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FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS

TABLETAS EFERVESCENTES

PARTE V

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas

QFB. Marco Tulio Morales Delgado

Grupo Gylsa SA de CV*

Tel. 56114565

Una tableta efervescente es aquella provista para ser disuelta o para ser dispersada enagua antes de la administración.

Contiene generalmente además de él o los principios activos, una mezcla de ácidos o desales acidas (cítrico, tartárico, málico o de cualquier otro ácido o anhídrido) ycarbonatos o bicarbonatos (sodio, potasio o cualquier otro carbonato alcalino-metálico )

que emiten bióxido de carbono cuando están mezclados en agua. En algunas ocasiones,el ingrediente activo puede así mismo actuar como ácido o como el compuesto alcalino-metálico necesario para la reacción efervescente.

Las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmentesustancias acidas, así como carbonatos o bicarbonatos que reaccionan rápidamente en

  presencia de agua produciendo bióxido de carbono. Se diseñan para ser disueltas odispersadas en agua antes de ser usadas. (Fig.1).

Figura 1. Tabletas Efervescentes.INTRODUCCIÓN

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Las mezclas efervescentes son conocidas desde hace más de 250 años. Un ejemplo es lafamosa sal de Rochelle (tartrato de sodio o de potasio) del año 1731. En el siglo XVIII,los polvos efervescentes como catárticos salinos (Laxantes de acción suave) fueron

conocidos como "polvos de Seidlitz" en los compendios oficiales.En los años 30, los productos efervescentes ganaron mucha importancia con latecnología de Alka Seltzer. Estas mezclas han sido moderadamente populares a travésde los años puesto que junto con su actividad medicinal son una forma de dosificaciónatractiva para los pacientes. Las reacciones efervescentes han sido alternativamenteusadas en la preparación de otras formas de dosificación, tales como supositorios (conefecto laxante), supositorios vaginales (con efecto anticonceptivo) y sistemas deliberación del fármaco (sistema flotante y las tabletas de desintegración oral).

La efervescencia también ha comprobado su utilidad como sistema oral de dosificaciónde fármacos, en las industrias farmacéuticas y alimenticias. Las formas de dosificaciónefervescentes son extensas, y su uso está creciendo. Por que ofrecen a compañíasfarmacéuticas y nutreceuticas una manera de extender su presencia en el mercado.

Una amplia gama de tabletas efervescentes se han formulado en los últimos años. Éstasincluyen composiciones dentales que contienen enzimas, limpiadores para lentes decontacto, composiciones de polvos para lavar, tabletas para bebidas azucaradas,dentífricos masticables, limpiadores dentales, esterilizadores para instrumentosquirúrgicos, analgésicos y dulces efervescentes así como muchas preparaciones de

 productos farmacéuticos de prescripción tales como antibióticos, ergotaminas, digoxina,metadona y L- dopa. Preparaciones para uso veterinario también han sidodesarrolladas. (Fig 2).

Figura 2. Diferentes Tipos de Tabletas Efervescentes.

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Las tabletas efervescentes solubles son preparadas por  compresión. Además de losingredientes activos, contienen mezclas de ácidos (como el ácido cítrico, tartárico,málico y fumarico) y de los carbonatos como el sodio, bicarbonato del potasio queemiten el bióxido de carbono cuando están disueltos en agua.

Almacenaje

Los productos efervescentes se deben almacenar en envases firmemente cerrados y a prueba de humedad. Generalmente son adicionados agentes desecantes a los envases.

Etiquetado

El Etiquetado de estos productos debe de indicar los siguientes puntos:

1. No deben de ser ingeridos directamente

2. Si están empaquetadas individualmente, debe de indicarse, que no deben deabrirse hasta ser usados.

3. Así que deben de ser disueltas en agua, antes de ser tomadas.

LA REACCION EFERVESCENTE

La efervescencia es la aparición de burbujas de gas en un líquido, como resultado de

una reacción química. La reacción más común para propósitos farmacéuticos es lareacción ácido base entre el bicarbonato de sodio y el ácido cítrico. Las reacciones Acido-Base entre los bicarbonatos alcalinos metálicos y el ácido cítrico o tartárico se hautilizado por muchos años para producir en las preparaciones farmacéuticasefervescencia tan pronto como se agregue agua.

Esta reacción comienza con la presencia de agua, una cantidad pequeña pero uniformecomo agente catalítico, acelera la velocidad de reacción, dificultando parar la reaccióncuando esta ha iniciado. Por esta razón, la fabricación y el almacenaje de los productosefervescentes es planeada reduciendo al mínimo el contacto con el agua. En talessistemas, es prácticamente imposible alcanzar una saturación atmosférica más alta con

respecto a del CO2 emitido de la solución. Si el ácido se disuelve primero, entonces elresto de la reacción ocurre en la solución saturada próxima a las partículas sindisolverse del bicarbonato. Si el bicarbonato se disuelve más rápidamente, la reacciónesencialmente ocurre cerca de la superficie del ácido sin disolver. Tales sistemas en la suspensión no favorecen la sobresaturación con respecto al bióxido de carbono, porquelas partículas sólidas actúan como núcleos para la formación de burbujas. La base físicay química de la formulación depende esencialmente de la disolución total de las salesdel bicarbonato y de los ácidos antes de la formación de ácidos libres.

INGREDIENTES ACTIVOS

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Hay varias categorías de ingredientes activos, que sería ventajoso si estuvieranformulados como tabletas efervescentes.

Éstos incluyen los siguientes ejemplos:

Fármacos Difíciles de Digerir

Un ejemplo clásico son las tabletas de carbonato de calcio, la forma más extensamenteusada de calcio. En una tableta o un polvo convencional, el carbonato de calcio sedisuelve en el pH ácido del estómago y se conduce al sistema digestivo para suabsorción. Sin embargo, el carbonato de calcio emite bióxido de carbono cuando sedisuelve en el aparato gastrointestinal, produciendo generalmente gases en el estómago.

Por otra parte, cuando la gente envejece, tiene menos cantidad de ácido en el estómago,y una tableta de carbonato de calcio puede pasar sin disolver a través del estómago.

Eso, alternadamente, puede conducir al estreñimiento. Sin embargo, si el carbonato decalcio se toma en una formulación efervescente, el calcio se disuelve en agua, y estáfácilmente disponible para que el cuerpo lo pueda absorber, y no hay riesgo de

 presencia de gas excesivo en el estómago o de estreñimiento.

Fármacos Sensibles al pH tales como Aminoácidos y Antibióticos

El pH bajo del estómago puede hacer que los ingredientes activos se desnaturalicen,  perdiendo su actividad, o hacer que continúen siendo inactivos. Los ingredientesefervescentes, sin embargo, pueden proteger en la solución a los activos de modo que el

 pH del estomago aumente (llegue a ser menos ácido) y prevenir así la degradación o lainactivación del ingrediente activo. Este efecto Buffer (vía carbonatación) induce que elestómago tenga un pH cercano al del intestino delgado, en un plazo de 20 minutosdando como resultado una absorción máxima del ingrediente activo.

Fármacos Que Requieren Una Dosis Grande

Una tableta efervescente típica (1 pulgada de diámetro y hasta 5 gramos en peso total) puede incluir más de 2 g de ingredientes activos solubles en agua en una sola dosis. Sila dosis requerida es más grande que esta, los sobres (polvos) es uno de los medios máscomunes de dosificación.

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La dosificación de efervescentes puede ser altamente efectiva en los siguientestratamientos:

Artritis, Inflamación y manejo del dolor 

Ulceras y tratamiento gastrointestinal

Alergias

Osteoporosis

Fármacos Usados Como Productos Efervescentes

Acido Acetil Salicílico (Aspirina)

Paracetamol (Acetaminofen)

Ibuprofeno

Preparaciones Antiácidas

Acido Ascórbico y otras vitaminas

Calcio

Acetilcisteina, usado como antídoto para la sobre dosis de paracetamol.

Preparaciones de carbón activado, usadas para el tratamiento de intoxicación

VENTAJAS DE LAS TABLETAS EFERVESCENTES

1. Rápido Inicio de Acción.

Las tabletas efervescentes poseen una ventaja importante, que la cantidad del fármacoestá ya en la solución que se consume en ese momento. Así, la absorción es más rápiday más completa que en una tableta convencional. Esto es particularmente importante ensíntomas agudos para el tratamiento del dolor. Una absorción más rápida significa un

inicio más rápido de la acción. Las preparaciones protegidas del estómago ajustando el pH optimizan las características de funcionamiento de la fórmula.

2. Necesidad de no tragar la tableta.

Las medicamentos efervescentes se administran en forma líquida así que son másfáciles de tomar con respecto a las tabletas o a las cápsulas.

3. Buena tolerancia al estomago y al Intestino

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Las tabletas efervescentes se disuelven completamente en una solución amortiguadora.Reduciendo el contacto en la parte superior del aparato gastrointestinal, provocandomenos irritación y mayor tolerancia.

4. Fácil Transporte

Las tabletas efervescentes se transportan más fácilmente que los medicamentos líquidos porque no se agrega agua hasta que se vayan a utilizar.

5. Sabor Agradable

Los fármacos dosificados como efervescentes, saben mejor que la mayoría de loslíquidos, mezclas o suspensiones. El enmascaramiento superior del gusto es alcanzadolimitando características desagradables y complementando formulaciones con sabores y

fragancias. Los productos farmacéuticos efervescentes conservan su sabor después deun almacenaje muy largo.

6. Estabilidad superior

La estabilidad es excelente e inherente con las formulaciones efervescentes,sobrepasando particularmente las formas líquidas.

7. Una respuesta más constante

Los fármacos formulados usando tecnología efervescente poseen perfilesfarmacocinéticos más confiables, reproducibles y más constantes que las tabletas o lascápsulas.

8. Incorporación de cantidades grandes de ingredientes activos

En muchos casos, una tableta efervescente igualará a tres tabletas convencionales encantidades activas de dosis.

9. Dosificación exacta

Se ha demostrado que las tabletas efervescentes realzan la absorción de un número deingredientes activos (ejemplo. la cafeína), comparada con las formulacionesconvencionales. Esto se debe a que el bióxido de carbono creado por la reacciónefervescente puede inducir la permeabilidad del ingrediente activo debido a unaalteración de la vía paracelular. La vía paracelular es la ruta de absorción primaria paralos ingredientes activos hidrofílicos en los cuales los solutos se difunden en el espaciointercelular entre las células epiteliales. Se sabe que el bióxido de carbono amplia elespacio intercelular entre las células, y conduce a una mayor absorción de ingredientes

activos (hidrofóbicos e hidrofílicos). La absorción creciente de ingredientes activoshidrofóbicos puede ser debido a la partición no polar de las moléculas del gas de

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 bióxido de carbono en la membrana de la célula, así creando un ambiente hidrofóbicocreciente, que permitirá que los ingredientes activos hidrofóbicos sean absorbidos.

10. Efecto terapéutico mejorado

Los componentes efervescentes ayudan a mejorar los perfiles terapéuticos de los ingredientes activos. También ayudan a la solubilidad

Otras Consideraciones Importantes

Administración conveniente y fácil que los formas farmacéuticas líquidas.

Menos probabilidad de uso erróneo.

Capacidad de combinar ingredientes activos múltiples.

DESVENTAJAS POSIBLES

1. El sabor desagradable de algunos ingredientes activos que no puedan ser enmascarados por sabores y edulcorantes. Esto conducirá a un producto inaceptable.

2. El tiempo de desintegración de una tableta puede tomar hasta 5 minutos. Estodepende principalmente de la temperatura del agua y de los ingredientes activos

 presentes.3. Relativamente costosos de producir, debido a la cantidad grande de excipientes decosto relativamente alto e instalaciones de producción especiales.

4. Tabletas más grandes que requieren materiales de empaquetado especiales.

5. La solución clara se preferente para la administración, aunque una dispersión fina esaceptable.

FABRICACION DE TABLETAS EFERVECENTES

MATERIAS PRIMAS

Las tabletas efervescentes, cuando son adicionadas al agua, generan un gas, que causaefervescencia y produce una solución clara, fresca y chispeante. El gas, que da laefervescencia, es el bióxido de carbono, que se deriva de la reacción entre un ácido yuna base como el carbonato o el bicarbonato.   La tableta efervescente consiste

 principalmente de tres componentes:

Ingrediente activo Fuente ácida

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Compuesto alcalino, constituido por un carbonato o un bicarbonato

El ácido y el álcali son los componentes esenciales que producen la efervescencia y ladesintegración de la tableta cuando esta se encuentra en contacto con el agua. Como

componente ácido, el ácido cítrico en forma hidratada o anhidra se utiliza máscomúnmente, pero otros ácidos comestibles como el ácido tartárico, fumarico, adípico,y málico se pueden también utilizar.

El carbonato, que representa la fuente del bióxido de carbono, que genera laefervescencia, es generalmente un carbonato alcalino soluble en agua. La elección delcarbonato es muy importante puesto que, además de provocar la efervescencia, puedeinfluenciar la estabilidad de la tableta. El bicarbonato de sodio es uno de los carbonatosmás usados porque es muy soluble y de bajo costo. Otros carbonatos alcalinos oalcalinos fisiológicos aceptables se pueden utilizar, por ejemplo el carbonato de potasio

o de calcio, el carbonato de sodio, o el carbonato de glicina de sodio.

Las composiciones de las tabletas efervescentes pueden también incluir un lubricanteque debe de ser seleccionado necesariamente de los compuestos totalmente solubles enagua y que forman una solución clara. Los ejemplos de esta clase de lubricantes son el

  benzoato del sodio, acetato de sodio, ácido fumarico, polietilen glicol (PEG). Losexcipientes convencionales tales como diluentes, aglutinantes, agentes amortiguadores,edulcorantes, saborizantes, colorantes, solubilizantes, desintegrantes, y otros excipientesde uso común se pueden agregar a la formulación de tabletas efervescentes. Sin

embargo, también se aconseja que los ingredientes ácidos y alcalinos den un peso másgrande a las tabletas, los aditivos deben de ser añadidos en cantidades mínimas osolamente cuando sea requerido.

Las tabletas efervescentes son convenientes, atractivas, y fáciles de utilizar comoformas de dosificación. Estas ventajas, sin embargo, deben de ser balanceadas por algunos problemas tecnológicos. El más importante es la higroscopicidad y lalubricación. Para evitar una reacción efervescente prematura en las tabletas, lassustancias con contenido de agua bajo tendrán que ser utilizadas. Esto es debido alhecho de que la reacción efervescente puede iniciar con cantidades pequeñas de agua o

 por la adsorción de esta por las materias primas. Las materias primas se pueden utilizar en su estado anhidro pero se prefieren las formas hidratadas, una mezcla totalmenteanhidra posee compresibilidad pobre. Las sustancias deben ser fácilmente hidratadas ytener una excelente solubilidad acuosa. Si los componentes de la tableta no son solubles,la reacción efervescente será obstaculizada y la tableta tomará tiempo paradesintegrarse. Idealmente, todos los componentes deben de tener índices similares desolubilidad mientras que si una sustancia se disuelve lentamente puede obstaculizar ladesintegración de la tableta y un residuo lentamente soluble se puede producir. Otrascaracterísticas importantes, que necesitan ser examinadas antes de seleccionar un

material para la adición en una formulación de tableta efervescente, son la

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compresibilidad y la compactibilidad. El compactibilidad pobre conduce al retraso delos índices de la disolución de las tabletas efervescentes.

Fuentes Ácidas

Las tres fuentes de ácidos principales son ácidos alimenticios, ácidos anhidros y salesácidas.

 Ácidos alimenticios

 Ácido Cítrico

Se prefiere más que otros ácidos alimenticios por su disponibilidad abundante yrelativamente económico, posee buena solubilidad y un sabor agradable. El ácido cítricoestá disponible como monohidrato y como forma anhidra. Se encuentra en forma decristales descoloridos, translúcidos o como polvo cristalino blanco. El ácido cítrico esfácilmente disponible como forma granulada, de diversos tamaños de partícula quefluyen libremente . Es inodoro y tiene un sabor ácido fuerte. Es fácilmente soluble en elagua y en alcohol. Produce soluciones con sabor cítrico. Es muy higroscópico y sedeben de tomar precauciones para prevenir su exposición durante la fabricación y elalmacenamiento..

 Ácido Tartárico

El ácido tartárico se utiliza comúnmente en tabletas efervescentes, pues es fácilmentedisponible comercialmente. Es más soluble que el ácido cítrico, 1 porción de ácido en

menos de 1 porción de agua. Está disponible como cristales monoclínicos descoloridoso como polvo cristalino blanco. Es inodoro con un sabor extremadamente agrio. Estambién más higroscópico que el ácido cítrico, a una humedad relativa del 75% esdelicuescente. Es tan fuerte como el ácido cítrico pero debe ser utilizado en cantidadesmás altas para alcanzar las concentraciones ácidas equivalentes en la reacciónefervescente puesto que es diprotico mientras que el ácido cítrico es triprotico. Entérminos de compresibilidad, el ácido tartárico es comparable al ácido cítrico.

 Ácido Ascórbico

El ácido ascórbico es un polvo cristalino blanco o amarillo con un sabor ácido agudo ysin ningún olor. Es fácilmente soluble en agua (1 en 3.5) y en alcohol. Una comparación

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de la formación de bióxido de carbono de las tabletas efervescentes basadas en ácidocítrico anhidro, ácido ascórbico o ácido tartárico y bicarbonato de sodio indicó que elácido ascórbico y el ácido cítrico anhidro se comportaron semejantemente. El ácidotartárico formó la mayoría del bióxido de carbono pero el tiempo de desintegración eramás largo. En contacto con la luz, el ácido ascórbico se obscurece gradualmente. Elácido ascórbico es menos higroscópico que el ácido tartárico y cítrico y esto facilita la

 producción de tabletas efervescentes. Así, el uso del ácido ascórbico reduce al mínimola necesidad de controles rigurosos del aire y de la temperatura durante la fabricación.

 Ácido Fumarico

El ácido fumarico son gránulos inodoros o casi inodoros blancos, o polvo cristalino. Esun ácido fuerte que es virtualmente no higroscópico y más económico. Sin embargo, susolubilidad en el agua es muy baja (cerca de 1 en 33 a 20°C), que plantea un problema

en la formulación de tabletas efervescentes. El ácido fumarico se puede utilizar en laformación de la sal, tal como monofumarato de sodio o de potasio, que tienen mayor solubilidad de agua. En ciertas formulaciones se aprovechan las características delubricación del ácido fumarico permitido para limitar la cantidad de lubricantesadicionales.

 Ácido Málico

El ácido málico está disponible como polvo cristalino blanco. Tiene un olor leve y unsabor fuertemente ácido. Es también higroscópico y fácilmente soluble. El ácido málico

se puede utilizar en las fórmulas efervescentes pero su precio es más alto que el delácido cítrico.

 Ácidos Adípicos y Succínicos

Éstos son virtualmente no higroscópicos pero son también extremadamente menossolubles en agua que el ácido cítrico. Son también menos disponibles y menoseconómicos. Ambos ácidos se han divulgado por poseer características de lubricantes.

 Ácido Acetil Salicílico

El ácido acetil salicílico es un fármaco usado con frecuencia en forma efervescente, pero no puede ser utilizado como fuente ácida debido a su baja solubilidad en agua.

 Ácido Nicotínico

El ácido nicotínico fue utilizado como fármaco para el tratamiento de lahipercolesterolemia. Las dosis recomendadas fueron de (1 g), las tabletas efervescentes

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eran preparadas con bicarbonato de sodio. El ácido nicotínico es no higroscópico perotambién tiene una solubilidad en agua muy baja (1 en 60)

Anhídridos Ácidos

Los anhídridos ácidos cuando están mezclados con agua se hidrolizan a su ácidocorrespondiente. Si el índice de la hidrólisis es controlado, pueden dar efervescenciasostenida de alto volumen debido a la producción continua de ácido. El anhídrido cítricoy el anhídrido succínico son comúnmente usados. El agua no puede ser utilizada en lafabricación del productos que contiene los anhídridos ácidos, pues causará la conversiónanterior del anhídrido ácido a ácido.

Sales Ácidas

Las sales ácidas comúnmente usadas se mencionan a continuación:

Fosfato Monosodico

Está disponible como forma granular o pulverizada. Es fácilmente soluble en agua. Aldisolverse en agua, reacciona fácilmente con carbonatos y bicarbonatos dandoefervescencia

Pirofosfato Disódico Hihidrogenado

Esta sal ácida es fácilmente disponible y es soluble en agua, formando una soluciónácida, se ha utilizado en la producción de tabletas efervescentes.

Fuentes De Dióxido de Carbono

Los carbonatos y bicarbonatos proporcionan efervescencia en la mayoría de las tabletasefervescentes. Los bicarbonatos son más reactivos y se utilizan más a menudo que loscarbonatos

Bicarbonato De Sodio (NaHCO3)

El bicarbonato de sodio es un polvo cristalino inodoro, blanco con un sabor salino,levemente alcalino. Está disponible en diferentes de tamaños de partícula en polvosfinos o en gránulos que fluyen. Su solubilidad en agua es 1 en 11 porciones a 20°C. Esabundante, no higroscópico y económico. Es usado con más frecuencia que las demásfuentes de bicarbonato. Es comestible y se utiliza extensamente como antiácido, solo oen combinación.

El bióxido de carbono es equivalente al 52% de su peso. Es el más suave de los álcalis,teniendo un pH de 8.3 en una solución acuosa de 0.85 % de concentración. Es unasustancia no elástica que plantea problemas durante la compresión. Para superar la

mala fluidez y la baja compresibilidad del bicarbonato de sodio, la técnica del spray-dryfue utilizada para su fabricación

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Carbonato De Sodio

El carbonato de sodio también se conoce como ceniza de sodio y se puede utilizar comofuente del bióxido de carbono en tabletas efervescentes. También se utiliza como agente

de alcalización debido a su alto pH de 11.5 en una solución acuosa de concentración al1%. Es altamente soluble en agua.

El carbonato de sodio es comercialmente disponible como forma anhidra y como unmonohidrato o decahidrato. La forma anhidra es preferida debido a su capacidad deabsorber la humedad, previniendo la iniciación de la reacción efervescente. Es másresistente a la reacción efervescente y también se utiliza como agente estabilizante.

Bicarbonato De Potasio y Carbonato De Potasio

El bicarbonato de potasio y el carbonato de potasio son más solubles que suscontrapartes de sodio pero son también más costosos. Se utilizan cuando el ión de sodioes indeseable o necesita ser limitado como en los antiácidos en los cuales la dosificaciónes dependiente en la cantidad de sodio recomendada para la ingestión. El bicarbonato de

  potasio se absorbe en cantidades substanciales de agua en una humedad relativa del80% mientras que el carbonato del potasio es higroscópico en una humedad relativa del2% y delincuescente en más que 40%. Las formas comercialmente disponibles tambiénse limitan.

Sodio SesquicarbonateEl sesquicarbonate de sodio consiste en una concentracion equimolar de carbonato desodio y de bicarbonato de sodio y dos veces la cantidad molar de agua. Es soluble enagua y una solución del 2% tiene un pH de 10.1.

Carbonato De Glicina De Sodio

El carbonato de glicina de sodio es un complejo del carbonato de glicina y del sodio. Es

más soluble en agua y tiene menos alcalinidad. Es no higroscópico, a prueba de calor yestable.

Su desventaja es su producción baja de bióxido de carbono, el solamente cercana al18% de su peso. Por cada gramo del bicarbonato de sodio, casi 270 mL de bióxido decarbono son emitidos mientras que el carbonato de glicina de sodio emite solamente el± 95 ml de bióxido de carbono por gramo. El bicarbonato de sodio es también muchomás barato que el carbonato de glicina de sodio, pues el bicarbonato de sodio es una delas materias primas en la producción del carbonato de glicina de sodio. Se hadescubierto que el uso de una mezcla de ciertos ácidos tales como ácido fumarico yácido málico con carbonato de glicina de sodio permite el preparación de tabletasefervescentes por compresión directa en condiciones termo-higrometricas normales ycon equipo para la fabricación de tabletas estándar 

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Las tabletas hechas con carbonato de glicina de sodio son más estables en presencia decantidades residuales de agua. Las tabletas efervescentes hechas con carbonato deglicina de sodio reaccionarán con el ácido cuando están húmedas, pero esta reaccióncon el ácido no produce agua. Las tabletas efervescentes hechas con otros carbonatosminerales se descomponen rápidamente con la exposición a la humedad puesto que ladescomposición conduce a la formación de ácido carbónico y así como de bióxido decarbono y agua, por lo tanto se acelera la descomposición. Posee buenas característicascon respecto a otras fuentes de carbonato, él de la compresibilidad se prefiere para eluso en compresión directa. El carbonato de glicina de sodio es mucho más soluble en elagua (70 g por 100 ml) que el bicarbonato de sodio (aproximadamente 10 g por 100 ml).

Carbonato De L-Lisina

El carbonato del L-Lisina es un polvo cristalino blanco, es muy soluble en agua. Puede

ser utilizado cuando los iones alcalinos-metálicos no se desean. Produce bebidaschispeantes cuando las preparaciones efervescentes se disuelven en agua.

Carbonato De Arginina

Las tabletas efervescentes utilizando carbonato de arginina y ácido cítrico proporcionanuna fuente de aminoácidos para varias aplicaciones medicinales. También, el carbonatodel arginina se puede utilizar en un producto efervescente cuando se requiere estar librede los metales alcalino terreos.

Carbonato De Calcio Amorfo

El carbonato de calcio amorfo no está todavía disponible comercialmente, pero su usose ha descrito en la literatura. Produce composiciones efervescentes, que están libres deiones de sodio y poseen un buen sabor y una carbonotación excelente .

Carbonato De Calcio

El carbonato de calcio precipitado es muy disponible, es un polvo cristalino blanco,inodoro e insípido. No es higroscopico y absorbe menos del 1% de humedad al 90%HR y a 25°C. El carbonato de calcio es un material de alta densidad, que no es muycompresible. También su solubilidad en agua es 1 en 50.000. Estos factores limitan eluso del carbonato de calcio en tabletas efervescentes.

INGREDIENTES EN LA FORMULACIÓN DE TABLETAS EFERVESCENTES

Diluentes

  No hay necesidad generalmente de diluentes en los productos efervescentes. Losmateriales efervescentes están generalmente presentes en cantidades bastante grandes

  para alcanzar el peso deseado de la tableta. Si se desea una tableta más densa, el

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  bicarbonato de sodio es el ingrediente de mejor opción debido a su bajo costo, no produce ningún efecto sobre el pH y la reacción efervescente también se ve mejorada.Otros materiales, que son fácilmente solubles por ejemplo el cloruro de sodio y elsulfato de sodio, pueden ser utilizados. Son polvos cristalinos de alta densidad yexhiben buena compatibilidad con los ingredientes de la reacción efervescente. Losdiluentes utilizados deben ser altamente solubles en agua, de poseer un tamaño de

  partícula en la gama de los otros ingredientes efervescentes y de poseer buenacompresibilidad. Los diluentes que se pueden seleccionar son: lactosa, manitol, sorbitolo mezclas de estos, la lactosa Spray Dried también se utiliza comúnmente. Comodiluente, la lactosa Spray Dried es particularmente preferida ya que facilita la fluidez dela mezcla y así, mejora la compresibilidad en la formulación de la tableta.

Aglutinantes

Los aglutinantes se adicionan a las tabletas convencionales para ayudar en laformulación de una granulación conveniente para la compresión de las tabletas. Sobretodo los aglutinantes se adicionan para prevenir la desintegración y la disolución rápidade la tableta. También el aglutinante, si se utiliza, debe ser totalmente soluble en agua yno debe dejar ningún residuo insoluble. Debe también tener contenido de agua residual

  bajo. Los aglutinantes tales como las gomas, la gelatina y las gomas naturales y lacelulosa del almidón no son muy eficaces debido a su baja solubilidad en agua o a sualto contenido en agua residual. La Polivinil pirrolidona es un aglutinante eficaz paralas tabletas efervescentes. Puede ser adicionado como polvo seco o en forma humeda

como solución acuosa, alcohólica o hidroalcohólica. Es también eficaz en porcentajes  bajos, y es ventajoso para la formulación efervescente. El Maltilol también es unaglutinante conveniente para las tabletas efervescentes de Vitamina C, que actua, por laformación de puentes cristalinos. El Polietelinglicol 6000 también se ha utilizado comoaglutinante y como lubricante. Los disolventes como el isopropanol y el etanol se

  pueden utilizar como disolventes líquidos en la granulación pero no tienen ningúnefecto. La reacción efervescente inicia solamente cuando los materiales tienen contactocon el agua, y no si tienen contacto con disolventes orgánicos, una posibilidad esutilizar los disolventes tales como un líquido en la granulación.. Los aglutinantes usadosmás comúnmente para la granulación seca de tabletas convencionales son la lactosa,

manitol, dextrosa, pero no son convenientes para el uso en tabletas efervescentes porquenecesitan ser agregadas en altas cantidades que serán inadecuadas.

Desintegrantes

Los desintegrantes no se utilizan normalmente en tabletas efervescentes, pues se deseaque la tableta deba producir una solución clara después de algunos minutos de laadición a un vaso de agua fría. La dextrosa y/o la sacarosa se han utilizado comodesintegrantes en tabletas efervescentes de aspirina.

Lubricantes

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Las formulaciones farmacéuticas para tabletas efervescentes son intrínsecamenteadhesivas y las superficies de la tableta tienen aspereza superficial media, mucho másalta que las tabletas convencionales. Un lubricante perfecto debe ser no tóxico, insípidoy soluble en agua. Las granulaciones efervescentes son difíciles de lubricar debido a lanaturaleza de las materias primas y también debido al requisito de la desintegraciónrápida de la tableta. El uso de lubricantes para las tabletas efervescentes debe de ser evaluado críticamente, así como los siguientes factores deben de ser considerados:

1) Solubilidad - los lubricantes tienden a ser poco solubles en agua, así es difícilobtener una solución transparentemente clara sin ningún residuo.

2) Desintegración - los lubricantes son generalmente hidrofóbicos por naturaleza, asíque retardan la desintegración y la disolución que se requiere debe de ser rápida para las

tabletas efervescentes. Los lubricantes en una concentración más alta inhiben ladesintegración de la tableta. También la mayoría de los lubricantes eficientes soninsolubles en agua. La lubricación de tabletas efervescentes se puede hacer por lalubricación intrínseca o extrínseca.

Deslizantes

Los deslizantes no son generalmente necesarios debido a los diámetros grandes de lastabletas y a que las granulaciones fluyen libremente. Los ingredientes para

  preparaciones efervescentes se seleccionan en formas físicas apropiadas convenientes para la compresión directa.

Antiadherentes.

La adherencia de la mezcla de la granulación a las superficies puede ser eliminadausando el politetrafluoroetileno

.Edulcorantes

Los edulcorantes naturales solubles en agua tales como la sacarosa, lactosa, xilitol, d-glucosa, sorbitol o manitol pueden ser agregados en los productos efervescentes. Losedulcorantes artificiales permitidos por las regulaciones de salud tales como la sacarinao su sal de calcio o de sodio, aspartame, sucralosa (Splenda®) lo más novedoso y másnatural súper edulcorante farmacéutico, o los ciclamatos pueden también ser utilizados.

Saborizantes

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Los saborizantes solubles en agua se pueden agregar para hacer la preparación másapetecible pues los edulcorantes solos no son suficientes para enmascarar un sabor desagradable. Los saborizantes naturales y artificiales en forma seca tal como naranja,limón, piña etc. se prefieren comúnmente para mejorar las características organolépticas

Colorantes

El uso de colorantes puede servir para mejorar el aspecto y para identificar la preparación. Los colorantes convenientes, que son aprobados para el uso en productosfarmacéuticos, incluyen los carotenoides y la clorofila. Los colores deben ser solublesen agua para el uso en tabletas efervescentes.

Surfactantes

Los surfactantes se pueden adicionar para aumentar la adherencia y el índice de ladisolución del fármaco. Sin embargo, pueden causar problemas debido a la formaciónde espuma.

Agentes Antiespumantes

Los agentes antiespumantes no se utilizan normalmente en una preparaciónefervescente. Sin embargo, un agente antiespumoso tal como el polidimetil siloxano se

 puede utilizar para reducir la formación de espuma

FABRICACION

Las tabletas efervescentes se fabrican generalmente de la misma manera que en el  proceso de fabricación de las tabletas convencionales, pero necesitan condicionesambientales controladas. Así, el control de la humedad y de la temperatura en el áreade producción es un paso esencial en la fabricación de estas tabletas

Condiciones Ambientales

Un requisito previo para un ambiente controlado se debe a la naturaleza higroscópica delas materias primas usadas para la producción y evitar la iniciación de una reacciónefervescente debido a la humedad de los materiales. Una humedad relativamente baja(máximo de 25% o menos) y una temperatura de (25ºC) en las áreas de fabricación esesencial evitar que las granulaciones o las tabletas se peguen a la maquinaria y atrapenhumedad del aire, que pueda causar la degradación del producto. Las granulacionesefervescentes se pueden mezclar en equipos para mezclas convencionales, tales comomezcladores de corzas gemelas, doble cono y listón. El secado completo de todos los

equipos después de que un proceso de limpieza es esencial para prevenir la granulaciónerrática y perdidas de lotes.

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Métodos De Fabricación

Las tabletas se comprimen usando tableteadoras (Fig. 3) rotatorias de alta velocidad y esnecesario que el material alimentado dentro de estas prensas contenga algunascaracterísticas especiales, para evitar no sólo la segregación, sino también para asegurar 

el llenado homogéneo de la matriz para que la homogeneidad de peso sea mantenida.Para preparar tabletas con características deseables, el acercamiento a una granulaciónse utiliza lo más extensamente posible. Muchas tecnologías de granulación estándisponibles, extendiéndose la de granulación seca y de los métodos húmedos degranulación que incluyen la granulación de dos etapas (fase de granulación del ácido ydel álcali por separado) a la granulación de un solo paso usando el agua o disolventesorgánicos. El diagrama esquemático general para la fabricación de tabletasefervescentes se muestra en la siguiente figura (Fig 3)

Figura 3. Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes

Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes

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Mezclado

AglutinanteDisolvente

GránulosHúmedos

Granulador 

Secador 

GránulosEfervescentes

GránulosSecos

Lubricaciónde Gránulos

Compresión

Acondicionamiento deTabletas Efervescentes

GranuladoHúmedo

GranuladoSeco

Pesado deMaterias Primas

Producto Final

Figura 4. Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes

EVALUACIÓN

Los parámetros de evaluación mencionados en las farmacopeas para las tabletas

efervescentes son similares a los mencionados para las tabletas convencionales.

Los siguientes parámetros son evaluados:

Tiempo De Desintegración / Tiempo de Efervescencia

Tiempo de Disolución

Variación de Peso

Uniformidad de contenido

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Según la farmacopea europea, las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimientoque contienen generalmente sustancias acidas y carbonato o bicarbonato que reaccionanrápidamente produciendo bióxido de carbono cuando están disueltos en agua. Ladesintegración de las tabletas ocurre generalmente en un plazo de 2 minutos o aúnmenos, debido a la aparición de bióxido de carbono.

Otros parámetros considerados incluyen:

Dureza

Friabilidad

Contenido de Agua o % de Humedad

Contenido de Bióxido de Carbono

 pH de la solución

Características Organolépticas

Las características físicas y químicas de las tabletas efervescentes necesitan unaconsideración especial durante la evaluación.

Características Físicas

Las características físicas relacionadas con el tiempo de desintegración de la tableta sonde gran importancia.

Tiempo de desintegración/Tiempo de Efervescencia  es un criterio importante pues esla base y una ventaja de este sistema efervescente. El tiempo de desintegración es

obstaculizado por los siguientes factores.

Presencia y concentración del material insoluble en agua en la formulación. Siexisten materiales insolubles estos dan un mal aspecto y el efecto completo de losmateriales no se obtiene hasta que están en una solución completa.

Uso de aglutinantes eficientes. Esto tiende a hacer los puentes más fuertes entre lasmaterias primas que retardan la desintegración.

La dureza excesiva también conduce a tiempos más largos de desintegración, así latableta debe tener suficiente fuerza y estabilidad acompañadas por una desintegraciónrápida.

Se sugiere que el tiempo de la desintegración sea medido colocando una tabletaefervescente en un volumen estándar de agua (aproximadamente 120 a 180 ml) atemperatura ambiente y registrando el tiempo en el cual la tableta se desintegra. Elvolumen de agua y la temperatura del agua influyen en el tiempo de la desintegración.

Estudio De Disolución

Los criterios para los estudios in vitro de la disolución de tabletas efervescentes sonsimilares al de las tabletas convencionales. Sin embargo, los aspectos del pKa o de pKb

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del ingrediente activo son necesarios para determinar para este tipo de sistemas comoinfluyen la disolución y la absorción. Un medio protegido se recomienda como mediosde disolución para las tabletas efervescentes. La fuerza iónica del medio debe tambiénser determinada.

Dureza Y Friabilidad

Éstos son parámetros correlacionados y necesitan ser correctamente balanceados talesque la dureza sea baja para no obstaculizar el tiempo de la desintegración y nocomprometer la friabilidad. Las tabletas efervescentes deben ser bastante fuertes parasoportar la dirección después de la compresión. La altura de las tabletas tambiénnecesita ser considerada especialmente cuando las tabletas son colocadas en tubos.

 

Peso De la Tableta

Depende de la formulación y los parámetros de compresión y los procedimientoscorrectamente fijados ayudan a reducir al mínimo problemas de variación de peso.

Contenido de Agua

La determinación del contenido en agua es un parámetro importante para las tabletasefervescentes pues es indicativa de la estabilidad de las tabletas. El contenido en agua esdeterminado por el análisis de Karl Fischer.

Contenido de Bióxido de carbono

Se mide el contenido del bióxido de carbono usando pruebas como titulacionesgravimétricas, colorimétricas y volumétricas. La pérdida de medidas de peso y de la

  presión también se han utilizado para la determinación del contenido del bióxido decarbono

Características Químicas

El pH de la solución es una característica importante de las tabletas efervescentes. Laconsistencia en el pH de la solución de varios lotes es un indicativo de la distribución

uniforme de las materias primas en los lotes

Uniformidad de Contenido

La uniformidad de contenido es otro parámetro importante en la evaluación que se deberealizar para las tabletas efervescentes. Un límite de desviación del ± el 10% del pesoteórico será aceptable.

Control de calidad Durante El Proceso

Los controles de calidad en el proceso se deben realizar rutinariamente para determinar las operaciones y para confirmar la estabilidad. Los parámetros de la evaluación en el

 proceso para las tabletas incluyen:

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Peso de la tableta

Variación del peso

Altura

Diámetro

Desintegración

Aspecto de la tableta

Friabilidad

 pH de la solución

Estabilidad

Los problemas de la estabilidad plantean un desafío a las formulaciones de tabletasefervescente. Estos problemas se presentan debido a la pérdida de reactividad en una

  prematura exposición de la forma farmacéutica a la humedad. La estabilidad y lacompatibilidad del ingrediente activo y de los excipientes debe también ser comprobada. Se ha divulgado que la conversión del bicarbonato a carbonato de sodiomejora en parte la estabilidad de las formulaciones. Las condiciones de temperatura yde la humedad influeyen grandemente las consideraciones de estabilidad y los estudiosacelerados de estabilidad se deben realizar para determinar la estabilidad de las tabletasefervescentes

Envasado y Acondicionado

Se recomienda que las tabletas efervescentes sean almacenadas en envases sellados yempaques prueba de humedad. Las razones de estos requisitos son:

1) la humedad presente en la atmósfera puede ser alta que podría ser suficiente parainiciar la reacción efervescente. Así, las tabletas efervescentes necesitan ser protegidascorrectamente. El tiempo y las condiciones entre la producción de tabletas efervescentes

y su operación de acondicionamiento deben reducir al mínimo para mejorar laestabilidad del producto.

2) la preocupación se debe también al hecho de que las tabletas efervescentes se puedenexponer al ambiente cuando el consumidor abre el empaque para consumirlos. Paramejorar estabilidad a largo plazo, en las operaciones de acondicionamiento esrecomendable realizarlas por bajo de los 25° C y menos el de 25% de humedadrelativa

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Figura 5. Tubos de plástico para tabletas efervescentes

El acondicionamiento de tabletas efervescentes se debe acompañar con un bolsita desilica gel , que absorberá la humedad y mejorará la estabilidad del producto.

CONCLUSIONES

Los productos efervescentes se disuelven antes de ser consumidos. Esto requiere que elfármaco tenga un sabor aceptable puesto que el fármaco se encuentra en la solución, laabsorción es normalmente rápida y la biodisponibilidad es generalmente buena

La fabricación comercial de productos efervescentes implica controlar la humedad delaire en el área de la producción. Máquinas especiales para estas tabletas se requierengeneralmente, y el empaque es una parte muy importante de los productosefervescentes.

Los autores del presente artículo son parte de equipo de trabajo de Grupo Gylsa, S.A deC.V, empresa mexicana dedicada a la importación y distribución de principios activos yexcipientes para formas farmacéuticas sólidas para la industria farmacéutica nacional.Pueden contactarnos en www.gylsa.com.mx en donde encontrará “SOLUCIONESPRODUCTIVAS” para sus necesidades de diseño, desarrollo y producción demedicamentos.

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