EDITORIALES

Educación, reserva cerebral y factores de riesgo de demencia y enfermedad de AlzheimerJosé Manuel Martínez Lage y Pablo Martínez-Lage

Unidad de Alzheimer. Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Ha transcurrido una década desde el descubrimiento de la primera mutación causante de enfermedad de Alzheimer (EA). Este hecho trascendental condujo a construir la hipó­tesis de la cascada amiloidogénica, recientemente modifica­da por su au to ri como acontecimiento clave en la patoge­nia de este proceso. Sin embargo, los casos de EA genética autosómica dominante con mutación detectable, de inicio antes de los 60 años, representan solamente un 0,3% de la totalidad del amplio abanico etiológico que esta entidad cli- nicopatológica presenta^. SI la proporción de los casos de presentación esporádica es del 99,7%, aunque exista un in­discutible factor genético de riesgo, como es el alelo e4 del gen de la apolipoproteína E (unos 30 más se han invocado en tal sentido), es evidente la necesidad de conocer mejor los factores de riesgo epigenéticos, externos o ambientales, que puedan interactuar con aquéllos. La controversia natu- re-versus-nurture carece aquí de toda base. El estudio de los factores de riesgo de la EA tiene una importancia enor­me por su posible modificación y el consiguiente efecto pre­ventivo^.Entre los factores sociodemográficos, la edad avanzada (¿envejecimiento?) es el condicionante más sólido para pre­sentar esta enfermedad^. Las mujeres tienen un riesgo rela­tivo más alto para sufrir demencia, en particular EA, según se deduce de los análisis de EURODEM'' sobre 528 casos incidentes entre una población de seguimiento de 28.768 personas. La incidencia de demencia es doble en los países ricos que en los pobres^.Contrariamente a lo que se decía de manera general, la his­toria familiar de demencia no es un factor de riesgo tan im­portante como se creía'^. Existen intrigantes lazos entre la EA y el síndrome de Down^. El antecedente de traumatismo craneoencefálico grave no es un factor de riesgo de EA, ni el tabaco es protector frente a este proceso''. El efecto bene­ficioso del uso crónico de antiinflamatorios o la terapia hor­monal sustitutiva no está definitivamente aclarado^. Tampo­co el antecedente de estrés y depresión, la infección por el virus del herpes simple, el consumo de alcohol, el aluminio del agua potable, la dieta pobre en antioxidantes o la expo­sición a campos electromagnéticos se han asociado de ma­nera positiva con la prevalencia de EA . Se discute aún si la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo directo de EA®. La importancia de la fisiopatologia vascular en la EA es un tema que puede cambiar radicalmente el panorama preven-

Correspondencia: J.M. Martínez Lage.Unidad de Alzheimer. Departamento de Neurolí^ia y Neurocirugía. Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra. Apdo4209. 31080 Pamplona. Correo electrónico: jmmarlage@unnav.es

Recibido el 26-1-2001; aceptado para su publicación el 23-2-2001

MedClin (Barc)200h 116: 418-421

tivo^. De hecho, la mayoría de los pacientes con demencia tienen una enfermedad mixta, vascular y de tipo Alzheimer®. Un hecho destacadísimo en la EA es la discordancia clini- copatológica que se obsen/a a menudo: hay sujetos cuyo cerebro está plagado de placas neuríticas y ovillos neurofl- brilares en zonas límbicas y neocorticales, sin que tengan afección cognitiva alguna, en tanto que otros acusan una franca demencia con muy discretas lesiones características de EA. Esto puede indicar que lo crucial en la aparición y en la intensidad de los síntomas es el número de neuronas muertas®, quizás por apoptosis con subsiguiente depósito de amiloide e hiperfosforilación de tau (Fernando Valdivieso, comunicación personal de 16 de abril del 2001).Hay datos epidemiológicos consistentes a favor de que, cuanto mayor sea el nivel educativo que se alcanza en la vida, menor será la probabilidad de sufrir demencia en eda­des avanzadas (especialmente en las mujeres)^®. Los meca­nismos biológicos implicados en esta beneficiosa asociación pueden ser varios, pero entre ellos destaca que a mejor educación y estado socioeconómico corresponde menor en­fermedad vascular cerebral“ .La publicación en este número de M edic ina C lín ica del meri­torio trabajo de García García et aP^ es una excelente oca­sión para revisar la cuestión de la relación entre educación, demencia y EA que ha adquirido nueva actualidad ante los hallazgos de que la capacidad intelectual en la infancia guarda una asociación inversa con la aparición de demen­cia en edades superiores a los 65 años^^. El Estudio Toledo que publica esta Revista, realizado eminentemente por un grupo investigador de geriatras en colaboración con un psi­quiatra, un neurólogo y un epidemiólogo, trata de determi­nar la prevalencia de demencia en general y en particular de EA, demencia vascular y demencia mixta en una pobla­ción de bajo nivel educativo, así como de evaluar si existe asociación entre la ocupación, la educación y la presencia de demencia. Es una investigación transversal poblacional en una muestra de 3.214 personas representativa de la pro­vincia de Toledo, de 65 años o más, extraída mediante muestreo aleatorio polietápico a fecha de 1 de octubre de 1994. Como es habitual en estos estudios epidemiológicos, el trabajo se realizó en dos fases: una primera de cribado de estado cognitivo mediante el MMSE, y una segunda de evaluación clínica mediante la entrevista semiestructura- da CAMCOG, valoración de historia y exploración médica. El diagnóstico de demencia se realizó conforme a los criterios vigentes internacionales para EA y demencia vascular. Su gravedad se estimó de acuerdo con la escala CDR. Para una edad media de la muestra de 74,3 (desviación estándar [DE], 6,9), se diagnosticó demencia en 94 sujetos (57 pa­decían EA, 23 demencia vascular y 14 demencia de otro tipo). Es decir, la prevalencia de demencia fue del 7,6%, la de EA de) 4,6% y la de demencia vascular del 1,8%.El Estudio Toledo no revela diferencias regionales importantes con respecto a la prevalencia de demencia comunicada en otros estudios españoles en regiones mediterráneas o del in­terior de la península Ibérica. Confirma el aumento de la pre­valencia con la edad (23,4% en los mayores de 84 años) y la suavización de la curva de prevalencia en edades avanzadas, como es de general aceptación^. Lo fundamental del Estudio Toledo es que «no se encontró una clara asociación entre educación, ocupación y demencia». Los autores advierten sa­biamente de las limitaciones de su investigación: «empleo de puntos de corte diferentes en el MMSE según el estrato edu­cativo» y «el escaso número de sujetos y la comprensión del rango de estudios en el nivel educativo más alto» (sólo el 15,1% de la muestra tenía estudios primarios o más, y sólo el 16,5% tenía una ocupación de «cuello blanco»).

Mortimer^^ hizo en 1988 la predicción y formuló la hipótesis de que un mayor nivel educativo podía proteger frente a la demencia. Creía que los factores psicosociales actuaban primariamente reduciendo la «reserva intelectual» de mane­ra que una enfermedad cerebral de poca entidad, en pre­sencia de cierta miseria socioeconómica y cultural, daba lu­gar ya a una franca demencia, y que una inteligencia premórbida baja hacía más evidente el diagnóstico de EA. Estas predicciones fueron confirmadas parcialmente por es­tudios epidemiológicos realizados en Appignano (Italia), sur de Francia (PAQUID), Estocolmo, Finlandia y Askhelon (Is­rael). Robert Katzman^^, el impulsor en 1976 del fenómeno médico, biológico y social que hoy es la EA, comprobó en un estudio realizado en la peculiar población china de Shangai que los mayores de 75 años sin escolarización al­guna, o con muy bajo nivel educativo, tenían demencia con más frecuencia; la prevalencia se duplicaba entre los anal­fabetos frente a los que habían recibido enseñanza elemen­tal o media.Para Katzman, el efecto protector de la instrucción y educa­ción cumplía los criterios de consistencia, solidez y dosis- respuesta exigidos para tal catalogación, llegando a afirmar que «los hallazgos recientes de que los cambios cognitivos en la EA son ampliamente dependientes de la densidad sl- náptica neocorticaf proporcionan una base específica para el concepto de “ reserva cerebral". Proponemos -añadía- que la educación (escuela secundaria comparada con au­sencia de estudios) aumenta la reserva cerebral al incre­mentar la densidad sináptica en la corteza de asociación, lo que conduce a retrasar los síntomas entre 4 y 5 años en los sujetos con EA (y probablemente con otras demencias) y, por consiguiente, a reducir a la mitad la prevalencia de de- mencia*^^ De todas formas, este venerable neurólogo ya advertía al principio de este artículo que la EA afecta a todas las condiciones y a todas las profesiones, incluidos algunos galardonados con el Nobel.Han sido estudiadas más rigurosamente desde entonces las nociones de reserva cerebral y cognitiva premórbida^. Del Ser et a l^ \ estudiando una serie de 87 enfermos con demencia con confirmación necrópsica del diagnóstico es­pecífico, proponen lo que llaman la hipótesis brain batte- ringcoxwo alternativa a la de reserva cerebral. Ellos asumen que las personas con niveles educativos más altos y esta­tus socioeconómico asociado más elevado están expuestas a menos agresiones repetidas {battering) de toda índole contra la salud, gozan de un estilo de vida más saludable y reciben cuidados médicos de mejor calidad. Todo ello con­sigue que sus cerebros sean más sanos, especialmente con menos lesiones de pequeño vaso que tanto contribu­yen a la aparición de demencia®. El Estudio Toledo, realiza­do sobre una población de bajo nivel educativo, no susten­ta esta hipótesis, aunque bien es verdad que la definición de caso en tal estudio es incompleta. El mismo grupo de investigadores de la Universidad de Western Ontario no en­contró diferencias relacionadas con la educación, el es­tatus socioeconómico y el nivel de ingresos entre enfer­mos con EA confirmada por autopsia (n = 115) y sujetos (n = 142) que murieron en el hospital sin padecer enfer­medad neurodegenerativa y a quienes también se les prac­ticó autopsia'®. El nivel educativo tampoco influyó en la prevalencia de deterioro cognitivo ligero en un estudio po- blacional^^.La EA puede estar condicionada por factores ambientales que actúan durante la infancia y aún en el momento de la concepción. Sorprendentemente, el número y el orden de na­cimiento en la fratría aumentan el riesgo de EA en un 8% para cada hijo que va naciendo, mientras que vivir hasta la

adolescencia en un lugar suburbano (teóricamente más sano) protege frente a este proceso patológico^®. Está bien documentado el mayor riesgo de demencia y de EA en el me­dio rural'9^.Los estudios de cohortes de base poblacional proporcionan datos singulares cuando se analizan con microscopio mono­cular. Por ejemplo, en el estudio PAQUID la condición de soltero, diferenciada de la de casado o cohabitante, aumen­ta el riesgo de EA o demencia^^ Las explicaciones a este hecho pueden ser varias pero, para estos autores franceses, la más verosímil sería la de que los individuos que no se ca­san tienen menos lazos sociales y estados nutritivos menos satisfactorios (!). En Suecia se ha comprobado también que entre las personas mayores que, aun viviendo solas, tienen amplias relaciones sociales y frecuentes visitas de o a fami­liares, la incidencia de demencia es menor que en aquellas otras que, viviendo también en solitario, carecen de relacio­nes familiares y están socialmente aisladas^^. La personali­dad premórbida, más que influir sobre el riesgo de EA, pre­dice el curso sintomático conductual y psicológico de la misma^^.A la hipótesis que sostiene la existencia de una relación educación/demencia a través de una reserva cerebral pro­tectora de demencia o EA se le ha querido dar nuevo ímpe­tu recurriendo a los estudios de imagen cerebral. Ya se ha­bía dicho que los sujetos con menor perímetro cefálico tenían mayor riesgo de presentar EA '* y tendían a iniciar los síntomas más tempranamente^^ Se quería ver en el tamaño craneal un índice indirecto del desarrollo cerebral hasta la adolescencia y en él un factor de susceptibilidad de EA. Re­sultaba bastante tosco. Por ello se recurrió al estudio me­diante resonancia magnética (RM) cuantitativa, y se encon­tró una relación entre el nivel educativo y el grado de atrofia cerebral asociado a la edad compatible con la hipótesis de la reserva^^. Las personas con nivel educativo más alto y más atrofia (tamaño de los surcos) tenían mejor estado cog­nitivo. Se quiso ver aquí un apoyo neurobiológico directo a la hipótesis de la reserva cognitiva producida por efecto de la educación. Sin embargo, cuando en lugar de tomar en consideración el grado de atrofia cortical se estimó el volu­men intracraneal total (que es independiente del grado de atrofia) mediante RM semiautomàtica, no se apreció dife­rencia entre los enfermos con EA y los controles^^. Esto está en contra de que un mayor volumen cerebral conseguido por una mejor y mayor educación signifique una mayor re­serva cerebral protectora de EA. Como los propios autores ingleses de este trabajo escriben, «algunos individuos están ciertamente protegidos contra la EA pero lo más probable es que lo que importa al respecto sean las diferencias celula­res de base genética molecular y no el tamaño cerebral*. Para más inri en contra de estos estudios volumétricos, re­sulta que las técnicas refinadas con protocolos de segmen­tación revelan que el tamaño de la cabeza y la cola del hi­pocampo comienzan a reducirse de forma lineal a partir de la tercera década de la vida, y a un ritmo del 1,5% por año en los varones pero no en las mujeres^«, bastante más pro­pensas a padecer EA.En definitiva, la hipótesis de la resen/a cerebral o cognitiva, entendida como condicionada por factores genéticos y am­bientales, tal como la explican Cummings et a l^, ha de to­marse en consideración en las enfermedades cerebrales, pero no como un mecanismo específico de una enfermedad concreta (p. ej., la EA), sino como un umbral que cada uno tiene para que ante una lesión/disfunción cerebral aparez­can o no síntomas, o sean más o menos intensos. Los ge­nes gobiernan la densidad sináptica, la capacidad intelec­tual congènita, el tamaño y el peso cerebrales, la eficiencia

neuronal. etc. El ambiente, a través de la educación recibi­da, el medio en el que se vive, las infecciones de la infan­cia, las condiciones de nutrición, la riqueza o deprivación sensorial y emocional, etc., interactúan decisivamente con los genes. Puede decirse que ni todo es genoma ni nada está fuera de su alcance.Produjo mucho impacto el trabajo de Snowdon et a P de correlacionar la capacidad lingüística en la juventud con la aparición de EA en la vejez. Las monjas de la orden de Nô­tre Dame de Kentucky acordaron someterse a revisiones neurológicas y neuropsicológicas longitudinales y donaron sus cerebros para examen neuropatológico tras su muerte. Todas ellas habían escrito una carta autobiográfica cuando tenían alrededor de 20 años, en el momento de postu­lación de ingreso en el convento. La menor densidad de ideas en tal texto se correlacionaba positivamente con la presencia clínica de EA y con la carga de ovillos neurofibri- lares en sus cerebros. Se encontró así una asociación recí­proca entre nivel cognitivo-educativo bajo en la juventud y padecimiento de EA. Mucho más elocuente aún fue el es­tudio de la relación entre la capacidad mental de los niños escoceses de Aberdeen nacidos en 1921 -medida con el l\1oray House Test, administrado al pasar de la enseñanza primaria a la secundaria- y la subsiguiente aparición de demencia en la vejez^^. La demencia de inicio antes de los 65 años, la que teóricamente es «más genética», no guar­daba relación con las puntuaciones del test de capacidad mental realizado a los 11 años. Sin embargo, cuando tales puntuaciones eran bajas, correspondían a las personas que padecieron demencia de inicio tardío, después de los 65 años, la forma «menos o no genética». La población es­tudiada tuvo probablemente en su infancia condiciones de vida, alimentación, circunstancias socioeconómicas, opor­tunidades educativas, nivel de salud, etc., bastante seme­jantes. Estos datos apoyan sólidamente que la capacidad mental en la infancia modifica la propensión a padecer de­mencia en la edad senil, aun cuando se desconozcan los mecanismos biológicos subyacentes. Quizás una capaci­dad mental infantil baja configura un estilo de vida en la edad adulta y determina una situación socioeconómica en las que los factores de riesgo cerebrovascular puedan apa­recer más fácilmente.Mayeux^\ al comentar en un «Editorial» el trabajo escocés a que se ha hecho referencia, afirma de manera provocadora que, si la etiología de la EA actúa ya en la etapa de la madu­ración y el desarrollo cerebrales, las puntuaciones bajas en los tests de inteligencia infantil pueden ser reflejo de inicio de la enfermedad en tal momento. Tal eventualidad, a su vez, determinaría un escaso rendimiento escolar, una me­nor oportunidad de acceder a niveles de enseñanza supe­rior y aun influiría en el estilo de vida adulta. Es decir, un ni­vel educativo bajo sería la consecuencia de una presunta EA infantojuvenil, no la causa de la EA en la vejez. Aunque, como ya se ha dicho, puede haber varios genes implicados en la EA 2, no se conocen en el momento actual variaciones alélicas de genes que influyan sobre el cociente intelectual y que, a su vez, modifiquen el riesgo de EA. Katzman^^ cla­maba por un marcador de densidad sináptica usando la to- mografía de emisión de positrones (PET). Ahora parece necesario un estudio PET, de cociente intelectual y de ren­dimiento escolar en niños a los 10 años con estatus e4 posi­tivo del gen de la apolipoproteína E. Sería definitivo para aclarar la relación inteligencia/educación/demencia y para afirmar o negar la hipótesis de procesos metabólicos cere­brales alterados desde edades intra o extrauterinas en las personas que van a padecer EA, como defiende Alien Roses con tanto ardor^^.

En todo caso, el Estudio Toledo que motiva este comentario debe espolear a los científicos que investigan la EA a unir las indagaciones bioquímicas y moleculares, como el estrés del reticuloendoplásmico, la amiloidogénesis, la hiperfosfori- lación de tau y la neuroinflamación, con estudios epidemio­lógicos basados en fenotipos muy detallados y genotipos muy perfilados. Lo demanda la sociedad geriatrizada, la me­dicina predictiva-preventiva y la planificación sanitaria de este nuevo siglo.

R E F E R E N C IA S B IB L IO G R A F IC A S

1. Hardy J, Gwinn-Hardy K. Genetic classification of primary neurodegene- rative disease. Science 1998: 282: 1075-1079.

2. Campion D. Dumanchin C, Hanneguin 0, Dubois B, Belliard S, Fuel M et ai. Early onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterc^eneity and mutation spectrum. Am J Human Genet 1999; 65: 664-670.

3. Jorm A. Risk factors for Alzheimer’s diseases. En: O’Brien J, Ames D, Burns A, editores. Dementia (2.^ ed.). Londres: Arnold, 2000: 381-390.

4. Launer LJ, Andersen K, Dewey ME. Letenneur L, Ott A, Amaducci LA et al. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease. Results from EURODEM pooled anatyses. Neurology 1999; 52: 78-84.

5. Hendrie HC. Ogunniyi A, Halt KS, Baiyewu 0, Unverzagt FW. Gureje 0 et al. Incidence of dementia and Alzheimer disease in 2 communities; Yo- ruba residing in Ibadan, Nigeria, and African Americans residing in In­dianapolis. Indiana. JAMA 2001; 285: 739-747.

6. Kalmijn S, Launer LJ. Lindermans J, Bots ML, Hofman A, Breteler MM. Total homocysteine and cognitive decline in a community-based sample of elderly subjects: the Rotterdam Study. Am J Epidemiol 1999; 150: 283-289.

7- De la Torre J. Preface. Neurobiolo^ of Aging 2000; 21: 3-4.8. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cc^nitive Func­

tion and Ageing Study (MRC CFAS). Patholc^ical correlates of late-onset dementia in a mutticentre, community-based population in England and V/ales. Uncet2001: 357: 169-175.

9. Gomez-lsla T. Hollister R, West H, Mui S, Grovvdon JH, Petersen RC et al. Neuronal loss correlates but exceeds neurofibrillary tangles in Alzhei­mer’s disease. Ann Neurol 1997; 41: 17-24.

10. Letteneur L, Launer U , Andersen K, Dev/ey ME. Ott A, Copeland JRM et al. Education and the risk for Alzheimer’s disease: sex makes a differen­ce. EURODEM pooled analyses. Am J Epidemiol 2000; 151: 1064-1071.

11. Del Ser T, Hachinski V, Merskey H. Munoz CX3. An autopsy-verified study of the effect of education on degenerative dementia. Brain 1999; 122: 2309-2319.

12. Garcia Garcia FJ, Sánchez Ayala Ml, Pérez Martín A, Martin E, Marsal C, Rodriguez Ferrer G et al. Prevalencia de demencia y de sus subtipos principales en sujetos mayores de 65 años: efecto de la educación y ocupación. Estudio Toledo. Med Clin (Bare) 2001; 116: 401-407.

13. Whalley U , Starr JM, Athawes R, Hunter D, Pattie A, Deary U. Chilhood mental ability and dementia. Neurolc^ 2000; 55: 1455-1459.

14. Mortimer JA. Do psychosocial risk factors contribute to Alzheimer’s di­sease? En: Mortimer JA, editor. Etiology of dementia of Alzheimer’s type. Nueva York: John Wiley, 1988; 39-52.

15. Katzman R. Education and the prevalence of dementia and Alzheimer’s disease. Neurology 1993; 43: 13-20.

16. Muñoz DG, Ganapathy GR, Eliasziw M, Hachinski V. Educational attain­ment and socioeconomic status of patients with autopsy-confirmed Alz­heimer disease. Arch Neurol 2000; 57: 85-89.

17. Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cc^nltive impairment. A population-based validation study. Neurology 2001; 56: 37-42.

18. Moceri VM, Kukull WA, Emanuel I, Van Belle G, Larson EB. Early-life risk factors and the development of Alzheimer's disease. Neurology 2000; 54: 415-420.

19. Hall KS. Gao S. Unverzaght FW. Hendrie HC. Low education and child­hood rural residence. Risk for Alzheimer's disease in African Americans. Neurolc^ 2000; 54: 95-99.

20. Ganguli M, Dodge HH. Chen P, Belle S, DeKosky ST. Ten-year inciden­ce of dementia in a rural elderly US community population. The MOVIES Project. Neurology 2000; 54:1109-1116.

21. Helmer C, Damon D. Letenneur L, Fabrigoule C, Barberger-Gateau P, Lafont S et al. Marital status and risk of Alzheimer’s disease. A French population-based cohort study. Neurology 1999; 53:1953-1958.

22. Fratiglioni L, Wang HX, Ericsson K, Maytan M, Winblad B. Influence of social network on occurrence of dementia: a community-based longitu­dinal study. Lancet 2000; 355; 1315-1319.

23. Dawson DV, Welsh-Bohmer KA, Siegler 1C. Premorbid personality pre­dicts level of rated personality change in patients with Alzheimer disease. Alzheimer Disease and Associated Disorders 2000; 14; 11-19.

24. Schofield PV , Lc^roscino G. Andrew HF, Albert S, Stern Y. An associa­tion tjetween head circumference and Alzheimer’s disease in a popula­tion-based study of aging and dementia. Neurolc®' 1997; 49: 30-37.

25. Schofield P. Mosesson RE, Stern Y, Mayeux R. The age at onset of Alz­heimer’s disease and an intracraneal area measurement. A relationship. Arch Neurol 1995; 52: 95-98.

26. Coffey CE. Saxton JA, Ratcliff G, Bryan RN. Lucke JF. Relation of educa­tion to brain size in normal aging. Implications for the reserve hypothese. Neurology 1999; 53:189-196.

27. Jenkins R, Fox NC, Rossor AM, Harvey RJ, Rossor MN. Intracranial vo­lume and Alzheimer disease. Evidence against the cerebral reserve hy­pothesis. Arch Neurol 2000; 57: 220-224.

28. Pruessner JC. Collins DL, Pruessner M, Evans AC. Age and gender pre­dict volume decline in the anterior and posterior hippocampus in early adulthood. J Neurosci 2001; 21: 194-200.

29. Cummin^ JL, Vinters HV, Cole GM. Khachaturian ZS. Alzheinier's di­sease. Etlolc^ies, pathophysiology, cognitive reserve and treatment op­portunities. Neurology 1998: 51 (Supl 1): 2-17.

30. Snowidon DA, Kemper SJ. Mortimer JA. Greiner LH, Wekstein DR, Mar- kesbery WR. Linguistic ability in early life and cognitive functkw and Alz­heimer’s disease in late life: findings from the Nun Study. JAMA 1996; 275: 528-532.

31. Mayeux R, Evil forces and vulnerable brains [editorial]. Neurology 2000; 55: 1428-1429.

32. Warwick Daw E. Payami H, Nemens EJ, Nochlin D, Bird TD, Schellen- berg GD et al. The numt>er of trait loci in late-onset Alzheimer disease. Am J Hum Genet 2000; 66: 196-204.

33. Martinez Lage JM, Moya M. Martinez-Lage P. El puzzle etiopatogénico de la enfermedad de Alzheimer. En: Martínez Lage JM, Lálnez JM. edito­res. El Alzheimer: teoría y práctca. Madrid: Aula Médica, 2000; 25-46.