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Eficiencia de las terapias biológicas en las enfermedades reumáticas

Julio Martinez CutillasServicio de Farmacia

Hospital Universitari Vall d’Hebron

Hospital Universitari Vall d’Hebron 2

CONSIDERACIONES PREVIAS

La terapia biológica ha supuesto una revolución en el pronóstico de los pacientes con enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, espondiloartropatias y artritis psoriásica)

Estos medicamentos han sido capaces de cambiar totalmente el curso de la enfermedadCada día es más difícil encontrase pacientes con grandes deformidades articulares incapacitantes condenados a la silla de ruedas.



El tratamiento de las enfermedades reumáticas es crónico. No hay cura.

Es una carrera de fondo. Lo ideal seria empezar con un medicamento y seguir durante años sin perder eficacia, con la menor iatrogenia posible. Desgraciadamente, con el tiempo estos medicamentos van perdiendo efectividad.La población de pacientes tratados aumenta constantemente. Nuevos pacientes diagnosticados y puestos en tratamiento de por vida.



En la practica clínica, las pautas de tratamiento se adaptan según la evolución del paciente.

Ante la pérdida de eficacia, es práctica habitual el escaladode dosis o el cambio a otro medicamento del grupo para mantener el control de la enfermedadEn la pérdida de efectividad podría jugar un papel fundamental la aparición de anticuerpos neutralizantesLa inmunogenicidad podría variar entre de los diferentes medicamentos del grupo.


Anti-TNF: regiones inmunogénicas

infliximab etanercept adalimumab

Murine Fv Human TNFR2

Human Fv

Human Fcγ1

Human Fcγ1

Human Fcγ1

PEG

Humanised Fv (murine CDRs)

Fab1

Polyethylene glycol

certolizumab pegol golimumab

Human Fv

Human Fcγ1

4

Fab, fragment antigen-binding; Fc, crystalline fragment, CDR, complementarity-derived regions; Fv, variable fragment; PEG, polyethylene glycol; IgG, immunoglobulin G Adapted from: Tracey D, et al. Pharmacol Ther 2008;117:244-279.

Ac frente a epítopos no humanos (Ac anti‐quimeras), Ac anti‐idiotipo en los Ac humanos o anti secuencias no humanas en constructos proteicos


Disminución de la concentración de fármaco en sangre

Pérdida de eficacia

Aumento dosis del biológico

Menor supervivencia del fármaco

Reacciones infusionales

Posibles consecuencias Clínicas de la Inmunogenicidad


“The immunogenicity of anti‐TNF therapy in immune‐mediated inflammatory diseases: asystematic review of the literature with a meta‐analysis”.Garces S., Demengeot J. and Benito‐Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1–9.

Primer META‐ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad

Esta revisión sistemática y meta‐análisis evalúa la relación entre la presencia deAnticuerpos Anti‐fármaco (frente a Adalimumb, Infliximab y Etanercept) y la eficacia deltratamiento en pacientes con Artritis Reumatoide, Espondiloartropatías, Psoriasis yEnfermedad Inflamatoria Intestinal.

También estudia cómo influye la administración conjunta de fármacosInmunosupresores en el desarrollo de Anticuerpos en estos pacientes


“The immunogenicity of anti‐TNF therapy in immune‐mediated inflammatory diseases: asystematic review of the literature with a meta‐analysis”.Garces S., Demengeot J. and Benito‐Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1–9.

Primer META‐ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad

Los anticuerpos contra adalimumab e infliximab reducen un 68% la tasa derespuestas

No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra etanercept

La utilización concomitante de FAMEs (metotrexato, azatioprina,mercaptopurina) reduce un 47% la aparición de anticuerpos neutralizantes


patie

nts

(%)

No anti-infliximab AbAnti-infliximab Ab

0

50

100

Good Moderate No response

6 months 1 year


> 4 years


Relación entre la presencia de anticuerpos y la respuesta EULAR en pacientes con AR (Infliximab)

Pascual-Salcedo D. Rheumatology (Oxford) 2011

Respuesta medida como descenso puntuación DAS28 (86 pacientes)

32,9% pacientes con IFX desarrollaron Anticuerpos Anti IFX (1/3 pactes) [28/86]El 51,2 % pacientes con IFX tuvo que incrementar la dosis de INFEl 10.5 % pactes desarrollaron reacciones infusionales (100% con AC)La supervivencia media de los pacientes con AC fue de 4.15 vs 8.89 años


Pérdida de Eficacia

28% pacientes con ADA desarrollaron Anticuerpos Anti ADA (76/272 pat)El 19 % pacientes con ADA tuvo que incrementar la dosis a 40mg/semUn 38% de los pacientes con Ac AntiADA discontinuaron por fallo tto, por el 14% sin Ac(HR: 3.0 [1,6-5.5] p<0.001)Se encontraron diferencias significativas en la supervivencia entre grupos (p=0.002)


OBJETIVO• Evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y laeficacia de 50mg/ml de ETA semanales• 222 pacientes con AR Durante 24 sem

RESULTADOS• Se detectaron Ac contra Etanercept, No neutralizantes, en 12 de 214 pacientes (5.6%)

• La presencia en estos pacientes de estos AC no afectó a la seguridad ni a la eficacia

Evidencias en AR: etanercept


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 2 6 14 22 30 38

infliximab

Anticue

rpos anti‐inflixim

ab

Tiempo (semanas)

Ejemplo del perfil de farmacocinética de infliximab y anticuerpos anti‐infliximab en un paciente no respondedor (fallo secundario)

INDUCCIÓN MANTENIMIENTO

Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF


Nivel de fármaco subterapéutico

Título anticuerpos anti‐fármaco negativo

Título anticuerpos anti‐fármaco positivo

Título anticuerpos anti‐fármaco muy

elevado

Posible eliminación rápida de fármaco.

Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de

administración.

Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de

administración.

Considerar cambio de tratamiento a otro anti‐

TNF

Posible reacción infusional

La diana terapéutica posiblemente no sea el

TNF‐α.

Considerar cambiar a otro fármaco.

Nivel de fármaco en rango

terapéutico


Nivel de fármaco en rango

terapéutico


Respuesta adecuada

Considerar disminuir la dosis y/o frecuencia de

administración

Mala respuesta clínica Buena respuesta clínica


Otras aplicaciones de Promonitor


CUT OFFS

IFX

50 ng/ml

37 UA/ml

ADA

4ng/ml

35 UA/ml

ETN

52 ng/ml

138 UA/ml

Mala respuesta clínica



Datos de Registros Europeos

DANBIO Registry: Drug survival

Follow up time = 48 months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

24 48 72 96 120

Months

ADA

ETN

INFP<0.0001

Drug survival (u

nadjusted)

11‐ Hetland ML et al. Arthritis Rheum 2010;62:22‐32.

10‐Marchesoni A, et al. Ann N Y Acad Sci 2009;1173:837‐846

LORHEN Registry: Discontinuation rates

ETN n=68 INF n=226 ADA n=111Overall discontinuation of therapy

0

10

2030

40

5060

% patients discon

tinu

ed

16.8

55.8

27.4

ETN n=28 INF n=106 ADA n=60Discontinuation due to AEs

14.4

54.6

31

Follow up time = 36 months


Una mayor proporción de pacientes con Infliximab y Adalimumab necesitan incrementar las dosis desde el primer año de tratamiento

N Enfermedad % pacientes que aumentan dosis Seguimiento Referencia

IFX

1778 AR 24‐26% 2 años Harrison et al 2010 [1]

633 AR 32,1% 1 año Ollendorf et al 2009 [2]

95 AR 59,0% 1 año Favalli et al 2008 [3]

148 AR 35,1% 1 año Wu et al 2008 [4]

584 AR 61,2% 1 año Ogale et al 2011 [5]

323 AR 35,6% 7,8 años Blom et al 2010 [6]

206 AR, APso, EA 59% 2 años Kristensen et al 2009 [7]

1889 AR 55% 1 año Etemad et al 2005 [8]

ADA



2058 AR 8,3% 1 año Wu et al 2008 [4]

1040 AR 21,7% 1 año Ogale et al 2011 [5]

368 AR 12.0% 4,6 años Blom et al 2010 [6]

ETN



455 AR 3,3% 1 año Wu et al 2008 [4]

1593 AR 11,1% 1 año Ogale et al 2011 [5]

420 AR 7,6% 8 años Blom et al 2010 [6]

2537 AR 11,0% 1 año Etemad et al 2005 [8]

Revisión sistemática de todas las publicaciones de los últimos 10 años en los que se realiza algún tipo de ajuste de dosis de las terapias biológicas en la práctica real:

45% ↑dosis

12% ↑dosis

6 % ↑dosis

X 2

X 7.5


Los datos de coste real en EEUU avalan el menor coste de ETN en todas sus indicaciones

N= 27.704 pacientes

Etanercept es la opción más económica en todos los pacientes, en pacientes nuevos y en pacientes estables , en todas las indicaciones

INF ↑ 42%ADA ↑ 24%

INF ↑ 62%ADA ↑ 19%

INF ↑ 66%ADA ↑ 23%

AR APS EA

Schabert VF, et al. Annual costs of tumor necrosis factor inhibitors using real‐world data in a commercially insured population in the United States. J Med Econ. 2012;15(2):264‐75. Epub 2011 Dec 8.


Innovación terapéutica: desescalado

En la practica clínica, las pautas de tratamiento se adaptan según la evolución del paciente. Recientemente se está produciendo un cambio de actitud.

Ante una respuesta óptima (remisión), muchos grupos de investigadores han observado que la reducción (desescalado) de la pauta de tratamiento mantiene el control de la enfermedad durante periodos prolongados de tiempo, con reducción de efectos secundarios y de gasto.Tras pérdida de respuesta en desescalada, el retorno a las pautas habituales vuelve a controlar la enfermedad


Tras 52 semanas, significativamente más pacientes en tratamiento con ETNmantuvieron el objetivo primario de eficacia (DAS28<3,2) respecto a aquellos a losque se retiró el tratamiento biológico (82,6% vs 79,1% vs 42,6%; p<0,0001)

Publicacion del primer ensayo clínico aleatorizado de reducción de dosis en pacientes controlados

Estudio de extensión prospectivo doble ciego que evalúa la eficacia de ETN 25mg/sem para mantener el control clínico (DAS28<3.2) alcanzada a dosis estándaren 604 pacientes AR moderados

Smolen Js, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. The Lancet. Published online January 17, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐6736(12)61811‐X


SER y EULAR recomiendan considerar la reducción de dosis en los pacientes con remisión clínica sostenida

Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. doi: 10.1136/ard.2009.126532


Terapias biológicas en enfermedad reumática en el HUVH

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Evolucion del numero de pacientes tratados e importe

total

Pacientes

Importe total (x10.000 €)

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

Importe anual (€)/paciente

Importe anual (€)/paciente

Lineal (Importe anual (€)/paciente)

2004 - 2012• Incremento promedio anual: 19%• Incremento acumulado: 279%• 14% presupuesto MHDA en inmunosupresores selectivos (70% REU)

2004 - 2012• El coste anual por paciente

permanece estable• 887 pacientes con

inmunosupresores selectivos


DECISION ADQUISICION NUEVA TECNOLOGIA

Costes teóricos según ficha técnica

11.846,12 €12.859,86 €

9.361,35 €

11.855,74 €12.894,60 €

- €

2.000,00 €

4.000,00 €

6.000,00 €

8.000,00 €

10.000,00 €

12.000,00 €

14.000,00 €

ETN ADA IFX CRT GLM

Coste Teórico (52 sem/pac)

Coste calculado a PVL -7,5% RD + 4% IVASin considerar el coste de inducciónIFX: paciente 70 kg (50%-AR 3 mg/kg, 50%-EA 5 mg/kg)


Costes teóricos frente a costes reales en el HUVH

11.846,12 €12.859,86 €

9.361,35 €10.069,25 €

12.772,86 €

11.347,96 €

ETN ADA IFX

Coste Teórico (52 sem/pac)* Coste Real (52 sem/pac)

- 18% - 0,7% + 18%

Calculo semanal del coste de las dispensaciones realizadasIFX: Incluye preparación centralizada en Farmacia (- 7%)


Resultados similares en estudio español (Hospital de la Princesa y H. Gregorio Marañón)A Morell. 57 Congreso SEFH. Bilbao 2012


PAUTAS UTILIZADAS HUVH

5%29%

66%

INFLIXIMABDesescalada Escalada Estándar

9%7%

84%

ADALIMUMABDesescalada Escalada Estándar

16%

1%

83%

ETANERCEPTDesescalada Escalada Estándar


PAUTAS UTILIZADAS HUVH

A D A L I M U M A B

Pauta % Incremento dosis semanal % Pacientes

40 mg c/30 dias DESescalada -53% 0,4%



40 mg c/14 dias estandar 0% 83,6%

40 mg c/10 dias ESCalada 40% 0,9%



PAUTAS UTILIZADAS

E T A N E R C E P T

Pauta% Incremento dosis semanal % Pacientes






50 mg c/7 dias estandar 0% 81,13%

25 mg c/3,5 dias estandar 0% 1,89%


50 mg c/3,5 dias ESCalada 100% 0,31%


CONSIDERACIONES FINALES.

Aunque la eficacia sea similar, la eficiencia a largo plazo podría variar entre los diferentes estilos de manejo del tratamiento, aunque faltan estudios bien diseñados que lo confirmen

Al seleccionar el tratamiento se ha de considerar:

Mantenimiento de efectividad a largo plazoMenor necesidad de escalada Mejores resultados en desescalada


CONSIDERACIONES FINALES

La determinación de niveles séricos de fármaco y de anticuerpos podría ser de ayuda en la toma de decisiones, aunque todavía está en fase investigacional.

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