Es una enfermedad infradiagnosticada y que conlleva importantes complicaciones como son alteraciones del crecimiento, alteraciones cognitivas e incluso en casos severos Cor Pulmonale. La polisomnografía nocturna (PSG), es la técnica diagnóstica de elección para el diagnóstico del SAHS en los niños, pero en la población infantil es necesario tener en cuenta una serie de consideraciones, como son la edad de la población que se estudia, entorno adecuado y la necesidad de técnicos entrenados en el cuidado de los niños. Los criterios diagnósticos del SAHS para adultos no son útiles en los niños. El tratamiento de elección en los niños con SAHS es la adenoamigdalectomia.

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/alonso.html
















mailto: mlalonso @ hgy.es


Palabras clave: Trastornos respiratorios de sueño. Síndrome de apnea del sueño. Niños. Estudios de sueño.

INTRODUCCIÓN

La primera descripción médica del Síndrome de Apneas / Hipopneas durante el sueño (SAHS) se atribuye a William Osler en 18921, pero no fue hasta un siglo más tarde en 1972, cuando Guilleminault publicó la primera serie de niños con SAHS2.

En general se habla de Trastornos Respiratorios del Sueño, para abarcar un amplio abanico de patologías que van desde el ronquido, Síndrome de Resistencia Aumentada de la vía aérea superior, Síndrome de hipoventilación y Síndrome de Apneas / Hipopneas durante el sueño, todas ellas caracterizadas por la presencia de alteraciones de la respiración durante el sueño.

Se define el síndrome de Apneas /Hipopneas durante el sueño (SAHS) en los niños, como un trastorno de la respiración durante el sueño caracterizado por una obstrucción parcial prolongada de la vía aérea superior y/o una obstrucción completa intermitente (apnea obstructiva) que altera la ventilación normal durante el sueño y los patrones de sueño normales. Se asocia con síntomas que incluyen ronquido habitual nocturno, dificultades con el sueño y/o problemas de comportamiento. Las complicaciones pueden incluir alteraciones del crecimiento, alteraciones neurocognitivas y Cor Pulmonale, especialmente en los casos severos3-8.

DEFINICIONES: Los criterios para valoración de trastornos respiratorios del sueño utilizados en los adultos no son validos en los niños5, 6. Recientemente han sido publicadas las definiciones de los diferentes eventos respiratorios en los niños9:

❍ 1.- Apnea: ■ 1.a.-Apnea Obstructiva: Ausencia de flujo oro-nasal de cualquier duración con persistencia de esfuerzo

respiratorio ■ 1.b.- Apnea Central: Ausencia de flujo oro-nasal de al menos 20 segundos de duración que se

acompaña de ausencia de esfuerzo respiratorio o menores de 20 segundos si se acompañan de arousal, desaturación o bradicardia.

■ 1.c.- Apnea Mixta: Ausencia de flujo oro-nasal con un componente central y un componente obstructivo. ❍ 2.- La Hipopnea en el niño, se define como una reducción del 50% o más de la amplitud de la señal de flujo oro-

nasal, medido con termístor, durante al menos el tiempo equivalente a dos ciclos respiratorios, con persistencia del esfuerzo respiratorio, acompañado de desaturación mayor o igual del 3% y/o arousal. Si utilizamos la cánula de presión nasal, la hipopnea se define como cambio discernible en la onda de flujo de al menos el tiempo equivalente a dos ciclos respiratorios, con persistencia de esfuerzo respiratorio, acompañado de desaturación mayor o igual del 3% y/o arousal.

❍ 3.- RERA (Esfuerzo Respiratorio Relacionado con Arousal): Evidencia de aumento del esfuerzo respiratorio o limitación al flujo aéreo que finaliza con un arousal, seguido de la normalización del esfuerzo respiratorio y del flujo aéreo.

❍ 4.- Limitación al flujo: Aplanamiento de la rama inspiratoria de la onda de flujo de la cánula nasal ❍ 5.- Hipoventilación:

■ 5.1.- Hipoventilación obstructiva: Valores de dióxido de carbono espirado (PETCO2)> 50 mmHg durante> 10% del tiempo total de sueño (TST), o valores pico de PETCO2> 53 mmHG, acompañándose de respiración paradójica o eventos obstructivos.

■ 5.2.- Hipoventilación Central: presencia de cifras de PETCO2 > 50 mmHG durante > 10% del TST o PETCO2 pico > 53 mmHG, acompañándose de un descenso del esfuerzo respiratorio

❍ 6.- Respiración periódica: Sucesión de tres o más apneas centrales de al menos tres segundos de duración separadas por menos de 20 segundos de respiración normal

PREVALENCIA El ronquido es el síntoma más común de los niños con SAHS, estimándose la prevalencia del ronquido entre un 10 - 12% 3,10-15. Es necesario diferenciar el denominado Ronquido simple no asociado a la presencia de apneas, ni alteraciones del intercambio gaseoso ni aumento de despertares nocturnos, del ronquido patológico asociado a la presencia de apneas.

La prevalencia del Síndrome de Apneas / Hipopneas durante el sueño en los niños de 4 - 5 años se estima entre 0,7% y 3% con un pico de incidencia máxima entre los 2 y 5 años10-15.

PATOGÉNESIS: El niño presenta una serie de características anatómicas, fisiológicas y madurativas de la vía aérea superior (VAS) diferente del adulto. La edad pediátrica actualmente abarca desde neonatos hasta la adolescencia, aconteciendo durante ella el desarrollo, tanto físico como neurocognitivo y por tanto, está sujeto a un amplio número de factores patógenos



que pueden modificar o alterar este proceso madurativo y de desarrollo normal.

En la patogenia del SAHS infantil influyen factores anatómicos y funcionales, de forma que el SAHS pediátrico es el resultado de la combinación de estos factores y no únicamente de un único factor.

Factores anatómicos:

● 1.- Alteraciones nasales, con disminución del calibre de paso de aire: estenosis o atresia de coanas, desviación de tabique septal, poliposis nasales

● 2.- Alteraciones en nasofaringe: Hipertrofia adenoamigdalar, macroglosias, higroma hístico, cirugía del paladar hendido. Especial mención merece la hipertrofia adenoamigdalar, puesto que en la edad infantil supone la causa más frecuente de SAHS16, aproximadamente las tres cuartas partes de las series publicadas. Aunque no todos los niños con hipertrofia adenoamigdalar padecen SAHS, la presencia de hipertrofia adenoamigdalar aumenta la incidencia del SAHS en estas edades de la vida. Los procesos infecciosos de vías altas repetidos, pueden agravar SAHS leves o desencadenar su desarrollo en la infancia al producir hipertrofia del tejido linfoide faringoamigdalar.

● 3.- Alteraciones craneofaciales: Micrognatia maxilar superior, micrognatia mandibular y/o retrognatia, hipoplasia mandibular, hipoplasia mediofacial. Estas alteraciones esqueléticas suelen ir asociadas a síndromes malformativos como Síndrome de Pierre - Robin, Síndrome de Teacher - Collins, Síndrome de Down, Síndrome de Crouzon, Síndrome de Apert, entre otros, que hacen que en estas patologías aumente la incidencia de SAHS.

Factores funcionales:

● 1.- Hipotonía faríngea relacionada con el sueño REM ● 2.- Control neurológico anómalo: hipotonía generalizada, alteraciones del SNC, alteraciones de tronco-encéfalo

En resumen la patogenia del SAHS infantil es una conjunción de factores anatómicos y funcionales que llevan a un desequilibrio de la VAS traducido en colapso de la VAS y por tanto alteración de la respiración y de la ventilación normal durante el sueño17.

CLINICA: Las manifestaciones clínicas del SAHS infantil difieren del adulto18-20 (Tabla 1)

Las manifestaciones o signos clínicos del SAHS en la infancia son fundamentalmente nocturnos21: ronquido, pausas de apnea observadas por los padres, respiración ruidosa, sudoración nocturna, aumento del trabajo respiratorio nocturno,



posturas anómalas para dormir con la cabeza hiperextendida, respiración bucal nocturna, enuresis nocturna. De todos ellos, el signo clínico más frecuente en los niños es el ronquido, siendo éste el motivo inicial de consulta en la mayoría de los casos.

Durante el día nos podemos encontrar con niños sin ninguna manifestación ni signo clínico, pero también pueden presentar, somnolencia diurna, cansancio, trastornos del comportamiento, hiperactividad, agresividad, alteraciones del crecimiento y retraso escolar.

La somnolencia diurna, síntoma más frecuente en el adulto, no es frecuente en los niños, clásicamente se ha considerado que fundamentalmente debido a que su estructura de sueño está más conservada que en el adulto18, sin embargo, este es un tema actualmente en debate, ya que diferentes estudios realizados consideran que la estructura de sueño no está conservada en los niños con trastornos respiratorios del sueño22,23.

MORBILIDAD ASOCIADA AL SAHS EN LOS NIÑOS

❍ Las alteraciones del crecimiento, que podemos observar como manifestación clínica o como consecuencia de la presencia de un SAHS no tratado, parece que tiene un origen multifactorial:

■ Déficit de ingesta calórica, aumento del gasto energético secundario a un aumento del esfuerzo respiratorio nocturno, alteraciones en la liberación de la hormona de crecimiento que tiene lugar durante las fases profundas de sueño24. Algo muy importante, es que los niños tratados de SAHS presentan un aumento del crecimiento pondero-estatural después del tratamiento.

❍ Aumento de la tensión arterial: en los niños con índice de Apnea/Hipopnea (IAH) por hora de sueño superior a 10, se ha observado un aumento de las presiones sistólicas y diastólicas tanto en vigilia como en sueño REM25-28

❍ Alteración de la geometría y la estructura del ventrículo izquierdo, que mejora en los niños con SAHS adecuadamente tratados29

❍ Alteraciones cognitivo-conductuales: La Odds ratio para alteraciones neuroconductales en niños roncadores es de 2.936. En los niños con problemas respiratorios durante el sueño se multiplica por tres la frecuencia de alteraciones de conducta y problemas de atención. Las alteraciones del intercambio gaseoso nocturno pueden afectar al rendimiento escolar, de forma que los niños con bajo rendimiento académico tienen más probabilidades de haber roncado durante la niñez temprana.

■ Se ha sugerido la existencia de comorbilidad entre el síndrome de déficit de atención con hiperactividad (SDAH) y problemas respiratorios durante el sueño, de forma que la Academia Americana de Pediatría recomienda que los niños con presencia de hiperactividad y que no reúnan los criterios diagnósticos de SDAH deben recibir una exhaustiva evaluación de posible existencia de trastornos respiratorios del sueño

❍ Enuresis nocturna, los niños con SAHS tienen aumentada la producción de orina y la excreción salina, de manera que tienden a tener más micciones nocturnas20.

DIAGNOSTICO DEL SAHS INFANTIL La alta prevalencia del SAHS, así como también su importante comorbilidad, ha inducido a la Academia Americana de Pediatría a recomendar que a todos los niños en los controles de salud habituales, se les realice una historia clínica de sueño, y si presentan ronquido y además tienen signos o síntomas sugestivos de SAHS, se deben realizar pruebas adicionales7,8.

Los criterios diagnósticos utilizados en el adulto no pueden utilizarse en los niños. Las técnicas diagnósticas utilizadas en los niños son:

● 1.- Historia clínica completa, haciendo especial hincapié en la presencia de síntomas y/o signos relacionados con el sueño.

● 2.- Exploración física completa con especial atención a la anatomía craneofacial y de las vías aéreas altas: ■ 2.1.- Inspección del aspecto externo: La hipertrofia adenoamigdalar puede influir en el desarrollo de la

hemicara inferior y mandibular al provocar respiración oral30,31, apareciendo la denominada facies adenoidea caracterizada por ojos hundidos, acumulo de secreciones en torno a las fosas nasales, boca abierta en reposo.

■ 2.2.- Inspección del perfil: Para valorar las discrepancias maxilomandibulares, evidenciándose los casos de maloclusión dentoesquelética32.

■ 2.3.- Exploración de cavidad oral y orofaringe, mediante inspección, valorando la hipertrofia amigdalar, graduándose de 0 a IV, en función del grado de obstrucción del espacio inter-amigdalino de 0% a 100%33.

■ 2.4.- Radiografía lateral de cavum para partes blandas: Puede mostrarnos el tamaño de hipertrofia adenoidea30.

■ 2.5.- Nasofibroscopia con endoscopio flexible, nos permite valorar: La permeabilidad de las fosas nasales, hipertrofia adenoidea, la existencia de atresia de coanas, las alteraciones laríngeas como la presencia de laringomalacia32.

● 3.- Estudio de sueño nocturno: A este nivel existen diferentes técnicas diagnósticas, siendo la técnica de elección la polisomnografía nocturna (PSG)4,5 realizada en el laboratorio de sueño.

La PSG nocturna consiste en el registro continuo y supervisado del estado de vigilia y de sueño espontáneo, mediante el registro de:



● a.-Variables neurofisiológicas: Electroencefalograma, electrooculograma, electromiograma tibial y submentoniano. Permite la valoración de los estadios de sueño y arquitectura de sueño.

● b.-Variables cardiorrespiratorias con registro de: ■ b.1.- Flujo oro-nasal: La medida de referencia de flujo aéreo es el neumotacógrafo que permite una

medida cuantitativa del mismo, sin embargo, en la práctica clínica habitual lo más utilizado y aceptado como medida válida de flujo oro-nasal son los termosensores y más recientemente la utilización de cánulas nasales.

■ b.2.- Esfuerzo respiratorio: Para clasificación de los eventos respiratorios en centrales, obstructivos o mixtos. La medida de presión esofágica mediante catéter esofágico constituye la técnica de referencia para medida de esfuerzo respiratorio, sin embargo, es una técnica agresiva y no bien tolerada, pudiéndose utilizar bandas piezoeléctricas torácicas y abdominales o pletismografía de impedancia.

■ b.3.-Valoración del intercambio gaseoso: ■ Saturación de oxigeno por pulxiosimetría, ■ Medida del CO2 espirado o trascutáneo

■ b.4.- Frecuencia cardiaca ■ b.5.- Ronquido ■ b.6.- Posición corporal

Como ya hemos dicho, los criterios diagnósticos del adulto no pueden ser aplicados en los niños34. Hoy en día sabemos que un Índice de Apneas de 1 es estadísticamente significativo35, pero no sabemos cual es el nivel clínicamente significativo. Posteriormente otros estudios han analizado los valores polisomnográficos normales en niños y adolescentes, aportándonos datos acerca de estructura de sueño, arousals y apneas centrales, cuyo significado en niños ha permanecido incierto durante mucho tiempo36,37, además en un artículo recientemente publicado se encuentran diferencias polisomnográficas en función de la edad de los niños, estableciéndose dos grupos de edad: menores de 6 años y niños de 6 o más años38.

A pesar de todo, la técnica de referencia para el diagnóstico del SAHS en los niños sigue siendo la PSG nocturna. Los criterios clásicos para el diagnóstico de SAHS son: Presencia de Índice de Apnea Obstructiva (IA) > 1/hora de sueño, IAH > 5/hora de sueño, Peak end Tidal CO2 > 53 mmHG, End Tidal CO2 > 50 mmHg durante > 10% del tiempo total de sueño, SatO2 mínima < 92%39. Más recientemente, se ha propuesto una clasificación de los trastornos respiratorios del sueño en los niños, en la cual, no sólo se tienen en cuenta el número de apneas, sino también la saturación de oxigeno, valores de CO2 y número de arousals, clasificándose el SAHS en leve, moderado o grave9.

En base a los conocimientos actuales, "el Grupo de Consenso Español de Síndrome de Apneas/Hipopneas durante el sueño" en el consenso recientemente publicado, acepta un índice de apneas obstructivas entre 1 y 3 como línea de corte de normalidad40.

En el año 2002 La American Academy of Pediatrics publica una Normativa para diagnóstico y manejo del Síndrome de Apneas Obstructivas del Sueño en niños7,8, realizando una revisión de la literatura de las publicaciones realizadas en niños entre 2 y 18 años desde 1966 al 2000 y concluyen que:

La evaluación clínica41, incluyendo los cuestionarios tiene baja sensibilidad y baja especificidad para el diagnóstico de SAHS en niños. En cuanto a la utilización de videos domésticos42, concluyen que ha sido inadecuadamente investigado.

La PSG de siesta diurna43 es útil si el resultado es positivo para SAHS, pero un resultado negativo no excluye SAHS y requiere la realización de una PSG nocturna completa. Algo similar ocurre con la Pulsioximetría, en la que incluso un resultado positivo debe ser interpretado con cautela y previa exclusión de enfermedades respiratorias que puedan ocasionar desaturaciones y por tanto dar lugar a falsos positivos. En el estudio realizado por Nixon et al44, se concluye que la Pulsioximetría nocturna puede ser usada para estimar la severidad del SAHS, para reducir el tiempo de diagnóstico y tratamiento en los casos más severos y por tanto, ayudar en la priorización de la adenoamigdalectomia. Este estudio fue realizado en tres fases, las dos primeras de forma retrospectiva supervisando las pulsioximetrias realizadas en niños que iban a ser sometidos a tratamiento quirúrgico, de los 230 niños estudiados, 179 (78%) tenían Pulsioximetría normal o no concluyente, los que tuvieron Pulsioximetría positiva para SAHS (22%) no requirieron estudios adicionales y las complicaciones postoperatorias fueron más comunes en los que presentaban mayor alteración en las pulsioximetrias.

La PSG domiciliaria, en el estudio TuCASA45, estudio de cohorte prospectiva, diseñada para valoración de la prevalencia de trastornos respiratorios del sueño, realizan PSG domiciliaria y concluyen que la PSG multicanal puede ser realizada con éxito en niños de 5 - 12 años de forma no vigilada, pero tan sólo realizan PSG domiciliaria y PSG en laboratorio en 5 de los 157 niños estudiados.

En cuanto a la Poligrafía Respiratoria (PR), aceptada como alternativa para el diagnóstico de SAHS en el adulto, en el niño no ha sido adecuadamente validada, aunque la ATS (American Thoracic Society) reconoce que sería una técnica prometedora requiriéndose investigación al respecto. Y otros autores sugieren que el empleo de criterios clínicos junto con una exploración minuciosa de la vía aérea superior, un video domestico y una PR con un equipo validado es una buena alternativa para el diagnóstico de certeza de niños con sospecha clínica de SAHS19

Hay pocos estudios realizados con PR en niños, y todos ellos han sido realizados en población de alto riesgo de SAHS, con escaso número de pacientes y sin comparar simultáneamente con la PSG46-48, obteniéndose resultados discordantes.



TRATAMIENTO El tratamiento de elección del Síndrome de Apneas/hipopneas durante el sueño en los niños es quirúrgico (adenoamigdalectomia)19,20,21,49:

1.- Tratamiento quirúrgico:La eficacia de la Adenoamigdalectomia, es casi de tres cuartas partes de los casos de SAHS infantil. Consigue la normalización del cuadro respiratorio nocturno, de la sintomatología diurna y la reversión en muchos casos de las complicaciones cardiovasculares, alteraciones neuro-cognitivas y del retraso en el crecimiento.

El riesgo posquirúrgico pediátrico oscila entre el 0% y el 1,3%, sin embargo en los niños con SAHS, se han encontrado tasas de entre el 16-27%50. Se ha reportado mayor incidencia de complicaciones de la vía respiratoria en estos pacientes, en este sentido se recomienda monitorización en el postoperatorio de los casos de más riesgo51: edad menor de 3 años, anomalías craneofaciales, retraso de crecimiento, hipotonía, cor pulmonale o graves alteraciones en el estudio polisomnográfico previo a la intervención quirúrgica Otros tratamientos quirúrgicos: Traqueotomía, cirugía plástica maxilar/ mandibular, tratamiento de atresia o estenosis de coanas, revisión del paladar hendido, uvulopalatofaringoplastia, corrección del tabique desviado, polipectomía nasal.

Los niños con SAHS son mayores consumidores de servicios de salud52 y se ha demostrado que el tratamiento del SAHS ocasionado por hipertrofia adenoamigdalar reduce el gasto sanitario en los niños intervenidos en 1/3. La intervención se asocia a una reducción del 60% de ingresos hospitalarios, el 47% en el número de consultas, reducción en un 39% del número de visitas a servicios de urgencia y una disminución del 27% de gasto farmacológico53.

2.- CPAP nasal: La CPAP (Presión Positiva Continua sobre la vía aérea), constituye la segunda línea de tratamiento del SAHS en la infancia54-58, ya que la mayoría de los niños con SAHS se curan con la adenoamigdalectomia, quedando un pequeño numero de pacientes que requerirán tratamientos adicionales. Generalmente suelen ser niños con obesidad, alteraciones craneofaciales o enfermedades neuromusculares añadidas a la hipertrofia adenoamigdalar o sin hipertrofia adenoamigdalar

Indicaciones de CPAP:

● SAHS persistente después de intervención quirúrgica ● SAHS asociado a otras patologías ● En el periodo prequirúrgico para estabilizar la vía aérea en niños con aumento de riesgo quirúrgico.

En los casos de tratamiento con CPAP, es necesario controles periódicos puesto que son niños en crecimiento y desarrollo, siendo necesario vigilancia para evitar el desarrollo de hipoplásias faciales secundarias a uso prolongado, así como vigilancia de los puntos de apoyo. Es necesario, revisión y cambio de mascarillas según velocidad de crecimiento, aproximadamente cada 6 meses.

3.- Oxigenoterapia: Los estudios que han evaluado el efecto del tratamiento con oxigeno en niños con SAHS59,60 demuestran mejoría de la saturación de oxigeno pero no se observa modificación ni en el número ni en la duración de las apneas obstructivas, en cambio, en algunos individuos se observaba aumento de los niveles de CO2 con el suplemento de oxigeno, por ello no se debe administrar oxigeno a los niños con SAHS sin una medida previa del cambio de CO2 en respuesta a la administración de oxigeno.

4.- Tratamiento conservador: Perdida de peso y terapia posicional, es poco efectivo y sólo estaría indicado en niños mayores con un problema mínimo. Incluso en niños obesos con hipertrofia adenoamigdalar la primera opción de tratamiento es la adenoamigdalectomia

5.- Tratamiento farmacológico: En general el tratamiento farmacológico no es útil en el tratamiento del SAHS.

Últimamente se ha evaluado el papel de los corticoides tópicos en niños con SAHS leve-Moderado, un estudio evalúa el efecto de 50 mcg de budesonida tópica dos veces al día durante 4 semanas observándose una mejoría clínica que se mantenía hasta 9 meses61. Otro estudio, recientemente publicado evalúa el efecto de los leukotrienos en el tratamiento de niños con trastornos respiratorios del sueño leve encontrando una reducción del tamaño adenoideo y del RDI en los niños tratados con leukotrienos62. Por tanto, estas dos terapias pueden jugar algún papel en el tratamiento de SAHS leves y se requieren más estudios al respecto



6.- Tratamiento profiláctico: Aunque los tratamientos ortopédicos no obtienen resultados inmediatos, es necesario considerar el papel profiláctico que pueda derivarse de un tratamiento ortodóncico - ortopédico que corrija o mitigue las anomalías maxilomandibulares en edades tempranas, conduciendo a un desarrollo adecuado del esqueleto facial.

Podemos concluir esta revisión diciendo que los Trastornos respiratorios del sueño en edad infantil, en particular el Síndrome de Apneas/Hipopneas durante el sueño, es una enfermedad frecuente, con presencia de comorbilidad demostrada, que conlleva alteraciones del crecimiento y alteraciones cognitivas en una época de la vida en la que es fundamental el desarrollo físico e intelectual y con un tratamiento efectivo demostrado; Por lo tanto, constituye un problema de salud y todo el personal sanitario estamos obligados a una labor de promoción y prevención de la salud, siendo necesario el diagnóstico y tratamiento adecuado de los niños con SAHS.

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Comentario del revisor Dra. Marta Sofía López Rodríguez. Especialista en Anestesiología y Reanimación. Profesora Asistente del ISCMH. Facultad Finlay-Albarrán. Clínica Central Cira García Reyes. Habana. Cuba. Esta revisión aborda ampliamente los desórdenes respiratorios durante el sueño en los niños, subrayando la morbilidad seria que producen; menos común ahora, debido al diagnóstico y el tratamiento más temprano. Muchos informes han sugerido que los niños con desórdenes respiratorios durante el sueño presentan alteraciones del crecimiento, déficit neurocognitivo, como retraso escolar, problemas de conducta e hiperactividad con déficit de atención. Como en los adultos, el patrón oro para diagnosticar es la polisomnografia; la historia clínica, el examen físico craneo-facial y de la vías aéreas altas han mostrado tener una sensibilidad y especificidad baja para el diagnóstico. Otras pruebas de selección, como la pulsoximetría y la poligrafía respiratoria tienen utilidad limitada como indicativos de desorden de sueño en niños. Así, ellos pueden ser útiles inicialmente si polisomnografia no está fácilmente disponible, pero esta última es el instrumento primario para evaluar los desórdenes respiratorios del sueño. Sin embargo, esto no es una herramienta perfecta.

Estudios recientes han documentado un método que consiste en la detección de disminuciones de la señal de fotoplestimográfica del pulso (PPG) basado en la respuesta vasoconstrictora mediada por el sistema nervioso simpático secundario a la hipoxia. La apnea aumenta la actividad simpática., esta se refleja en la disminución de amplitud de las oscilaciones; estas fluctuaciones son detectadas automáticamente y puede servir para cuantificar indirectamente las apneas del sueño, pero es necesario un estudio con mayor profundidad analizando la relación entre cada evento de disminución de la amplitud y la señal de las oscilaciones de la PPG.

Esta revisión resulta muy valiosa pues se señala la necesidad de una labor de promoción y prevención por los profesionales de la salud para asegurar un adecuado diagnóstico y tratamiento precoz de los niños con trastornos respiratorios durante el sueño.

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Comentario del revisor Dra. Patricia Muñoz Casas del Valle. Jefa del Departamento de Docencia, Investigación y Extensión Académica del Hospital Militar de Santiago. Santiago. Chile

El trabajo Sindrome de Apneas/Hipopneas durante el Sueño en Edad Pediátrica es una excelente revisión del tema. Aclara conceptos con definiciones precisas, revisa la patogénesis, la clínica, la morbilidad asociada a este sindrome, los métodos diagnósticos utilizados, con comentarios prácticos basados tanto en la experiencia de los autores como en una muy completa y actualizada bibliografía incluidos los consensos en el tema.

Revisa los tratamientos empleados y enfatiza en su principal causa que es la hipertrofia adenoamigdalar.

Este artículo valora esta patología como un problema frecuente en la práctica pediátrica diaria y motiva al médico general y al pediatra en particular a preocuparse del problema y derivar para estudio en forma completa y, para un tratamiento oportuno.



Artículo de revisión interesante e importante en la formación de un pediatra general.

Comentario de los revisores Dr. Claudio Rabec, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire. Centre Hospitalier et Universitaire de Dijon. Dijon, France y Dra. Vivian Leske, Laboratorio de Sueño y Respiración. Servicio de Neurofisiología. Hospital Nacional de Pediatria "JP Garrahan". Buenos Aires, Argentina.

El sindrome de apnea obstructiva del sueño (SAHOS) es una condición frecuente en los niños y su prevalencia se halla en aumento como consecuencia del incremento de la obesidad en la población pediatrica (1). Los signos que en general alertan a los padres sobre su presencia son el ronquido, la respiración bucal o más claramente la presencia de apneas. Sin embargo un porcentaje relativamente importante de estos niños tienen apenas sintomas leves. Por otro lado, ciertos síntomas cardinales de la forma adulta del sindrome (en particular la somnolencia diurna excesiva) estan en general ausente en los niños.

El SAHOS en niños reconoce fundamentalmente tres causas: dos de ellas son de origen anatómico (hipertrofia adenotonsilar y malformaciones craneofaciales) y la tercera funcional (enfermedades neuromusculares). Sin embargo, se especula que estas solas anomalías no serían suficientes, aisladamente, para explicar el desarrollo de apneas durante el sueño. La hipótesis de una alteración en las respuestas neuromotoras compensatorias de la via aérea superior, en conjuncion con dichas anomalias parece hoy la mas apropiada (2,3)

En el presente artículo, Alonso Álvarez y cols. realizan una revisión completa y exhaustiva del SAHOS en edad pediátrica. La misma es de interés para el lector informado, habituado a leer la profusa literatura aparecida en los ultimos 20 años y que concierne esta condición en el adulto.

Como claramente exponen los autores, los numerosos trabajos científicos publicados a la fecha han demostrado (y la experiencia clínica lo ha confirmado) que tanto los mecanismos fisiopatológicos involucrados, como los límites para definir normalidad en la polisomnografía, y en especial la terapéutica de primera línea, difieren completamente entre niño y adulto.

Sin embargo Redline y col (4) han logrado establecer al menos un lazo entre el SAHOS del niño y el del adulto. En un interesante estudio epidemiológico, dichos autores han demostrado que parece existir una predisposición familiar en los niños que desarrollarán el sindrome. En dicho estudio, los autores demuestran que el riesgo para que un niño entre 2 y 18 años desarrolle SAHOS aumenta cuatro veces si tiene un familiar adulto con diagnóstico confirmado de apnea del sueño. En éste estudio el corte utilizado para definir el sindrome en los niños fue un índice de apnea-hiponea obstructiva por hora ³ 10, siendo estos resultados válidos para los hoy considerados como niños con SAHOS grave. Éste estudio resalta la importancia de evaluar a todo niño que presente un familiar adulto con diagnóstico de SAHOS.

En suma, esta revisión reafirma la necesidad de un alto nivel de alerta en la consulta pediátrica a fin de permitir un diagnostico precoz y el tratamiento adecuado de esta patologia. Dicha actitud evitara el desarrollo de potenciales complicaciones y apuntará a mejorar la calidad de vida de estos niños.

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Recibido: 12 de febrero de 2006. Recibido revisado 18 de abril de 2006. Publicado, 26 de agosto de 2006.


Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:100. Letter: Malkov et al. SEVEN-YEAR SURVIVAL IN PATIENT...

ISSN: 1697-090X

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Letters to the Editor / Cartas al Editor

SEVEN-YEAR SURVIVAL IN PATIENT WITH RECTAL ADENOCARCINOMA DUE TO A NOVEL BACTERIAL-BASED THERAPEUTIC APPROACH. A

CASE REPORT

Sergey V. Malkov1, Vladimir V. Markelov2, Gleb Y. Polozov1,Larisa I. Sobchuk1, Boris I. Barabanschikov1, Alexander Y. Kozhevnikov3, Francesco Marotta4, Maxim V. Trushin*1, 3

1Kazan State University, Department of Genetics 2 Kazan Municipal Rehabilitation Medical Health Center "Sanatorium Krutushka", 3Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, Kazan, Russia.

4Hepato-Gastroenterology Department, S. Giuseppe Hospital, Milan. Italy mtrushin @ mail.ru


To the Editor :

At present, it is clear that conventional anti-cancer methods are of little efficiency in people with metastases while the upcoming approach such as gene therapy1 is far from introduction into a broad clinical practice in the near future. Moreover, application even the latest therapeutic strategies2, 3 and radiation techniques4, 5 may result in severe weakness, depression of bone marrow, loss of hair, damage of internal organs and dermatoses6. Therefore, development of news anti-cancer approaches is one of the most important challenges in modern medicine.

Recently, we have reported briefly7 about application of new bacterial-based therapeutic methodology that is able to inhibit metastatic growth and significantly improve the patient’s quality of life. The essence of our method is peroral administration of Bacillus oligonitrophilus KU-1 that has been shown in several observational studies to improve the quality of life of patients with solid cancers. Here we present some additional data on patient with rectal adenocarcinoma who has experienced an exceptional beneficial response to our bacterial-based treatment.

Bacillus oligonitrophilus KU-1 (Bacteria; Firmicutes; Bacilli; Bacillales; Bacillaceae: according to8 strain was isolated from soil of Kazan city. Scheme of administration is presented below.

Patient under study, female, was born in 1937. In November 25, 1998, mild differentiated rectal adenocarcinoma with non-operative metastases into greater omentum was determined (T3N1M1) at Tatarstan Republican Hospital (Kazan, Russia). In November 30, 1998, colonoscopic polypectomy of larger polypus was made. In December 2, 1998, abdominal resection of rectum was made at the same hospital. In December 15, 1998, formation of sigmoid-anal anastomosis was made. Between the operation days, health status was satisfactory and the patient resided in hospital. The overall post-surgical outcome was uneventful. In December 25, 1998, the patient left the hospital.

Since February 1999, peroral administration of B. oligonitrophilus KU-1 stationary phase culture (0.5-1.0x109 cells per mL) was started by the patient according to the following scheme: 1st day: 2.5 mL, 2nd day: 5 mL, 3rd day: 10 mL, 4th day: 20 mL, 5th day: 40 mL, 6th day: 60 mL, 7th day: 80 mL, 8th day: 100 mL, 9th day: 120 mL, 10th day:140 mL, 11th day: 160 mL, 12th day: 180 mL, 13th day: 200 mL and then 200-250 mL per day. In August 1999, regular administration was stopped. Since August 1999 until November 2003, there was only preventive administration during each spring (200-250 mL per day). Since November 2003, regular administration (100 mL per day) of B. oligonitrophilus KU-1 culture was renewed. In March 2004, ultrasonography of liver, kidneys, pancreas and spleen was made (results were without pathology). Gastroduodenoscopy studies revealed polypus (0.6x0.8 cm) in stomach without need to operate. In June 2004, regular administration was stopped. During Spring 2005, she received B. oligonitrophilus KU-1 (100 mL per day, one week of administration followed one week of interruption). In February 2006, ultrasonography of liver, pancreas and spleen was made (results were without pathology). A few cystic lesions were found on the right and left kidney (up to 16 and 12 mm in diameter, respectively). The size of the stomach polypus is without changes since March 2004. Since March 2006, she receives B. oligonitrophilus KU-1 with prophylactic aim. All laboratory findings are shown in Table 1.

This case suggests that peroral administration of B. oligonitrophilus KU-1 could be used for therapeutic and preventive use. Of course, our study has a significant limitation because computed tomography and magnetic resonance tomography data were absent. In this connection, we cannot rule out formation of peritoneal metastasis: this probably took place, in parvo, during increment of CA19-9. In the same time, it is reasonable, however, to suggest that there was no enormous metastatic growth because of good health sense and increased survival (more than 7 years). The patient had a favorable tolerance profile: this probably explains the observed therapeutic success and she had no, for example, gastritis, nausea or retching as it took place in our other patients7. However, patient demonstrated an increased arterial tension (both systolic and diastolic) in 1999 that was elevated approximately on 20 mm of mercury. We presuppose that elevation of arterial tension might be a consequence of the tumor clone inhibition.

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/malkov.html
















According to theoretical prognosis, over 50 000 people will die (only in USA) in 2006 due to colorectal cancer9. This points out an importance of the medical problem. We have to thank conventional chemotherapeutists for their constant efforts to increase tolerance and efficiency of chemotherapeutic drugs by means of various remedy combinations10-12 but, unfortunately, the frequency of relapse and subsequent death remains significant13. Because some lifestyle factors (diet, ataraxy, etc.) were shown to be important in the cancer disease management14-15, we recommend keeping some recommendations: vegetarian diet, administration of probiotics (their preclusive effect was shown in many studies, see for example 16), and prevention of supercooling, superheating and psychic anxieties.

Although some suppositions on the B. oligonitrophilus KU-1 mechanism of action has been made7, 17, it is necessary to perform further research to clarify all possible modes of the observed anti-cancer effect. Moreover, randomized double blind trials are needed to evaluate efficiency of the suggested therapeutic approach in various cancers.

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Corresponding author: Dr. Maxim V. Trushin Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics Lobachevskii str. 2/31, P.O. Box 30, 420111, Kazan, Russia Tel.: +7843-2319026 Email: [email protected]

Received April 3, 2006 Published, April 11, 2006.



Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:103. Carta: Cuevas y col. TROMBOPENIA INDUCIDA POR GLIBENCLAMIDA...

ISSN: 1697-090X

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TROMBOPENIA INDUCIDA POR GLIBENCLAMIDA DESCUBIERTA EN EL POSTOPERATORIO INMEDIATO

Mª Victoria Cuevas Ruiz, Ignacio Martínez Sancho*,Blanca de la Nogal Fernández**, Beatriz Cuevas Ruiz

Servicios de Hematología y Hemoterapia y ** Farmacia del Hospital General Yagüe. *Centro de Salud Gamonal Antigua. Burgos. España.

mvcuevas @ hgy.es


Sr. Director:

La glibenclamida es un antidiabético oral del grupo de las sulfonilureas ampliamente utilizado en la práctica clínica en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulindependiente. Las alteraciones hematológicas descritas con su uso aparecen muy raramente (inferiores al 1%) e incluyen anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y aplasia medular 1. Presentamos el caso de un paciente que desarrolló una trombocitopenia aguda tras la administración de glibenclamida con la particularidad de que fue diagnosticada en el postoperatorio inmediato de una intervención quirúrgica.

Paciente varón de 58 años diagnosticado de gonartrosis izquierda que ingresa para ser intervenido quirúrgicamente de prótesis total de rodilla. El estudio realizado en la consulta de preanestesia 66 días antes de la intervención resultó dentro de la normalidad en sus aspectos de historia clínica, exploración física y exámenes complementarios de electrocardiograma, radiografía de tórax, hemograma y estudio de coagulación; como antecedentes presentaba una diabetes mellitus por lo que había iniciado tratamiento con glibenclamida 10 días antes de acudir a esta consulta. En el intervalo de tiempo hasta la intervención había tomado de forma ocasional paracetamol, metamizol y ciclobenzapirina clorhidrato, fármacos consumidos habitualmente por el paciente.

En el estudio analítico preoperatorio presentaba el siguiente hemograma: leucocitos 6 x 109/L, hemoglobina 15 g/dl, plaquetas 137 x 109/L y un estudio de coagulación con las siguientes cifras: tiempo de protrombina 100% y tiempo de tromboplastina parcial activado 23,6 segundos. Al ingreso el paciente recibió como profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa, heparina de bajo peso molecular (bemiparina 3.500 UI) en inyección subcutánea, 12 horas antes de la intervención quirúrgica.

Se sometió al paciente a anestesia epidural a nivel de L4-L5 a través de aguja 18 G Tuohy en dirección cefálica de catéter epidural. A través de dicho catéter se administró una dosis de prueba de 3 ml de bupivacaína 0.5% C/E, seguido de 14 ml de mepivacaína 2% hasta alcanzar nivel anestésico en T10, así mismo recibió midazolam 2,5 mg vía endovenosa.

Previamente a la intervención quirúrgica no se realizó hemograma ni estudio de coagulación. En la misma se objetivó un sangrado excesivo, mayor de 2.000 ml de sangre en aspirador, e hipotensión (100/60 mm Hg) lográndose mantener las cifras de tensión arterial mediante la infusión intraoperatoria de 3.000 ml de cristaloides, 1.000 ml de polietilalmidón, y un concentrado de hematíes, así como con la administración de 2 bolos de 10 mg de efedrina. En el postoperatorio inmediato el hemograma efectuado reveló las siguientes cifras: leucocitos 6,15 x 109/L, hemoglobina 10,6 g/dl, plaquetas 4 x 109/L, con un estudio de coagulación en valores normales.

Se consultó con el Servicio de Hematología y ante la sospecha de trombopenia severa probablemente secundaria a glibenclamida se inició tratamiento de forma concomitante con gammaglobulinas endovenosas a altas dosis (1g/kg/día durante 2 días) y bolos endovenosos de hidrocortisona (500 mg/día durante 3 días), al mismo tiempo se procedió a transfundir concentrados de hematíes (precisó 10 a lo largo de su ingreso) y concentrados de plaquetas 2 veces al día, hasta conseguir una cifra hemostática suficiente para permitir la retirada del catéter epidural que tenía el paciente implantado desde la anestesia. El 5° día postintervención el recuento plaquetar fue de 59 x 109/L y no existiendo en ningún momento sintomatología que hiciera sospechar la presencia de un hematoma epidural, se procedió a retirar el catéter epidural.

El estudio para la valoración de la trombopenia incluyó: bioquímica hepática, serología de virus B, C, VIH, CMV y Epstein-Barr, vitamina B12, ácido fólico, anticuerpos anti-DNA, antinucleares, antiplaquetares, anticoagulante lúpico y anticardiolipina IgG e IgM, siendo el resultado negativo. Se solicitó un TAC toraco-abdominal, hallándose una discreta esplenomegalia y un aumento de la glándula suprarrenal izquierda en probable relación con un adenoma.

El aspirado de médula ósea efectuado a las 48 horas de la intervención reveló una médula ósea con signos morfológicos dishemopoyéticos con afectación de los precursores megacariocíticos. Se realizaron hemogramas diarios observándose un aumento progresivo de la cifra de plaquetas, con normalización de ésta a la semana de la intervención; en los controles posteriores realizados durante un año de seguimiento, la cifra de plaquetas se mantuvo en límites normales. El estudio endocrinológico reveló un adenoma suprarrenal izquierdo no funcionante.

La trombopenia inducida por fármacos (TIF) está producida por la destrucción periférica de las plaquetas debida a mecanismos inmunológicos, por el descenso de la producción de megacariocitos como consecuencia de la supresión de médula ósea o por mecanismo tóxico directo sobre las plaquetas. Así, se aceptan tres posibles mecanismos patogénicos: formación de inmunocomplejos, acción autoimnune y adsorción del

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Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:104. Carta: Cuevas y col. TROMBOPENIA INDUCIDA POR GLIBENCLAMIDA...

fármaco a la superficie plaquetar. Sin embargo, se postula que un mismo fármaco podría actuar a través de cualquiera de los tres mecanismos e, incluso, por los tres a la vez2. En las sulfonilureas el mecanismo implicado en la trombopenia es la unión no covalente del fármaco a las glicoproteínas de la membrana plaquetaria. Esta unión puede llevar a la generación de epítopes capaces de unir anticuerpos o inducir cambios conformacionales en las glicoproteínas de membrana3.

Desde el punto de vista clínico, la manifestación característica de la TIF es la diátesis hemorrágica asociada a la trombocitopenia. Aunque en la mayoría de los pacientes se observa una relación evidente entre la administración del fármaco y la aparición de la trombocitopenia, el diagnóstico de una TIF es complejo y requiere tres criterios básicos: una historia clínica consistente, la exclusión de otras causas de trombocitopenia y la confirmación del agente causal4.

Es importante interrogar al enfermo en torno a los fármacos que recibe o ha estado recibiendo en el curso de los últimos meses, así como acerca de la frecuencia y dosis precisa de cada uno de ellos.

En nuestro caso el paciente refirió la toma de paracetamol, metamizol y ciclobenzapirina clorhidrato en los días previos a la intervención; estos fármacos ya habían sido ingeridos por el paciente en otras ocasiones por lo que consideramos que no están implicados en la producción de la trombopenia. Previamente a la intervención, el paciente recibió una dosis de heparina de bajo peso molecular (bemiparina 3.500 UI) como profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa. Prácticamente desde el descubrimiento de la heparina se conoce su capacidad para ocasionar trombocitopenia. Ésta puede ser de dos tipos: tipo I o moderada que suele presentarse en los primeros 4 días del tratamiento y está caracterizada por un descenso leve, transitorio y asintomático de la cifra de plaquetas (raramente inferior a 100 x 109/L) y la tipo II, que no suele ocurrir antes del 5º día del inicio del tratamiento con la heparina y cursa con un descenso significativo del número de plaquetas (más del 30%) pudiendo acompañarse de fenómenos trombo-hemorrágicos5. Dada la secuencia cronológica del tratamiento con heparina (12 horas antes de la intervención) consideramos que ésta no ha participado en la génesis de la trombocitopenia.

Deben descartarse todas las causas que puedan determinar una trombocitopenia, como las relacionadas con los procesos infecciosos, hiperesplenismo, coagulopatías, neoplasias y trombocitopenias inmunes primarias o asociadas a enfermedades sistémicas; en el estudio no se evidenció ninguna de estas patologías. La confirmación del agente causal implicaría la reintroducción del fármaco sospechoso siendo, lógicamente inviable este procedimiento desde el punto de vista ético.

Cuando el paciente ya está sensibilizado al fármaco, el cuadro clínico aparece de forma inmediata (respuesta inmune secundaria) pero, si se trata del primer contacto, se requiere un período de 5 a 7 días (respuesta inmune primaria), para que se desarrollen las primeras manifestaciones clínicas. La aparición progresiva y la recuperación más lenta son indicativas de un mecanismo patogénico autoinmune. En nuestro caso, el paciente presentó una trombocitopenia moderada en el estudio preoperatorio (plaquetas 137 x 109/L) y llevaba 10 días de tratamiento con el antidiabético oral, cifra que nos hace sospechar ya la acción del fármaco sobre las plaquetas. La trombocitopenia se agravó posteriormente durante los días que transcurrieron hasta la intervención quirúrgica no siendo detectada ésta hasta la realización de un nuevo hemograma en el postoperatorio inmediato. Esta secuencia nos permite presumir la existencia de un mecanismo inmune por glibenclamida como responsable de la trombocitopenia aparecida en el paciente.

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1.- Ficha técnica del fármaco. Disponible en http://www.adu.org.uy/euglucon.htm. Vista el 15/05/2006

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Recibido 4 de Mayo de 2006 Publicado, 20 de Mayo de 2006.

http://biomed.uninet.edu/2006/n2/mvcuevas.html

http://www.adu.org.uy/euglucon.htm

Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;2:105. Letter: Malkov et al. BACILLUS OLIGONITROPHILUS KU-1 ...

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ORAL ADMINISTRATION OF BACILLUS OLIGONITROPHILUS KU-1 MAY PREVENT SIDE EFFECTS OF CONVENTIONAL ANTICANCER

TREATMENT

Sergey V. Malkov1, Vladimir V. Markelov2, Gleb Y. Polozov1, Boris I. Barabanschikov1, Maxim V. Trushin*1, 3

1Kazan State University, Department of Genetics 2 Kazan Municipal Rehabilitation Medical Health Center "Sanatorium Krutushka", 3Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics, Kazan, Russia.

mtrushin @ mail.ru


To the Editor:

Conventional chemotherapeutic and radiotherapeutic methods provoke significant side effects in cancer patients. Most of cancer patients show development of asthenia, anorexia, nail disorders, stomatitis, myalgia and dysgeusia as a result of anticancer treatment1. Some cancer sufferers demonstrate acute intestinal injury that is a common and serious problem leading to disruption of morphologic mucosal integrity and normal bacterial microflora and thereby favoring the malabsorption2. Hematologic abnormalities are, unfortunately, also frequent events in cancer patients3. In this connection, a search for efficient ways for cancellation of the above-mentioned side effects of conventional anticancer treatment is of great importance. We reported previously that oral administration of Bacillus oligonitrophilus KU-1 results in cancer inhibition4. Here we report that administration of the above-mentioned strain may prevent side effects of chemotherapeutic drugs and normalize blood picture.

Bacillus oligonitrophilus KU-1 (Bacteria; Firmicutes; Bacilli; Bacillales; Bacillaceae) strain was isolated from soil of Kazan city, Russia. 300 mg of soil was re-suspended in 2 mL of modified liquid medium of Alexandrov without potassium (pH 8.0) and inoculated on the agar plates with the same content and supplemented with orthoclase (g/L: 0.5). The full-grown mucilaginous colonies were checked on growth ability on liquid Alexandrov's medium without potassium and supplemented with orthoclase. Then B. oligonitrophilus KU-1 cells were grown at 20 0C without shaking during 2 days. Stationary phase B. oligonitrophilus KU-1 culture (0.5-1.0x109 cells per mL) was used for peroral administration according to a specially developed scheme4.

We present here two cases where administration of B. oligonitrophilus KU-1 was in parallel with chemotherapy drugs. Case 1. Female was born in 1957. In late 1999, ovary tumor with metastases into liver and abdominal cavity as well as undifferentiated rectum tumor was revealed (T4NxM1).

In February 23, 2000, hysterectomy and resection of greater omentum were made at Government State Service "Oncology" (Kazan, Russia). Sigmostoma and rectum were not ablated. There was about 3 litres of ascitic fluid in the abdominal cavity. Right ovary was in the form of thick-walled cyst (20x18x15 cm). In the liver, there were three roundish formations (up to 3 cm in diameter). In the rectosigmoid section, there was Schnitzler's metastasis (2x3x1 cm). Urine analysis (May 5, 2000): weight - 1.010, pH 6.0, glucose and protein was absent. L. USI (March 31, 2000): liver - heterogeneous parenchyma near the edge of costal margin. There were hyperechoic formations (in SVI - 55 mm in diameter, in SVII - 41 mm in diameter). There were foci of disintegration in the center of each hyperechoic formation. In the left lobe of liver, there was hyperechoic formation (31 mm in diameter). Gall-bladder was increased. Ultrasound investigation (May 6, 2000): liver - variety of hyperechoic metastatic formations of 69 mm in diameter (some of them were with fluid inclusions). Kidneys, spleen, heart; lungs (according to X-ray examination) and pancreas were without pathology.

In May 2000, reception of B. oligonitrophilus KU-1 culture was started. The initial level of bacteria reception was 200 mL per day; since August and October, daily reception was increased up to 400 and 600 mL, respectively. Simultaneously, topotecan was received. Ultrasound investigation of liver (February 2, 2001): numerous metastases (47-123 mm in diameter). During all this time, the patient received daily 500-700 mL of B. oligonitrophilus KU-1 culture. Due to liver failure, the patient died in July 19, 2001.

Case 2. Female was born in 1962. In August 2002, double-sided ovary cystadenocarcinoma (4x4 and 5x7 cm) with a wide distribution into peritoneum was determined (T4NxM1). In addition, multiple metastases into the greater omentum were observed. Cystatin was received before the operation. In that period, the patient was very ill being. In August 20, 2002, hysterectomy and ablation of greater omentum were made at Samara Oncology Center (Samara, Russia). Since September 2002, until February 2003, the patient received B. oligonitrophilus KU-1 (300 mL per day). Increase in intracranial pressure was observed while blood pressure was normal. After CA125 normalization, bacteria were received with prophylactic aim (50 mL per day, a week of reception was changed by a week of interruption). In May 17, 2004, Ultrasound investigation revealed metastases into the cellular tissue of pelvis minor. Chemotherapeutic course of treatment (cystatin, 110 mg) was perceived very badly (there were retching and asthenovegetative syndrome). Since June 2004, the patient increased reception of B. oligonitrophilus KU-1 (300 mL per day). According to ultrasound investigation data, the size of metaplastic cancer in cellular tissue of pelvis minor decreased up to 30%. Now the patient continues to receive B. oligonitrophilus KU-1 (50 mL per day, a week of reception changes by a week of interruption). In January 2005, the patient was hospitalized due to relapse of thrombophlebitis. Clot was operated. The patient received antithrombin drugs. Since January 2005, reception of B. oligonitrophilus KU-1 was stopped. As a result, there was a significant increase in CA 125 level in March 2005. In April 23, 2005, reception of B. oligonitrophilus KU-1 was resumed (200 mL per day). State of health became significantly better until the middle of May 2005. In May 25, 2005, the patient died.

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Beneficial effects of probiotic microorganisms for cancer patients are under intensive investigation not. It was shown by some researchers that, for example, Lactobacillus bulgaricus could be given to prevent radiation-induced enteritis2. The similar effects were observed during application of other probiotic strain called "Acilact" 5. It is clear from the presented material that B. oligonitrophilus KU-1 may improve hematologic parameters in cancer patients (Table 1).

Despite application of chemotherapeutic drugs and cancer itself, both patients demonstrated normal hemoglobin levels, leukogram and biochemical values. Moreover, improvement of health state was observed despite harmful effects of chemotherapy. We consider that significant delay in lethal outcome was due to administration of B. oligonitrophilus KU-1. Although we reported about possible mechanisms of B. oligonitrophilus KU-1 action6, the exact mode of the observed beneficial effects remains to be detected. Only one thing is a definite at present - B. oligonitrophilus KU-1 can be applied not only as therapeutic drug (that is more desirable) but also as adjuvant agent to suppress side effects of conventional anticancer treatments.

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2. Demirer S, Aydintug S, Aslim B, Kepenekci I, Sengul N, Evirgen O, Gerceker D, Andrieu MN, Ulusoy C, Karahuseyinoglu S. Effects of probiotics on radiation-induced intestinal injury in rats. Nutrition 2006; 22:179-186.

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4. Malkov SV, Markelov VV, Polozov GY, Sobchuk LI, Zakharova NG, Barabanschikov BI, Kozhevnikov AY, Vaphin RA, Trushin MV. Antitumor features of Bacillus oligonitrophilus KU-1 strain. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38: 96-104.

5. Budagov RS, Ul'ianova LP, Pospelova VV et al. The protective activity of a new variant of the probiotic Acilact in exposure to ionizing radiation and anticancer chemotherapy under experimental conditions. Vestn Ross Akad Med Nauk 2006; 2: 3-5.



6. Malkov SV, Markelov VV, Barabanschikov BI, Trushin MV, Marotta F. Genome rejuvenation and its applications. Biomed Scientist 2006; 50: 45-47.

Corresponding author: Dr. Maxim V. Trushin Kazan Institute of Biochemistry and Biophysics Lobachevskii str. 2/31, P.O. Box 30, 420111, Kazan, Russia Tel.: +7843-2319026 Email: [email protected]

Received: July 5, 2006 Published: July 30, 2006



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