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S 3 REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20 Recibido: 25.03.02. Aceptado: 27.03.02. Servicio de Neurología. Unitat Integrada de Pediatria Hospital Sant Joan de Déu-Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona, España. Correspondencia: Dr. Jaume Campistol. Servei de Neurologia. Hospital Sant Joan de Déu. Passeig Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Ll., Barcelona. E-mail: [email protected] 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA CONGENITAL ERRORS OF METABOLISM WITH EPILEPTIC SEIZURES DURING THE FIRST YEARS OF LIFE Summary. Objective. In this paper we review the main aetiologies of metabolic origin which cause epilepsy in children aged between 1 and 10 years. Development. There are many aetiological causes of convulsive seizures. Seizures and epilepsies due to congenital errors of metabolism are a minority but should be known. Their identification is not easy although at present there is a wide range of diagnostic methods to confirm the diagnosis when this is suspected. In this review we have only considered the congenital errors of metabolism which start between the ages of 12 months and 10 years, with convulsive seizures. We have divided the conditions into two subgroups depending on whether epilepsy was one of the main symptoms or only part of a set of neurological symptoms and signs. Finally we establish the possible diagnoses of congenital errors of metabolism with seizures occurring in this age group. Conclusions. In neuropaediatrics the paediatrician and epileptolgist must be aware of congenital errors of metabolism as being responsible for epilepsy , especially in cases of drug-resistant epilepsy or when accompanied by other systemic features, neurological deterioration or unexplained biochemical alterations. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20] Key words. Children. Congenital errors of metabolism. Diagnostic protocol. Epilepsy. Errores congénitos del metabolismo con crisis epilépticas en los primeros años de vida J. Campistol INTRODUCCIÓN La identificación de una crisis convulsiva carece generalmente de dificultad, mayores dudas surgen en el momento de clasificarla y muy especialmente en la investigación etiológica. Es frecuente que las convulsiones sean una manifestación de una enfermedad sistémica. Procesos como infecciones del sistema nervioso cen- tral, patología estructural intracraneal, enfermedades degenerati- vas, enfermedades sistémicas o incluso trastornos hidroelectrolí- ticos pueden ser responsables de la aparición de crisis convulsivas en mayor o menor intensidad o preponderancia [1]. Algunas son fácilmente identificables y tratables como la hiponatremia, hipo- glucemia, meningitis o intoxicación por drogas. A menudo el tratamiento adecuado permite controlar definitivamente las crisis sin que reaparezcan. Las convulsiones pueden también tener una base genética, como la epilepsia mioclónica juvenil, las convulsiones neonata- les familiares benignas o las convulsiones febriles. Encefalopa- tías estáticas secundarias a infecciones congénitas, daño cerebral perinatal, accidentes vasculares cerebrales o traumatismos tam- bién pueden presentar como manifestación principal la epilepsia, entre otros signos y síntomas neurológicos [2]. Sin embargo, existen otras muchas causas de crisis convulsivas cuya identificación no es tan fácil y, en general, mediante un simple interrogatorio no pueden sospecharse. Queda como siempre el cajón de sastre de las epilepsias idiopáticas, cuya incidencia se está redu- ciendo con la aplicación de nuevas técnicas de neuroimagen, estu- dios moleculares o con los nuevos exámenes neurometabólicos [3-5]. Dentro del grupo de epilepsias secundarias está el gran grupo de los errores congénitos del metabolismo (ECM). Sus primeras descripciones datan de principios del siglo pasado, sin embargo los progresos en los últimos años han sido notables y se han incrementado enormemente el número de nuevos ECM [5,6]. Sigue considerándose excepcional que el origen de una epi- lepsia sea un ECM. Sin embargo, del total de ECM conocidos en la actualidad, aproximadamente unos 450, entre el 40 y el 60%, pueden manifestar en algún momento de su evolución crisis con- vulsivas aisladas o una verdadera epilepsia. La incidencia de estos trastornos es baja (1:5.000 recién nacidos vivos), sin embargo hoy en día se diagnostican y tratan más precozmente con lo que aumenta su supervivencia y, por tanto, sus posibilidades de desa- rrollar a lo largo de los años complicaciones neurológicas. El 25% de los ECM se manifiestan ya en el período neonatal [7] y más del 90% se pueden expresar antes del final de la pubertad. Correspon- de pues al pediatra, y muy especialmente al neuropediatra, el conocer estos trastornos, intentar establecer la relación entre la epilepsia que manifiesta el paciente y un posible ECM. Ante la mínima sospecha de ECM deberá buscarlos, identificarlos y pro- ceder al tratamiento oportuno. En algunos casos el tratamiento no pasa por el empleo de fármacos antiepilépticos (FAE). Serán precisos otros medios como el empleo de cofactores, piridoxina, biotina, ácido folínico o una dieta especial, para tratar y controlar las manifestaciones del ECM [5,8]. Fisiopatología Los mecanismos por lo cuales se producen las crisis convulsivas en los ECM, entre otras muchas manifestaciones clínicas, son variados. Lógicamente las neuronas y las células gliales dependen de un adecuado suministro de energía para su normal funciona- miento. Es de sobras conocido que mínimos cambios en su normal funcionamiento pueden dar lugar a manifestaciones diversas y, entre ellas, las crisis convulsivas. Se han implicado como factores favorecedores de las crisis convulsivas en los ECM las alteraciones en la membrana neuronal, las alteraciones en el funcionamiento de la bomba de sodio potasio, defectos energéticos, alteraciones en los neurotransmisores o en las concentraciones de determina- dos aminoácidos en el líquido cefalorraquídeo entre otros meca- nismos, algunos aún poco conocidos (Tabla I) [8-10]. Lógicamente en esta revisión no podemos hablar de todos y cada uno de los 450 ECM conocidos, y que en un momento u otro

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ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

S 3REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-S20

Recibido: 25.03.02. Aceptado: 27.03.02.

Servicio de Neurología. Unitat Integrada de Pediatria Hospital Sant Joan deDéu-Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona, España.

Correspondencia: Dr. Jaume Campistol. Servei de Neurologia. Hospital SantJoan de Déu. Passeig Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Ll., Barcelona.E-mail: [email protected]

2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA

CONGENITAL ERRORS OF METABOLISM WITH EPILEPTIC SEIZURES DURING THE FIRST YEARS OF LIFE

Summary. Objective. In this paper we review the main aetiologies of metabolic origin which cause epilepsy in children agedbetween 1 and 10 years. Development. There are many aetiological causes of convulsive seizures. Seizures and epilepsies dueto congenital errors of metabolism are a minority but should be known. Their identification is not easy although at present thereis a wide range of diagnostic methods to confirm the diagnosis when this is suspected. In this review we have only considered thecongenital errors of metabolism which start between the ages of 12 months and 10 years, with convulsive seizures. We have dividedthe conditions into two subgroups depending on whether epilepsy was one of the main symptoms or only part of a set of neurologicalsymptoms and signs. Finally we establish the possible diagnoses of congenital errors of metabolism with seizures occurring in thisage group. Conclusions. In neuropaediatrics the paediatrician and epileptolgist must be aware of congenital errors of metabolismas being responsible for epilepsy , especially in cases of drug-resistant epilepsy or when accompanied by other systemic features,neurological deterioration or unexplained biochemical alterations. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20]Key words. Children. Congenital errors of metabolism. Diagnostic protocol. Epilepsy.

Errores congénitos del metabolismo con crisis epilépticasen los primeros años de vida

J. Campistol

INTRODUCCIÓN

La identificación de una crisis convulsiva carece generalmente dedificultad, mayores dudas surgen en el momento de clasificarla ymuy especialmente en la investigación etiológica. Es frecuenteque las convulsiones sean una manifestación de una enfermedadsistémica. Procesos como infecciones del sistema nervioso cen-tral, patología estructural intracraneal, enfermedades degenerati-vas, enfermedades sistémicas o incluso trastornos hidroelectrolí-ticos pueden ser responsables de la aparición de crisis convulsivasen mayor o menor intensidad o preponderancia [1]. Algunas sonfácilmente identificables y tratables como la hiponatremia, hipo-glucemia, meningitis o intoxicación por drogas. A menudo eltratamiento adecuado permite controlar definitivamente las crisissin que reaparezcan.

Las convulsiones pueden también tener una base genética,como la epilepsia mioclónica juvenil, las convulsiones neonata-les familiares benignas o las convulsiones febriles. Encefalopa-tías estáticas secundarias a infecciones congénitas, daño cerebralperinatal, accidentes vasculares cerebrales o traumatismos tam-bién pueden presentar como manifestación principal la epilepsia,entre otros signos y síntomas neurológicos [2].

Sin embargo, existen otras muchas causas de crisis convulsivascuya identificación no es tan fácil y, en general, mediante un simpleinterrogatorio no pueden sospecharse. Queda como siempre el cajónde sastre de las epilepsias idiopáticas, cuya incidencia se está redu-ciendo con la aplicación de nuevas técnicas de neuroimagen, estu-dios moleculares o con los nuevos exámenes neurometabólicos [3-5].

Dentro del grupo de epilepsias secundarias está el gran grupode los errores congénitos del metabolismo (ECM). Sus primerasdescripciones datan de principios del siglo pasado, sin embargo

los progresos en los últimos años han sido notables y se hanincrementado enormemente el número de nuevos ECM [5,6].

Sigue considerándose excepcional que el origen de una epi-lepsia sea un ECM. Sin embargo, del total de ECM conocidos enla actualidad, aproximadamente unos 450, entre el 40 y el 60%,pueden manifestar en algún momento de su evolución crisis con-vulsivas aisladas o una verdadera epilepsia. La incidencia de estostrastornos es baja (1:5.000 recién nacidos vivos), sin embargohoy en día se diagnostican y tratan más precozmente con lo queaumenta su supervivencia y, por tanto, sus posibilidades de desa-rrollar a lo largo de los años complicaciones neurológicas. El 25%de los ECM se manifiestan ya en el período neonatal [7] y más del90% se pueden expresar antes del final de la pubertad. Correspon-de pues al pediatra, y muy especialmente al neuropediatra, elconocer estos trastornos, intentar establecer la relación entre laepilepsia que manifiesta el paciente y un posible ECM. Ante lamínima sospecha de ECM deberá buscarlos, identificarlos y pro-ceder al tratamiento oportuno. En algunos casos el tratamiento nopasa por el empleo de fármacos antiepilépticos (FAE). Seránprecisos otros medios como el empleo de cofactores, piridoxina,biotina, ácido folínico o una dieta especial, para tratar y controlarlas manifestaciones del ECM [5,8].

Fisiopatología

Los mecanismos por lo cuales se producen las crisis convulsivasen los ECM, entre otras muchas manifestaciones clínicas, sonvariados. Lógicamente las neuronas y las células gliales dependende un adecuado suministro de energía para su normal funciona-miento. Es de sobras conocido que mínimos cambios en su normalfuncionamiento pueden dar lugar a manifestaciones diversas y,entre ellas, las crisis convulsivas. Se han implicado como factoresfavorecedores de las crisis convulsivas en los ECM las alteracionesen la membrana neuronal, las alteraciones en el funcionamientode la bomba de sodio potasio, defectos energéticos, alteracionesen los neurotransmisores o en las concentraciones de determina-dos aminoácidos en el líquido cefalorraquídeo entre otros meca-nismos, algunos aún poco conocidos (Tabla I) [8-10].

Lógicamente en esta revisión no podemos hablar de todos ycada uno de los 450 ECM conocidos, y que en un momento u otro

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de su evolución pueden manifestar crisis convulsivas. Nos hemoslimitado a las crisis convulsivas que pueden manifestarse en losprimeros años de vida secundarias a los ECM.

En una anterior revisión analizamos los ECM implicados enlos síndromes epilépticos del período neonatal y de los primerosmeses de vida (síndrome de Ohtahara, EM precoz de Aicardi,síndrome de West) [7]. Tampoco analizaremos los convulsionesque se manifiestan en niños mayores y adolescentes debidas aECM, incluidas principalmente dentro de las epilepsias miocló-nicas progresivas, por corresponder mayoritariamente a un grupode edad diferente y a su vez muy numeroso, que requeriría prác-ticamente otro capítulo. Así pues, nos limitaremos a los ECM quepueden manifestar crisis convulsivas en el período comprendidoentre los 12 meses y los 10 años de vida aproximadamente.

La distinción entre ECM y enfermedades degenerativas esalgo arbitraria, se solapan a menudo. El clásico término ‘degene-rativas’ esconde en realidad la ignorancia sobre la verdadera cau-sa de la mayoría de ellas, si bien su carácter habitualmente gené-tico, la evolución progresiva y su semejanza con enfermedades deorigen metabólico bien establecido hacen sospechar un ECM[2,5]. El listado de ECM que pueden manifestar convulsio-nes­epilepsia es muy numeroso y hemos establecido una clasifi-cación absolutamente arbitraria en ECM que presentan crisisconvulsivas como una de las manifestaciones principales y ECMque se pueden presentar con convulsiones asociadas a otras ma-nifestaciones neurológicas o extraneurológicas más preponde-rantes (Tabla II). A su vez, al tratar un ECM nos centraremossolamente en aquellas formas o subtipos que puedan manifestarepilepsia.

GRUPO A: ECM QUE PRESENTAN CRISISCONVULSIVAS COMO UNA DE LASMANIFESTACIONES PREDOMINANTESEnfermedades neurodegenerativas

Constituyen un amplio grupo de encefalopatías progresivas, detipo familiar, con afectación grave y progresiva del sistema nervio-so, que cursan con signos y síntomas neurológicos y que suelenabocar a un grado variable de incapacidad o incluso la muerte. Elcarácter hereditario es bien conocido en alguna de ellas y de más

difícil interpretación en otras. Los progresos en el conocimiento dela enzimología y especialmente de la biología molecular van acla-rando el terreno en este grupo de enfermedades, sacándolas del‘cajón de sastre’ donde estaban ubicadas, para encuadrarlas mejor

Tabla I. Mecanismos de producción de convulsiones en los errores con-génitos del metabolismo.

Defecto suministro energía

Alteraciones de la integridad de la membrana neuronal

Trastornos iónicos intraextracelular

Alteraciones de la bomba Na+/K+

Alteración de la permeabilidad de la membrana

Desequilibrio de los neurotransmisores

Desequilibrio de los aminoácidos

Alteraciones en el transporte de moléculas

Cúmulo de polímeros

Alteración de las características eléctricas de los circuitos neuronales

Desequilibrios hidroelectrolíticos

Tabla II. Errores congénitos del metabolismo (ECM) con crisis convulsivasen niños de 1­10 años.

ECM que presentan crisis convulsivas como una de las manifestacionespredominantes

1. Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Alpers

Ceroidolipofuscinosis

2. Trastornos de los metales

Enfermedad de Menkes

Déficit de sulfito oxidasa

3. Enfermedades lisosomales

GM1

GM2

Leucodistrofia de Krabbe

Enfermedad de Schindler

4. Defectos congénitos de la glicosilación

5. Metabolismo intermediario

Mitocondriales: síndrome de Kearn­Sayre, MELAS, MERRF,déficit de fumarasa

Transporte de glucosa

Hiperglicinemia no cetósica

Trastorno de purinas y pirimidinas

Defectos de los neurotransmisores

ECM que presentan crisis convulsivas como una manifestación más

1. Enfermedades lisosomales

Niemann­Pick

Gaucher

LDM

MPS

Glicoproteinosis

Fucosidosis

Sialidosis

2. Peroxisomales

ADL­X

3. Metabolismo intermediario

Aminoacidopatías: PKU, ciclo urea, leucinosis, homocistinuria,histidinemia, hiperprolinemia, HHH

Acidurias orgánicas

Déficit vitamínicos

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como encefalopatías genéticas progresivas metabólicas, algunasde ellas aún sin una base bioquímica sólida [1-3].

La clínica de estas afecciones, presidida por el deterioro men-tal y la afectación neurológica progresiva, no siempre presentacaracterísticas específicas para sentar un diagnóstico exacto; otrasveces es más difícil definir el cuadro clínico. Las convulsiones yla demencia se consideran más características de la afectación dela sustancia gris, mientras que la espasticidad y la ataxia lo seríande la sustancia blanca, pero a menudo coexisten demencia pro-gresiva, convulsiones, ataxia, trastornos del tono y motricidad,defectos sensoriales, alteraciones retinianas e incluso afectaciónextraneurológica [3].

Poliodistrofia cerebral progresiva o síndrome de Alpers

El síndrome de Alpers es un trastorno de carácter multisistémicoy de presentación infrecuente, caracterizado por la afectación dela sustancia gris cerebral y del hígado, conocida también como‘poliodistrofia infantil progresiva o distrofia glioneuronal espon-giforme’. El comienzo de esta enfermedad ocurre generalmenteantes de los 2 años de edad. Las convulsiones y el retraso deldesarrollo aparecen de forma insidiosa en un niño que muestra undesarrollo y adquisición de funciones algo lento. La presencia demioclonías y la epilepsia parcial continua pueden sugerir el diag-nóstico. La microcefalia progresiva y la ceguera son hallazgosfrecuentes; esta última puede deberse a atrofia óptica, o bien a laafectación cortical occipital. La espasticidad y el fallecimientoantes de los 5 años constituyen la evolución natural de la enfer-medad. Entre los exámenes complementarios el EEG está siem-

pre alterado con actividad paroxística multifocal. El electrorreti-nograma (ERG) no suele mostrar alteraciones mientras que losPEV están gravemente afectados. Asimismo puede existir hiper-proteinorraquia y signos de disfunción hepática, que si bien pue-den ser mínimos o estar ausentes al inicio de la enfermedad sehacen más patentes en el curso de la misma. Desde el punto devista neurorradiológico son constantes los signos de atrofia cere-bral progresiva de predominio en sustancia gris, sin grandes cam-bios de señal en sustancia blanca (Fig. 1) [4,10].

Los hallazgos histopatológicos constituyen una ayuda diag-nóstica. El SNC se constata una grave pérdida neuronal, cambiosespongiformes y proliferación astrocitaria. Se ha podido compro-bar cierta predilección por la corteza occipital. Los cambios his-tológicos hepáticos incluyen esteatosis microvesicular, prolife-ración de los conductos biliares, inflamación focal, fibrosis peri-portal y necrosis celular. El diagnóstico, siempre difícil, se basaen la ausencia de una patología previa que justifique el cuadro, losantecedentes familiares y los datos clínicos de regresión psico-motriz, una epilepsia rebelde asociada o no a hepatopatía y unaneuroimagen compatible. Raras veces se recurre a la biopsia ce-rebral para el diagnóstico.

La etiología del síndrome de Alpers continúa siendo una in-cógnita. Se ha podido comprobar una clara incidencia familiar,sugiriéndose un patrón de herencia autosómico recesivo. Hansido referidos en la bibliografía diversos trastornos metabólicoscomo déficit de la cadena respiratoria mitocondrial (complejos Iy IV), déficit de PDH y trastornos del ciclo del ácido cítrico. Estasanomalías se detectan mayormente en tejido hepático que en mús-culo [11]. Debe tenerse presente también la posible toxicidad dela medicación antiepiléptica, en especial el valproato, en la etio-logía de la disfunción hepática que aparece en el curso de laenfermedad, si bien ha quedado establecido en diferentes publi-caciones la afectación primaria del hígado. El tratamiento es sin-tomático de la epilepsia (procurando evitar el valproato sódico),del deterioro neurológico y especialmente el consejo genético.

Ceroidolipofuscinosis

Son encefalopatías progresivas, conocidas también como enfer-medad de Batten, de herencia autosómica recesiva, caracterizadaspor el cúmulo intra y extracerebral de un material ceroidelipofuscinó-filo. Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades, con distin-tos genes implicados y expresividad clínica variada. Se distinguencuatro formas distintas según la edad de aparición, clínica, exáme-nes complementarios y biología molecular. En la forma infantil eldefecto se localiza en el cromosoma 1p33­p35, en la forma infantiltardía en el cromosoma 11p15, en la variante infantil tardía en elcromosoma 13q12, en la forma juvenil se localiza en cromosoma16p12 y, finalmente, en la forma del adulto no se ha identificado elgen (Tabla II). Se han comunicado formas atípicas de la enferme-dad con evolución más tórpida. La distribución de estas enferme-dades es universal, si bien el tipo infantil precoz predomina enFinlandia. Son afecciones raras con una incidencia comprendidaentre 1/50.000 y 1/100.000 [1,3,6,12].

Cursan con epilepsia rebelde y progresiva acompañada de undeterioro intelectual más o menos rápido y afectación visual conretinitis pigmentaria precoz. El diagnóstico se basa en la clínica,EEG (desorganización del trazado de base, complejos de punta-onda lenta), los potenciales evocados visuales (Fig. 2) y muyespecialmente el ERG, con abolición progresiva de las respuestas(Fig. 3) [1,4,12], la presencia de linfocitos vacuolados en sangreperiférica y sobre todo por la existencia de inclusiones en la piel,

Figura 1. Enfermedad de Alpers. RM craneal en T 1. Atrofia corticosubcor-tical difusa con pérdida de volumen de la sustancia gris y blanca.

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conjuntiva o apéndice cecal, autofluores-centes y apreciables con la microscopíaelectrónica (Tabla III). No existe un cúmu-lo específico para cada subtipo; se handescrito algunos cuadros atípicos de evo-lución lenta, de aparición posiblementetardía (enfermedad de Kufs) con crisis epi-lépticas, mioclonías y deterioro intelectual.En ellos solamente la biopsia apendiculary rectal visualiza inclusiones anómalas. LaTC/RM suelen demostrar atrofia progresi-va del vermis cerebeloso y cortical espe-cialmente [4,12]. La patogenia es descono-cida y se sospecha una alteración lisoso-mal del metabolismo de los ácidos grasosno saturados o menos probablemente delas glucoproteínas; se ha demostrado enalgún caso el defecto enzimático (Tabla III).No existe tratamiento definitivo, se ha pro-puesto el tratamiento con antioxidantes conpobres resultados; para la epilepsia suelenser más eficaces el valproato sódico, clo-nacepam, lamotrigina, valproato más clo-nacepam y lamotrigina más clonacepam.En general, la carbamacepina y la fenitoínapueden exacerbar las convulsiones y sedeben evitar. Se postula una selección delFAE según el tipo de crisis y la fisiopato-logía de las neuronas afectadas por las di-ferentes mutaciones. Para el cuadro distó-nico se ha empleado con relativo éxito eltrihidroxifenidrilo. Se está trabajando enterapia enzimática sustitutiva y reempla-zamiento enzimático, con algunos resulta-dos preliminares bastante esperanzadores[12]. Es posible el diagnóstico prenatal enla forma infantil, infantil tardía y juvenil.En algunos casos (forma infantil) puederealizarse estudio de portadores.

Trastornos de los metalesEnfermedad de Menkes

Se trata de una enfermedad ligada al cro-mosoma X resultado de un defecto en laabsorción del cobre. Con ello las enzimas dependientes del cobre(citocromo c oxidasa, entre otras) muestran una actividad enzi-mática deficiente, y repercuten negativamente en la producciónde energía. Se inicia en los primeros meses de vida, pero puedeempezar más tardíamente, a partir del primer año. No siempre semanifiesta la enfermedad con convulsiones neonatales o con unsíndrome de West [1,3,7]. Suelen iniciar crisis mioclónicas, quepueden evolucionar a espasmos infantiles, crisis parciales o gene-ralizadas. Otra característica de la enfermedad son las anomalíasdel cabello, que se vuelve ensortijado, quebradizo y adquiere unacoloración grisácea [13]. Con un simple examen del cabello me-diante microscopio se demuestra pili torti, tricorrexis y monile-trix, hallazgos muy sugestivos de esta enfermedad y fácilmenteevidenciables. El trazado electroencefalográfico traduce paroxis-mos multifocales (Figs. 3 y 4) y el diagnóstico se confirma con ladisminución plasmática de cobre y ceruloplasmina. El gen alte-rado es una ATPasa transportadora de cobre y se localiza en

Figura 3. Electrorretinograma de un paciente con lipofuscinosis ceroidea –abolición de la respuesta–(derecha), comparado con un electrorretinograma normal de la misma edad (izquierda).

Figura 2. A la izquierda, potenciales evocados visuales (PEV) por flash normal, y a la derecha, PEVde una paciente con lipofuscinosis ceroidea, donde se evidencia una respuesta anómala de altovoltaje al estímulo visual en córtex occipital.

Figura 4. EEG de un paciente de 5 años con enfermedad de Menkes, tratadocon sulfato de cobre. Actividad de base irregular y desorganizada. Anomalíasparoxísticas casi continuas bilaterales y asíncronas de muy alto voltaje.

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Xq12­q13. El tratamiento con histidinato de cobre puede mejoraralgo el pronóstico, especialmente en las primeras fases de la en-fermedad [14].

Enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales debidas a defectos del ADNmitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) se puedenpresentar con manifestaciones multisistémicas que incluyen sín-tomas neurológicos. Dentro de éstos, las convulsiones no cons-tituyen el síntoma principal [1,15-17]. La mayoría de las citopa-tías mitocondriales no suelen presentar convulsiones comomanifestación común y solamente cuatro tienen como una de suscaracterísticas clínicas la epilepsia. Predominan en la segundadécada de la vida (MERRF, MELAS y Kearns­Sayre), por lo queno las trataremos en este capítulo. Todas ellas son debidas a de-fectos del ADNmt [8,19,20]. La otra enfermedad es el déficit defumarasa (fumarasa hidratasa; enzima del ciclo de Krebs, codifi-cada por ADNn), que puede presentarse a cualquier edad, espe-cialmente en edades tempranas, con una epilepsia rebelde en formade crisis parciales, espasmos infantiles y mioclonías. El trazadoelectroencefalográfico muestra anomalías multifocales y com-plejos punta­onda. La neuroimagen puede en algunos casos de-mostrar alteraciones estructurales del sistema nervioso de origenprenatal y desde el punto de vista bioquímico es frecuente hallar

una acidosis láctica, con aciduria fumárica muy característica. Noexiste tratamiento específico de la enfermedad.

Enfermedades lisosomales

Existe un grupo de enfermedades debidas a una incapacidadgenética para sintetizar las enzimas indispensables para la de-gradación de las macromoléculas. Estas enzimas se hallan loca-lizadas en el lisosoma y su déficit trae como consecuencia elcúmulo intralisosomial de un conjunto de sustancias, muchasde las cuales serán perjudiciales para la célula y darán lugar adiferentes enfermedades denominadas lisosomiales. Actualmen-te se conocen unas 50 enfermedades dentro de este grupo, auncuando su incidencia es escasa. Algunas son muy raras como laaspartil glucosaminuria (prevalencia de 0,047 por 100.000 re-cién nacidos); otras son más frecuentes, como la gangliosidosisGM2 (prevalencia de 0,41 por 100.000 recién nacidos) [21].Suelen presentarse como encefalopatías progresivas, con inicioen diferentes edades de la vida. En muchas de ellas se asocia undeterioro mental y motor junto a crisis convulsivas y viscerome-galia. Algunas comportan una mayor afectación motora y enotras la afectación es mayoritariamente cognitiva. La progre-sión de la enfermedad es muy variable y el empeoramiento sueleponerse en evidencia tras cuadros infecciosos respiratorios odigestivos [1,3,8].

Tabla III. Ceroidolipofuscinosis que comienzan antes de los 10 años.

Ceroidolipofuscinosis infantiles

Infantil Infantil­tardía Variante Juvenil(Hagberg­Santavuori) (Jansky­Bielchowsky) infantil-tardía (Spielmeyer­Vogt)NCL1 NCL2 NCL5 NCL3

Edad de inicio 8­18 meses 2­4 años 5­7 años 4­7 años

Primeras manifestaciones Hipotonía Epilepsia Regresión psicomotriz Déficit visualRegresión psicomotriz Deterioro Déficit visual Trast. psiquiátricosExcitabilidad autismo Ataxia

Microcefalia + +/– – –

Déficit visual ++ (precoz) ++ (precoz) ++ +++

Epilepsia +/­ +++ + ++ (tardía)

Mioclonías ++ (precoz) ++ + (tardía) +/–

Ataxia + ++ ++ ++

Semiología extrapiramidal + + + (disartria) +

Exitus 3­10 años 5­15 años 15­20 años 20 años

Deterioro intelectual ++ +++ ++ + (tardío)

Retinopatía ++, no pigmentaria ++, no pigmentaria ++, no pigmentaria ++, pigmentaria

EEG Tendencia hacia Punta-onda lenta, Punta-onda lenta, Punta-onda lenta,el aplanamiento ondas lentas ondas lentas ondas lentas

Aumenta con +/– ELI Aumenta con +/– ELI

Linfocitos vacuolados – – – ++

Biopsia piel, conjuntiva, Inclusiones curvilíneas Inclusiones curvilíneas Inclusiones curvilíneas Formas granulosasapéndice cecal y formas granulosas

Déficit enzimático PPT 1 TPP 1 Desconocido Desconocido

Genética. Localización cromosómica 1p 32 11 p 15 13 q 12 16 p 12

PPT1: palmitoil­proteína tioesterasa 1; TPP1: tripeptidil­peptidasa 1.

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Se deben sospechar estas enfermedades en función de loshallazgos clínicos, radiológicos y neurofisiológicos, pero son losdatos bioquímicos los que nos permitirán identificar el déficitenzimático correspondiente. Es importante el diagnóstico precozde estos trastornos para establecer un pronóstico, un consejogenético, ofrecer la posibilidad de un diagnóstico prenatal (aexcepción de las enfermedades de Salla) y especialmente paraintentar una terapia que hoy en día, en fase aún experimental, pasapor el tratamiento enzimático sustitutivo, el trasplante de médulaósea alogénica, el trasplante hepático e incluso la implantación decélulas epiteliales amnióticas. Sin embargo, hasta el momentoninguna de estas técnicas ha dado lugar a mejorías espectacularesy muchas de ellas se encuentran en estadio muy inicial [22].

Gangliosidosis GM1

Es debida a un déficit de la enzima lisosomial beta­galactosidasa.Se trata de una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva (pre-valencia de 0,23 por 100.000 recién nacidos) [21]. Existen dife-rentes formas de presentación de la enfermedad, si bien la formainfantil o tipo I es con mucho la más común. En ella la sintoma-tología aparece al nacer, con disnea, infecciones de las vías aéreassuperiores, succión débil, junto a una hipotonía y escasa actividadespontánea. El fenotipo va adquiriendo rasgos más toscos, conorejas de implantación baja, hipertrofia de encías, macroglosia einfiltración cutánea con edema subcutáneo, que se traduce con untacto especial de la piel. Lentamente se va instaurando una hepa-tomegalia y en la mitad de los casos se demuestra la presencia deuna mancha rojo cereza en la retina. Suelen aparecer anomalíasradiológicas con disóstosis múltiple de predominio en cuerposvertebrales, huesos largos, pelvis y silla turca [1,3,5]. El deterioroneurológico es evidente con una tetraparesia espástica grave, cri-sis epilépticas (mioclónicas especialmente) e hiperacusia, paraposteriormente evolucionar hacia un estado de rigidez de desce-rebración con ceguera y sordera añadidas. Suelen fallecer estospacientes antes de los 2 años por problemas respiratorios [1,3,5].

En la forma juvenil o tipo 2 el inicio es más tardío (6­20meses), con aparición de hipotonía axial, regresión motora e in-telectual, y desconexión ambiental progresiva que evolucionahacia una tetraparesia espástica y un estado vegetativo. A diferen-cia de la anterior forma no existen rasgos toscos, visceromegaliani mancha rojo cereza, y las anomalías radiológicas son menosmarcadas localizándose especialmente en la columna lumbar(L1­L2) [23].

El diagnóstico se basa en la clínica, los hallazgos radiológi-cos, oftalmológicos y neurofisiológicos; en las dos formas sepueden hallar células espumosas en la médula ósea muy caracte-rísticas. La sobrecarga en gangliósidos en los lisosomas en unamuestra de piel o conjuntiva evidencia la presencia de cuerposmembranosos citoplasmáticos que adoptan el aspecto de cebra almicroscopio electrónico. Los gangliósidos se acumulan especial-mente en el cerebro e hígado. El patrón anormal de excreción deoligosacáridos puede ser un dato bioquímico orientativo. La con-firmación se efectúa mediante la determinación de la actividad dela beta­galactosidasa en leucocitos o fibroblastos, que está muydisminuida o ausente.

El diagnóstico prenatal es posible en estas enfermedades y noexisten alternativas terapéuticas eficaces en la actualidad [22,24].

Gangliosidosis GM2

Se trata de un grupo de enfermedades lisosomiales debidas al cúmulodel gangliósido GM2, especialmente en el cerebro y el hígado.

La enfermedad de Tay­Sachs es la de mayor incidencia dentrode las gangliosidosis (1:2.000 en judíos ashkenazis) (prevalenciaen la población general 0,41 por 100.000 recién nacidos) [21]. Esdebida al déficit de hexosaminidasa A, mientras que la otra enfer-medad de este grupo (Sandhoff) es debida al déficit de hexosami-nidasa A y B.

La enfermedad de Tay­Sachs empieza entre los 3 y 6 mesesde vida con hipotonía, pérdida de las adquisiciones y desconexiónprogresiva. La alteración del tono evoluciona hacia una hiperto-nía con tetraparesia espástica grave, amaurosis y megacefalia. Enel 95% de los pacientes se puede observar una mancha rojo cerezaen la región macular; otro hallazgo bastante característico es lapresencia de clonías audiógenas (muy espectaculares) ante el míni-mo ruido. Las crisis convulsivas suelen manifestarse a partir delos 12 meses de vida (Tabla IV), inicialmente en forma de crisissutiles, parciales complejas o en forma de ausencias o crisis predo-minantes mioclónicas, cada vez más frecuentes y rebeldes a lamedicación. El trazado electroencefalográfico puede mostrarparoxismos multifocales.

Alrededor de los 3 años sobreviene la muerte debido a infec-ciones intercurrentes. Los estudios anatomopatológicos ponende manifiesto una sobrecarga lipídica en las neuronas del córtex(responsables de la megacefalia progresiva), en el sistema nervio-so autónomo y en los plexos nerviosos del tubo digestivo. Puedenevidenciarse por microscopio electrónico, en fibroblastos y célu-las endoteliales, la presencia de cuerpos membranosos lamelarescompuestos por gangliósidos. La forma juvenil se inicia a los 2­6años con ataxia, trastornos del lenguaje, deterioro intelectual,distonías y espasticidad progresiva junto a crisis convulsivas detipo mioclónico, focales o clonías audiógenas; en esta forma esmucho más frecuente la atrofia óptica que la mancha rojo cereza.

La enfermedad de Sandhoff por déficit de hexosaminidasa A yB es menos frecuente (prevalencia de 0,23 por 100.000 recién naci-dos). Se presenta como un cuadro clínico superponible a la enferme-dad de Tay­Sachs, si bien la afectación visceral es más evidente [24].La afectación neurológica y la evolución final son similares [23].

Se han descrito formas de Sandhoff juvenil con inicio a los3­5 años con un síndrome cerebeloso progresivo, deterioro inte-lectual, convulsiones y signos piramidales. Algunos presentanmancha rojo cereza. Existe una gangliosidosis GM2 por deficien-cia de la proteína activadora de la hexosamisidasa, que se mani-fiesta por un cuadro semejante al de la enfermedad de Tay­Sachs.

En todas estas enfermedades la herencia es autosómica rece-siva, se ha localizado el gen HEXA en el cromosoma 15q23­q24.El diagnóstico se confirma también mediante la determinación dela actividad de la hexosaminidasa A y B en leucocitos o fibroblas-

Tabla IV. Enfermedades que pueden presentar mancha rojo cereza enmácula.

Gangliosidosis GM2 (Tay­Sachs, Sandhoff)

Gangliosidosis GM1 infantil

Esfingomielinosis (Niemann-Pick tipo A)

Sialidosis I (cherry­red spot myoclonus)

Sialidosis II

Leucodistrofia metacromática

Galactosialidosis

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tos. No existe terapia eficaz a pesar del trasplante de médula óseay es posible el diagnóstico prenatal [5,23,24].

LeucodistrofiasLeucodistrofia de Krabbe

La leucodistrofia de células globoides o enfermedad de Krabbe esdebida al déficit de la enzima beta­galactocerebrosidasa y se he-reda con carácter autosómico recesivo [25]. Se presenta bajo dosformas que corresponden a mutantes alélicas diferentes. Se halocalizado el gen (GALC) en el cromosoma 14q31; existen múl-tiples mutaciones del gen, de las cuales cinco son comunes en casiel 65% de los pacientes [22,25,26].

La forma infantil precoz suele iniciarse alrededor de los 4meses (1­12 meses), con aumento progresivo del tono muscular,deterioro global, signos piramidales y arreflexia. Aparecen es-pasmos tónicos desencadenados por estímulos variados. La epi-lepsia suele empezar tempranamente, incluso con espasmos infan-tiles, o en fases más avanzadas en forma de mioclonías o sobresal-tos. Es muy característico de la enfermedad la irritabilidad extremaque presentan estos pacientes junto al estancamiento pondoestatu-ral, del perímetro craneal y la atrofia óptica. Contribuyen a la sos-pecha diagnóstica una disminución de la velocidad de conducciónmotora y la existencia de una hiperproteinorraquia. La baja activi-dad de la enzima beta­galactocerebrosidasa en leucocitos o fibro-blastos es confirmativa de la enfermedad [1,26-28].

Los estudios anatomopatológicos demuestran la desmielini-zación en el plano del centro semioval y de los oligodendrocitos,con presencia de macrófagos de origen mesodérmico multinuclea-do que acumulan en su interior galactocerebrósido y que se deno-minan células globoides, que han dado nombre a la enfermedad[28,29]. En el nervio periférico no suelen encontrarse células glo-boides pero en cambio aparecen cambios degenerativos axonales,fibrosis endoneural y cúmulo de histiocitos. No existe tratamien-to para la enfermedad y es posible el diagnóstico prenatal [30].

Enfermedad de Schindler

Se conoce que la causa etiológica de esta enfermedad es el déficitlisosomial de alfa­N­acetilgalactosaminidasa. El cuadro clínico seinicia alrededor de los 8 m eses con regresión, epilepsia mioclónicao incluso con crisis tonicoclónicas generalizadas, ceguera cortical yvisceromegalia [31,32]. El trazado electroencefalográfico demues-tra la presencia de complejos punta-onda multifocales. Los pacientescontraen una grave hipotonía con hiperreflexia, espasticidad y atro-fia óptica. El cuadro recuerda al de la distrofia neuroaxonal de Sei-telberger. No existe tratamiento y el diagnóstico se confirma en leu-cocitos o fibroblastos. La enfermedad se hereda con carácterautosómico recesivo y es p osible el diagnóstico prenatal [31,33].

Déficit de biotinidasa

El déficit de biotinidasa, también denominado déficit múltiple decarboxilasas, se puede presentar de dos formas [34]. La formaprecoz empieza en el período neonatal, y la forma de inicio algomás tardío se caracteriza por un inicio a partir de los primerosmeses de vida, con un cuadro de crisis generalizadas tonicocló-nicas, focales o mioclonías multifocales refractarias a los trata-mientos antiepilépticos habituales [35]. El trazado electroencefa-lográfico muestra un patrón de puntas multifocales o en ocasionesde salvas­supresión. El diagnóstico se basará en la sospecha clí-nica, las determinaciones analíticas con acidosis láctica y un patrónanormal de ácidos orgánicos en orina [36]. Cuando no se sospe-cha y trata con rapidez la enfermedad se produce un rápido dete-

rioro neurológico con déficit auditivo asociado [24,37]. Por ello,ante la mínima duda, deberemos recoger muestras de sangre yorina e iniciar aun sin diagnóstico el tratamiento con 20 mg debiotina por vía oral. La confirmación de la enfermedad se efectúamediante la determinación en suero de la actividad de la biotini-dasa. El gen BTD se ha localizado en el cromosoma 3p25 [38]. Larespuesta al tratamiento con biotina oral es espectacular y lospacientes, con el suplemento vitamínico, pueden mantenerseasintomáticos toda la vida [39].

Déficit de transporte de glucosa

Se trata de un síndrome descrito recientemente, que se inicia en elperíodo de lactante con crisis mioclónicas o generalizadas, ausenciasatípicas o estados confusionales. Se afecta el desarrollo psicomotor,el lenguaje y aparecen problemas de comportamiento, junto amicrocefalia. El hallazgo más común es una disminución de laconcentración de glucosa en líquido cefalorraquídeo (LCR), convalores normales en plasma. El trazado electroencefalográfico puedeser normal en las primeras etapas y rápidamente se altera con pre-sencia de anomalías punta­onda generalizadas o puntas multifocales.Puede manifestarse también con crisis focales. El diagnóstico seefectúa con los datos clínicos y bioquímicos y mediante el estudiodel transporte de glucosa en hematíes, recientemente se ha locali-zado el gen responsable de la enfermedad. Las crisis son refracta-rias a los FAE pero pueden mejorar con la dieta cetógena [40].

Deficiencia de sulfito oxidasa

Entre las alteraciones del metabolismo de los aminoácidos sulfura-dos hay que citar el defecto de sulfito oxidasa, que puede presentarseaislado o combinado (debidos a una deficiencia de una pterina espe-cífica dependiente de molibdeno) [1]. Se diagnostica por la elevaciónde sulfito en orina y el cúmulo de aminoácidos sulfurados, particu-larmente S­sulfocisteína en plasma y orina. Es una enfermedad he-reditaria autosómica recesiva, con una frecuencia de presentaciónmuy baja; sin embargo, muestra síntomas neurológicos graves en suforma neonatal con convulsiones rebeldes en ausencia de anteceden-tes y trazado electroencefalográfico de salvas­supresión.

Existe una forma de inicio más tardío con cuadros repetidos depseudoencefalitis y hemiparesia, junto a la afectación extrapirami-dal, crisis convulsivas de tipo atónico y luxación del cristalino [1,3,5].

El mecanismo patogénico no se conoce bien, pero se ha de-mostrado que el sulfito es muy tóxico para el sistema nervioso yque posee propiedades neuroexcitadoras notables. No existe untratamiento específico para disminuir la concentración de sulfito;se ha ensayado dextrometorfano con resultados dispares [5].

Hiperglicinemia no cetósica

La hiperglicinemia no cetósica es causada por un defecto de acti-vidad del sistema de degradación de la glicina, complejo multien-zimático presente en hígado y cerebro pero no en fibroblastos [2].

Existen dos formas de presentación: la forma neonatal y otra deinicio tardío. La forma tardía se presenta después de un períodoneonatal normal y a partir de los 6­12 meses aparece retraso deldesarrollo en la primera infancia, epilepsia o problemas intelectuales[1,5,41]. Existe una forma de inicio más tardío con afectación cog-nitiva, delirio, corea, parálisis de la mirada vertical y crisis convul-sivas. Por último, se ha descrito una forma de inicio tardío con diple-jía espástica, atrofia óptica, sin afectación cognitiva ni epilepsia.

Se diagnostica la enfermedad por el aumento de glicina enplasma y particularmente en líquido cefalorraquídeo (LCR), deforma que la relación de las concentraciones de glicina en LCR

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y en plasma (valor de referencia: 0,02) puede estar incrementadamás de 10 veces en los pacientes afectos. Es la única forma depoder llegar al diagnóstico, y ante la mínima sospecha de la formatardía de esta entidad deberemos proceder a la cuantificación deaminoácidos en plasma y en LCR [42]. El análisis de ácidosorgánicos en orina es necesario para el diagnóstico diferencialcon las hiperglicinemias cetósicas (acidurias orgánicas), en lasque el aumento de glicina plasmática (normal en LCR) se producepor inhibición del sistema de degradación hepático de la glicinaa causa del cúmulo de ácidos orgánicos tóxicos (acidurias propió-nica, metilmalónica, isovalérica, tratamiento con VPA) [1,5].

El tratamiento pasa por la disminución de la concentraciónplasmática de glicina mediante restricción proteica, reducción dela ingesta de glicina y serina, benzoato para favorecer la elimina-ción renal y exsanguinotransfusión. También se han empleadoestricnina, dextrometorfano, diacepam, suplementos de metioni-na o colina con pobres resultados. El diagnóstico enzimático serealiza en biopsia hepática y el diagnóstico prenatal es posible enbiopsia de corion (no en amniocitos), y también mediante la va-loración de la relación glicina/serina en líquido amniótico [41,42].

Síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos

Los defectos congénitos de la glicosilación (CDG) son un grupo deenfermedades genéticas de reciente conocimiento, causadas pordiversos trastornos en la biosíntesis o procesamiento de glicopro-teínas. En ellos un amplio número de glicoproteínas que incluyeproteínas séricas, enzimas lisosomales y glicoproteínas de mem-brana muestran estructuras y funciones anómalas. Todo ello expli-caría las manifestaciones multisistémicas de este grupo de enfer-medades. La transferrina es la glicoproteína más ampliamenteutilizada para la detección de los síndromes CDG, pudiéndoseestudiar las isoformas por isoelectroenfoque o por inmunoturbidi-metría [1-3,42]. Los síndromes CDG tipo Ia son los más frecuentesy mejor conocidos. Periódicamente se están descubriendo nuevossíndromes relacionados con la glicosilación de las proteínas delorganismo que tiene lugar en el retículo endoplásmico y en elaparato de Golgi. Es interesante señalar que en la forma de CDGtipo Ia los pacientes pueden presentar ya en el período neonatalaccidentes vasculares cerebrales isquémicos o hemorrágicos ydesarrollar posteriormente epilepsia. Sin embargo, existen otrasformas del síndrome, que aparte de un notable retraso psicomotor,hipotonía, microcefalia y trastornos de coagulación, pueden pre-sentar síndrome de West con mala respuesta terapéutica. Lógica-mente, frente a un paciente con síndrome de West y retraso psico-motor, hipotonía y microcefalia deberemos pensar en otras causasmucho más frecuentes, pero en ausencia de antecedentes claros deagresión sobre el sistema nervioso o ante la mínima duda es rela-tivamente sencillo determinar la disialotransferrina en suero. Pue-den aparecer también alteraciones de la coagulación y disminuciónde la ceruloplasmina [5,7,8]. En muchas de estas formas no seconoce bien el defecto enzimático ni genético y en estos casos seprefiere denominarlas CDG­x. Mejor conocida es la forma CDGIb, debida al déficit de fosfomanomutasa (PMM), cuyo gen se hacartografiado en 22q13 y que no suele cursar con epilepsia.

Alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas

El conocimiento de este grupo de enfermedades se inicia a partirde la descripción del síndrome de Lesch­Nyhan. Su diagnósticose basa en el estudio de metabolitos en orina por HPLC­espectro-metría de masas. Muchas de estas enfermedades pueden dar lugara convulsiones en los primeros años de vida, y destaca el mismo

síndrome de Lesch­Nyhan, la forma grave del déficit de adenilo-succinasa, el déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa o dedihidropirimidasa y finalmente el déficit de beta-alanina alfa-cetoglutarato aminotransferasa [5,42]. Pueden asociar microcefa-lia, retraso mental, autismo, ataxia, afectación hepática y renal (li-tiasis) y alteraciones inmunológicas, entre otras variadasmanifestaciones.

Trastornos de los neurotransmisores

Las alteraciones del metabolismo monoaminérgico no suelencursar con epilepsia como síntoma principal excepto en las ano-malías del metabolismo de las biopterinas y en la aciduria N­ace-tilaspártica. Los trastornos del metabolismo de los neurotransmi-sores aminoacidérgicos incluyen la hiperglicinemia no cetósicatratada en otro apartado.

Por último cabe citar los errores innatos del metabolismo delGABA, que incluyen el déficit de glutamato descarboxilasa (con-vulsiones sensibles a piridoxina), de GABA transaminasa (con-vulsiones rebeldes, hipotonía, retraso mental, coreoatetosis y ele-vación del GABA en LCR) y succínico semialdehído deshidro-genasa o aciduria 4­hidroxibutírica [1,3,59].

GRUPO B: ECM QUE PUEDENMANIFESTAR EPILEPSIA

Hemos establecido este segundo subgrupo de ECM en los cualeslas convulsiones no son el síntoma más frecuente. Se trata deECM que en algún momento de su evolución pueden manifestarentre otros síntomas neurológicos convulsiones o una verdaderaepilepsia (Tabla II).

Enfermedades lisosomalesEnfermedad de Niemann­Pick

Esta enfermedad es debida al cúmulo de esfingomielina en dife-rentes tejidos. Su heterogeneidad clínica es notable ya que se handescrito hasta cinco subtipos.

El fenotipo C de la enfermedad suele empezar más allá de los5 años con ataxia, distonía, deterioro neurológico con signos pi-ramidales, oftalmoplejía supranuclear vertical y epilepsia, que sehace más rebelde a partir de la segunda década de la vida [43].Muchos de los pacientes afectos tienen antecedentes de ictericiacolostática prolongada en el período neonatal y primeros mesesde vida asociada a visceromegalia. La sobrecarga de esfingomie-lina es moderada y el déficit de esfingomielinasa sólo se eviden-cia en el 80% de los casos en fibroblastos [5,43].

En las tres formas descritas de la enfermedad existen célulasde depósito en la médula ósea, que nos pueden ayudar al diag-nóstico [44,45].

El déficit enzimático para el tipo C no es conocido y en lascélulas cultivadas se detectan alteraciones específicas del metabo-lismo del colesterol exógeno [46]. Se han descrito dos genes impli-cados en la enfermedad. El más común es el NPC1 localizado en18q11­q12, que corresponde al 95% de los pacientes afectos, y elgen NPC2, localizado en 14q24.3 en el 5% restante. Es posible eldiagnóstico prenatal por técnicas de biología molecular [46-48].

Enfermedad de Gaucher

Junto a la GM2 es una de las esfingolipidosis de presentación másfrecuente (l:2.000 en los judíos ashkenazis), si bien es menosfrecuente en otras etnias (prevalencia de 1,16 por 100.000 naci-mientos) [21].

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Es debida al déficit de la actividad de la beta­glucocerebrosi-dasa y se presenta bajo tres tipos distintos [49].

El tipo II o forma neuronopática aguda afecta principalmentea lactantes de 4­8 meses y se inicia con hipotonía axial que seconvierte en poco tiempo en una hipertonía de miembros, convisceromegalia enorme (a expensas del bazo especialmente) yepilepsia de difícil control. El cuadro evoluciona con rapidez y lospacientes fallecen antes de los 2 años de vida [49].

El tipo III tiene una clínica muy heterogénea, afecta a niñosmayores y adolescentes. Se presenta con visceromegalia, lentodeterioro intelectual, y signos cerebelosos y extrapiramidales,además de una epilepsia rebelde. Es característico de esta formala apraxia oculomotriz y la parálisis de la mirada vertical. Sonfrecuentes las deformidades esqueléticas y las fracturas espontá-neas. El cuadro se complica con la afectación respiratoria y hemo-rragias debidas a trombocitopenia por hiperesplenismo [50].

El diagnóstico se sospecha por la forma clínica de presenta-ción, la elevación de las fosfatasas ácidas en suero y por la presen-cia en médula ósea de las células espumosas de Gaucher; se con-firma el déficit enzimático en leucocitos o fibroblastos. Son po-sibles la detección de heterocigotos y el diagnóstico prenatal. Noexiste tratamiento específico, pero es importante vigilar el hiper-esplenismo, la epilepsia y prevenir las fracturas óseas. Se deberíaposponer el mayor tiempo posible la esplenectomía pues al extir-par el bazo aumenta el depósito de galactocerebrósido en esque-leto, hígado y pulmón, con lo que la enfermedad progresa aúnmás rápidamente [1,5,8].

Leucodistrofia metacromática

El déficit de arilsulfatasa A en los lisosomas da lugar a un cúmulode sulfátidos con alteración del metabolismo de la mielina y a unaenfermedad denominada leucodistrofia metacromática.

Existen dos formas de presentación. La forma infantil tardía,que es la más frecuente (1:40.000) [21], suele comenzar una vezadquirida la marcha, entre los 12 y 24 meses, con un trastornoprogresivo de la deambulación, hipotonía y arreflexia, para desa-rrollar posteriormente una clara espasticidad de predominio enmiembros inferiores. Posteriormente aparece un deterioro inte-lectual, atrofia óptica, irritabilidad con dolor a la manipulación delas piernas y dificultades de alimentación [51]. El cuadro progre-sa con rapidez hacia una tetraparesia, epilepsia con crisis focales,anomalías electroencefalográficas inespecíficas y estado vegeta-tivo; el fallecimiento se produce entre los 3 y 7 años [52].

La forma juvenil suele iniciarse entre los 4 y 15 años condisminución del rendimiento escolar junto a trastorno progresi-vo de la deambulación, con caídas frecuentes, crisis focales,regresión del lenguaje y aparición de signos piramidales y arre-flexia. El cuadro tiene una progresión más lenta que en la formainfantil [53].

En ambas formas se encuentra una disminución de la velocidadde conducción motora e hiperproteinorraquia. Los exámenes neu-rorradiológicos suelen ser poco específicos hasta muy avanzada laenfermedad, en que se pueden apreciar imágenes TC/RM de atrofiay desmielinización especialmente en centro semioval [51].

El diagnóstico se confirma en cultivo de fibroblastos o leuco-citos al demostrar una baja actividad de la enzima arilsulfatasa A.Sin embargo, existen formas de la enfermedad con actividad nor-mal in vitro de la enzima y que son debidas a un déficit de laproteína activadora. En ocasiones es difícil determinar la diferen-cia entre homo y heterocigotos para la enfermedad por el solapa-miento de valores de la arilsulfatasa A.

Se trata de enfermedades con herencia autosómica recesiva.Es posible el diagnóstico prenatal por técnicas enzimáticas omoleculares [1,5,8].

Mucopolisacaridosis

El defecto de actividad de las enzimas que intervienen en el ca-tabolismo de los mucopolisacáridos (dermatán sulfato, heparánsulfato o keratán sulfato) da lugar a un grupo de enfermedadeslisosomiales denominadas mucopolisacaridosis (MPS). Se handescrito siete formas principales, cuatro de las cuales se acompa-ñan indefectiblemente de retraso mental. Pocas formas de MPSsuelen manifestar epilepsia: la enfermedad de Sanfilippo en susdiferentes subtipos y la enfermedad de Hurler (prevalencia de0,71 por 100.000 recién nacidos) [21], de la que hemos descritorecientemente una observación con inicio de la enfermedad enforma de epilepsia tipo síndrome de West [7,54]. La prevalenciade la enfermedad es de 0,36 por 100.000 recién nacidos [21].

La enfermedad de Sanfilippo es la forma de mucopolisacari-dosis con más variantes (cuatro subtipos: A, B, C y D), y que a suvez condiciona un mayor déficit intelectual. Por el contrario, losrasgos dismórficos tan característicos de este grupo de enferme-dades pueden ser mínimos o no existir. En más de la mitad de lospacientes afectos se manifiestan crisis convulsivas generalizadas,sin un patrón electroencefalográfico característico. Desde el pun-to de vista clínico es difícil distinguir las cuatro formas. Todasellas cursan con grave deterioro intelectual, rasgos dismórficos,visceromegalia y sin opacidades corneales. Los pacientes afectossuelen fallecer alrededor de la segunda década de la vida y noexiste tratamiento específico, si bien se está trabajando en trasplantede médula ósea y en terapia génica. En todas ellas se encuentra enorina heparán sulfato y solamente el déficit enzimático nos per-mitirá diferenciar los cuatro subtipos [56].

Todas las MPS se heredan con carácter autosómico recesivo,excepto la enfermedad de Hunter (recesiva ligada al sexo). Noexiste tratamiento específico para ninguna de ellas y sí paliativosen función de algunas de las complicaciones asociadas. El tras-plante de médula ósea en edades tempranas puede ser una opciónterapéutica en algunas formas. Otra futura vía de solución podríaresidir en la terapia génica a nivel de médula ósea [1,5,56].

Glicoproteinosis

Las glicoproteínas están constituidas por péptidos enlazados conlos oligosacáridos. Están distribuidos por todo el organismo ypredominan especialmente en el sistema nervioso. Las alteracio-nes en el catabolismo de estas sustancias debidas a un déficitenzimático dan lugar a su acumulación en los tejidos y a la excre-ción de oligosacáridos en orina. Son enfermedades poco frecuen-tes y se heredan con carácter autosómico recesivo.

Fucosidosis

Existen dos formas de presentación, I y II. La forma tipo I empiezaantes del año con deterioro neurológico progresivo, fenotipo hur-leriano, hipotonía en las fases iniciales que evoluciona hacia unahipertonía con posterior rigidez de descorticación, epilepsia, car-diomegalia, disóstosis múltiple y estancamiento pondoestatural.Suelen fallecer por cuadros respiratorios antes de los 6 años.

En ambas formas existe un cúmulo de glucolípidos en hígado,piel y linfocitos. Las concentraciones de cloro y sodio están ele-vadas en el sudor en la forma tipo I. El funcionalismo de la vesí-cula biliar se afecta progresivamente y el diagnóstico se confirmaen leucocitos/fibroblastos al hallar disminuida la actividad de la

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alfa­fucosidasa. El gen responsable de la enfermedad FUCA se halocalizado en 2q 24­q32 [50,55,56].

Sialidosis

Debido al déficit de la enzima alfa­neuraminidasa se produce estaenfermedad con muy diferente expresividad clínica. Se han des-crito dos formas, tipo I y II. La prevalencia estimada es de 0,02 por100.000 recién nacidos [21].

La sialidosis tipo I o síndrome mioclono­mancha rojo cerezainicia los síntomas a partir de los 8 años, con disminución progre-siva de la agudeza visual, mioclonías generalizadas desencadena-das por estímulos acústicos y afectación de la marcha [58-60].Suele aparecer una neuropatía periférica desmielinizante, opaci-dades en cristalino y la característica mancha de color rojo cerezaen la retina (Tabla IV). No hay afectación intelectual. Puedenaparecer también crisis epilépticas generalizadas y afectación renal[56]. El trazado electroencefalográfico demuestra una notablelentificación del ritmo de base.

La sialidosis tipo II, también conocida por mucolipidosis tipoI, se presenta con un fenotipo hurleriano, mioclonías, disminu-ción progresiva de la agudeza visual, mancha rojo cereza en re-tina, retraso mental, visceromegalia y anomalías esqueléticas. Laforma infantil se inicia antes de los 10 meses mientras que laforma juvenil tiene un curso más lento [56].

Enfermedades peroxisomales

Constituyen un grupo de enfermedades genéticas, recientemen-te identificadas, en las cuales es deficiente la formación o lafunción del peroxisoma. Éste es un órgano intracelular limitadopor una sola membrana, desprovista de ADN y presente en todaslas células de los mamíferos y de las plantas [58]. Predominanen el hígado y riñón. En el sistema nervioso central son particu-larmente abundantes en la glia, células de Schwann, neuronascorticales y células de Purkinje. Sus funciones bioquímicas sonnumerosas y aún mal conocidas; entre éstas destacan especial-mente: biosíntesis de plasmalógenos, beta-oxidación de losácidos grasos de cadena muy larga, oxidación del ácido fitánico,degradación del ácido pipecólico, síntesis de ácidos biliares, res-piración peroxisomal y síntesis de colesterol y dolicoles [61,62].Las enfermedades del peroxisoma han sido objeto de diversasclasificaciones en función de los datos disponibles en cada mo-mento. Nos limitaremos a las enfermedades del peroxisoma quepueden manifestar convulsiones en pacientes de 1­10 años.

Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

Es una de las más frecuentes enfermedades degenerativas delSNC. Su forma de presentación es muy variada, incluso dentro deuna misma familia [61].

En la forma infantil, la más frecuente, el deterioro se iniciaentre los 4 y 8 años de vida, con disminución del rendimientoescolar y de la memoria seguidos de trastornos de la marcha, dellenguaje y dificultades en la deglución. Es frecuente la afectaciónsensorial. El cuadro progresa con aparición de crisis convulsivas(que en ocasiones pueden ser el primer síntoma de la enferme-dad); predominan las crisis generalizadas, focales o incluso elestado de mal epiléptico. El trazado electroencefalográfico evi-dencia la presencia de ondas lentas hipervoltadas. Se instaura unsíndrome cerebeloso y piramidal; los pacientes suelen fallecer en2­4 años después del inicio de los síntomas [62,63].

El diagnóstico bioquímico se basa en el estudio de los ácidosgrasos de cadena muy larga en plasma o fibroblastos. En la ma-

yoría de estos pacientes se demuestra una disminución de la res-puesta del cortisol plasmático al ACTH. En la mitad de los casospuede aparecer una hiperproteinorraquia oligoclonal. Los exá-menes neurorradiológicos confirman la desmielinización de pre-dominio parietoccipital y en centro semioval. Mediante TC pue-de visualizarse una mayor captación del contraste que traduciríala presencia de la reacción inflamatoria [61,62]. La RM cranealdemuestra la afectación de la sustancia blanca (Fig. 5) [4].

Los estudios familiares sistemáticos han demostrado una va-riable expresividad intrafamiliar de la enfermedad, con casos pre-sintomáticos, y por el contrario, familiares con el déficit bioquí-mico evidente y totalmente asintomáticos [63,64]. No existe tra-tamiento eficaz y solamente el trasplante de médula ósea en fasesmuy precoces puede ser una alternativa [61,63].

Kemp revisó las mutaciones en la adrenoleucodistrofia ligada alcromosoma X y no halló correlación entre genotipo y fenotipo [64].En heterocigotos obligados la determinación de ácidos grasos decadena muy larga dio falsos negativos, los análisis mutacionales sonlos únicos disponibles para la identificación de heterocigotos [64].

Aminoacidopatías

Lógicamente en este capítulo no podemos referirnos a todos losECM de los aminoácidos que en un momento u otro de su evolu-ción puedan presentar crisis epilépticas. Por ello nos limitaremosa los que tienen una mayor incidencia y repercusión sobre elsistema nervioso.

Fenilcetonuria

La hiperfenilalaninemia es causada por la deficiencia de la enzi-ma fenilalanina hidroxilasa hepática, que transforma la fenilala-

Figura 5. RM en T 2 de un paciente de 11 años con ADL­X. Afectación dela sustancia blanca de predominio occipital.

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nina en tirosina. Cuando el bloqueo enzimático es suficientemen-te importante se producen metabolitos alternativos, como el áci-do fenilacético, que confiere a la orina un olor peculiar a moho/ratón, y el ácido fenilpirúvico, que reacciona con el cloruro férri-co dando un color verde característico (prueba de Fölling). Fueeste autor quien describió por primera vez la enfermedad en 1934,denominándola ‘idiocia fenilpirúvica’, aunque posteriormentefue denominada fenilcetonuria (PKU), y como tal se la conoce enla actualidad [65]. Al principio solamente se consideraba la PKU,pero existen otras causas menos comunes de hiperfenilalanine-mia, cuyo diagnóstico diferencial hay que considerar, ya que deél depende el tratamiento y el pronóstico [66-69].

La hiperfenilalaninemia causada por mutaciones en el genque codifica la fenilalanina 4­monoxigenasa representa un am-plio espectro de fenotipos metabólicos debido a la posible com-binación de un elevado número de mutaciones alélicas. La formagrave o fenilcetonuria clásica no tratada causa retraso mental ymotor graves junto a epilepsia [65,67,68].

Estos trastornos se ponen de manifiesto a partir de los 6­8meses de vida, por lo que actualmente en un gran número depaises existen programas de detección precoz en el período neo-natal aplicables a toda la población, que permiten el diagnósticoy el tratamiento precoz, indispensable y efectivo para evitar laaparición de los síntomas. La PKU clásica no diagnosticada y notratada cursa con un retraso mental progresivo, microcefalia,epilepsia, eccema y rasgos psicóticos en forma de hiperactividad,tendencias destructivas, automutilaciones, impulsividad, ataquesincontrolados de agresividad y aislamiento social [8]. Los pa-cientes presentan epilepsia generalizada (25% de casos) o síndro-me de West, junto con anomalías en el EEG (70­95%), rasgosfísicos característicos y olor corporal especial. Los estudios pato-lógicos en estos pacientes demuestran una alteración en la mie-linización, con microcefalia y atrofia cerebral [65].

Por su parte, los niños tratados tempranamente siguen una evo-lución normal, con un cociente intelectual (CI) en los límites de lanormalidad, pero algo inferior a los hermanos sanos o grupos con-trol, y con pequeñas dificultades en los aprendizajes, hiperactivi-dad, trastornos del sueño, torpeza motriz e incluso anomalías elec-troencefalográficas (Fig. 6) así como epilepsia en algún caso ex-cepcional [66,67,69]. Cuando no siguen una dieta estricta y portanto las cifras plasmáticas de Phe se elevan, manifiestan síntomas

neurológicos en forma de hiperactividad, problemas de comporta-miento y finalmente deterioro neurológico; también pueden apare-cer en la RM craneal imágenes de aumento de señal en T 2 en lasustancia blanca periventricular, que desaparecen en unos mesesdespués de reanudar la dieta. Esta elevada concentración de Phe enel sistema nervioso central también puede evidenciarse medianteRME, siempre que las cifras de Phe sean superiores a 900 µmol/L.

El tratamiento de la PKU es para toda la vida y se basa en lareducción del aporte de alimentos que contienen fenilalanina, juntoa suplementos de tirosina y de carnitina si fuera preciso. La interrup-ción del tratamiento hacia los 8­10 años conduce a una disminucióndel CI en 6 puntos, junto a problemas de carácter y comportamientoen forma de agitación, trastornos del sueño y temblores [65,69,70].

Finalmente, existe una variante de hiperfenilalaninemia, queno responde al tratamiento restrictivo en Phe. Se trata de un tras-torno del metabolismo de la tetrahidrobiopterina, cofactor queinterviene en la hidroxilación de la Phe, tirosina y triptófano[71,72]. Su defecto puede estar en la síntesis o en el proceso dereciclaje de la BH4. Los pacientes afectos (1% de los casos conPKU) manifiestan, a pesar de un adecuado tratamiento, síntomasde deterioro neurológico debido al déficit de neurotransmisores(catecolaminas y serotonina) [72]. La clínica puede ya iniciarseen los primeros meses de vida con microcefalia, retraso del desa-rrollo y deterioro neurológico progresivo, con dificultad respira-toria, parkinsonismo, mioclono, corea, distonía, signos pirami-dales, epilepsia rebelde (espasmos infantiles o epilepsia genera-lizada) e hipertermia. En estos casos el tratamiento se basa en larestricción dietética junto a los suplementos en levodopa, 5 hi-droxitriptófano y en ocasiones ácido folínico [73,74].

La confirmación del defecto de la actividad enzimática defenilalanina hidroxilasa sólo es posible en biopsia hepática. Se halocalizado el gen que codifica la enzima en el cromosoma 12(12q22­q24), sin embargo las mutaciones encontradas son muynumerosas (más de 300) [73,74]. El análisis molecular permiteconocer mejor el genotipo y establecer correlaciones con el feno-tipo, el diagnóstico prenatal y la detección de portadores[67,68,73,74]. La deficiencia de dihidropteridina reductasa pue-de determinarse mediante la valoración de la actividad enzimáti-ca en eritrocitos, fibroblastos y linfocitos.

Defectos del ciclo de la urea y alteracionesrelacionadas causantes de hiperamonemia

La alteración de la ureagénesis, tanto por enzimopatías del ciclode la urea como por otras causas secundarias que interfieren eneste proceso, provoca una hiperamonemia. Es importante el diag-nóstico bioquímico diferencial de las alteraciones causantes dehiperamonemia ya que éste no puede realizarse desde el punto devista clínico ni por la gravedad de la hiperamonemia, sino única-mente en función de los metabolitos acumulados o excretados enfluidos biológicos antes del tratamiento. El análisis de metaboli-tos se puede llevar a cabo rápidamente; evita la realización debiopsias hepáticas, que pueden ser fatales en pacientes con hipe-ramonemias graves, y permite la instauración del tratamientoespecífico que dependerá del proceso desencadenante de la hipe-ramonemia [75]. El análisis enzimático es importante en algunoscasos para la confirmación del diagnóstico y la caracterización dela enzima deficiente, pero no siempre es necesario para establecerel diagnóstico [76].

Considerando los procesos que causan un notable incrementodel amonio plasmático destacaremos en primer lugar los defectosde actividad enzimática del ciclo de la urea. Tres de ellos pueden

Figura 6. EEG de un paciente de 3 años con fenilcetonuria. En sueño seevidencia la presencia de descargas generalizadas de elevado voltaje, sinclínica acompañante.

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distinguirse por el perfil característico de aminoácidos en plasmau orina (citrulinemia, aciduria argininsuccínica e hiperarginine-mia), y la deficiencia de ornitina carbamil transferasa. Esta últimapor la presencia en orina de un metabolito específico, el ácidoorótico, que constituye la clave del diagnóstico diferencial con ladeficiencia de carbamil fosfato sintetasa (ambos defectos tienenun perfil de aminoácidos similar: aumento de glutamina y lisina,y disminución de los niveles de citrulina, arginina y ornitina). Losestudios enzimáticos sólo son indispensables para diagnosticarlas deficiencias de carbamil fosfato sintetasa y N­acetil glutamatosintetasa, cuyo perfil de aminoácidos es menos específico; sinembargo, en todos los casos estará indicado llegar hasta el finalcon todas las posibilidades diagnósticas disponibles [76,77].

Las manifestaciones clínicas son muy variadas, aunque suelenpresentarse en el período neonatal (una tercera parte de los casos),con síntomas de intoxicación e hiperamonemia, o bien más tardía-mente coincidiendo con infecciones, ingesta proteica exagerada osituaciones de estrés. Las primeras manifestaciones a cualquier edadconsisten en el rechazo del alimento, vómitos, alteraciones del tonomuscular, convulsiones, letargia y coma. Por su parte, en pacientescon un curso más crónico los síntomas neurológicos dominantes sonretraso mental, ataxia y estados confusionales. En la acidemia argi-nosuccínica se detectan alteraciones del cabello (50% casos) en for-ma de tricorrexis nodosa, y los pacientes manifiestan irritabilidad,hipertonía muscular, convulsiones rebeldes, ataxia y atetosis [1,8].Se han comunicado casos de accidentes cerebrovasculares isquémi-cos en la deficiencia de carbamil fosfato sintetasa [76,77].

La deficiencia de ornitina carbamil transferasa es el defecto delciclo de la urea más común; su herencia está ligada al cromosomaX. Existe un defecto total de la actividad enzimática en los varoneshemicigotos, mientras que las hembras heterocigotas muestrandiferentes grados de deficiencia, dependiendo de la inactivación alazar del cromosoma X. La detección de portadoras, más o menosasintomáticas, es muy importante, por el riesgo de crisis de hipe-ramonemia, para el consejo genético y diagnóstico prenatal. Comoel amonio y la excreción de ácido orótico en condiciones basalespueden ser normales, se recurre a la prueba de sobrecarga proteicapara poner de manifiesto la alteración de ambos parámetros. Laprueba de sobrecarga de alopurinol se utiliza para elevar la excre-ción urinaria de ácido orótico inhibiendo su catabolismo, lo queevita el peligro de la hiperamonemia causada por la sobrecargaproteica en las heterocigotos de esta deficiencia [77,78].

Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos ramificadosLeucinosis. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

La sintomatología clínica de la enfermedad del jarabe de arce oleucinosis es debida al cúmulo de leucina, isoleucina, valina y de2­oxoisocaproato, 2­oxoisovalerato y 2­oxometilvalerato en plas-ma y tejidos. Existe una forma grave de presentación durante laprimera semana de vida y formas intermitentes que aparecen enlos estados catabólicos, manifestadas por vómitos cíclicos, con-vulsiones generalizadas y afectación del sensorio junto a un olorespecial de la orina, y por último una forma más moderada. Enestas formas intermitentes y moderadas, sin un tratamiento ade-cuado los pacientes pueden fallecer en el curso de la descompen-sación, especialmente en los primeros años de vida [76,79].

El diagnóstico de la leucinosis se basa en el estudio de losaminoácidos plasmáticos y de los ácidos orgánicos en orina, yaque muestra un perfil característico, junto a las anomalías bioquí-micas: acidosis metabólica con aumento del anión gap, cetonuria,cetoacidosis, hipocalcemia moderada, hiperlactatemia, hipo o hi-

perglucemia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, etc. Eltratamiento en la fase aguda debe ser radical, con diálisis perito-neal o exsanguinotransfusión para eliminar rápidamente losaminoácidos ramificados acumulados, al tiempo que se debeaportar energía en forma de glucosa y lípidos; posteriormente sereintroducen las proteínas (con bajo aporte de aminoácidos rami-ficados) muy lentamente y con estricta monitorización de lasconcentraciones plasmáticas de los aminoácidos implicados [79].La confirmación del defecto enzimático se realiza en general conla incorporación de leucina marcada con C14 en leucocitos, fibro-blastos y mediante la determinación de la actividad enzimática enfibroblastos. El diagnóstico prenatal es posible en muchos casosmediante análisis de los metabolitos en líquido amniótico y estu-dio enzimático en amniocitos o biopsia de corion.

Defectos del metabolismo de los aminoácidos sulfuradosHomocistinuria

La alteración más frecuente del metabolismo de los aminoácidossulfurados es la homocistinuria, que puede ser causada por bloqueoenzimático a diferentes niveles. La incidencia aproximada de la ho-mocistinuria clásica, causada por defecto de la actividad de la enzimacistationina beta sintetasa, es de 1:335.000 recién nacidos vivos.

La fisiopatología es aún poco conocida y la afectación intelec-tual, ocular o esquelética tienen un origen oscuro. En todo caso setrata de un trastorno multisistémico con manifestaciones progresi-vas, siendo la más constante la luxación del cristalino a partir de los2 años, también presentan atrofia óptica, desprendimiento de retina,cataratas y opacidades corneales. Son hallazgos frecuentes la osteo-porosis, escoliosis u otras deformidades esternales, pies cavos o lasanomalías vertebrales. La enfermedad afecta al sistema nervioso conretraso mental como manifestación frecuente (un tercio de los pa-cientes tienen un CI normal y la media del CI de la población depacientes con la enfermedad es de 80, siendo más bajo en las formasque no responden a vitamina B 6), epilepsia (21%) y trastornos psi-quiátricos (cuadros obsesivocompulsivos) (76,81). Los accidentescerebrovasculares son frecuentes en estos pacientes y pueden ma-nifestarse en varias esperas, en especial en ojos y cerebro con sínto-mas como hemiparesia, distonía, epilepsia o temblor. El riesgo delos fenómenos tromboembólicos parece superior después de infec-ciones, estrés o intervenciones. El cuadro clínico y el tratamientovariarán en cada caso, por lo que será necesario realizar el diagnós-tico diferencial. La valoración de la homocisteína total es indispen-sable, ya que incluye las diferentes formas de este aminoácido quese hallan en equilibrio en el plasma: homocisteína ligada a proteínas(hasta un 70­80% de la total), cisteín:homocisteín disulfuro y homo-cisteína libre (en muy baja concentración en el individuo sano), quees rápidamente oxidada a homocistina [1,5,76,81].

La confirmación del defecto enzimático de la cistationinabeta­sintasa se realiza en fibroblastos y linfocitos estimuladoscon fitohemaglutinina. La detección de heterocigotos es posiblemediante sobrecarga oral de metionina y por análisis molecular;es posible establecer el diagnóstico prenatal [82].

El tratamiento pasa por disminuir la concentración plasmáticade homocisteína al tiempo que se aumenta la cistina. Los pacientesque responden a vitamina B 6 (100­500 mg/día) tienen un mejorpronóstico. Por el contrario, cuando no responden a la piridoxinarequieren entonces dieta baja en metionina con suplementos decisteína y betaína. Es muy importante la prevención de los fenóme-nos tromboembólicos mediante un control dietético estricto, unabuena hidratación y en ocasiones el empleo de antiagregantes pla-quetarios [83].

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La deficiencia de metileno tetrahidrofolato reductasa es el máscomún de lo trastornos del metabolismo del folato y se caracterizapor un deterioro neurológico progresivo de inicio en los primerosaños de vida, microcefalia y convulsiones que van desde espasmosinfantiles a crisis generalizadas atónicas, mioclónicas o motorasfocales. El registro electroencefalográfico demuestra un enlenteci-miento difuso, complejos puntaonda y puntas multifocales. Loshallazgos bioquímicos más notables son la elevación de la homo-cisteína y metionina plasmática, y la presencia de homocistinuriaelevada en orina. Los defectos de la biosíntesis de la metioninatambién pueden asociarse a convulsiones generalizadas, mioclóni-cas e incluso espasmos infantiles. Su diagnóstico se realiza por lapresencia de una anemia megaloblástica, homocistinuria y dismi-nución de lametionina en ausencia de aciduria metilmalónica [84].La malabsorción del folato debido a un problema digestivo se acom-paña de un defecto del transporte de folato y en este caso las dosiselevadas de folato o de ácido folínico pueden mejorar el cuadro. Esimportante el diagnóstico diferencial entre éstas y otras entidadescausantes de homocistinuria, ya que el tratamiento será muy distin-to (vitamina B 6 en CBS y folato en MTHFR) [82].

Histidinemia e hiperprolinemia

Se trata de dos trastornos del metabolismo de los aminoácidosque pueden manifestar crisis convulsivas refractarias. La histidi-nemia debida a una deficiencia de histidinasa (enzima citosólicaque cataliza la primera reacción del catabolismo de la histidina,cuyo gen se ha localizado en 12q22­q23) y la hiperprolinemiatipo I, que pueden cursar con deterioro neurológico, mioclonías,espasmos infantiles, crisis focales e incluso reacción de sobresal-to; el trazado electroencefalográfico puede mostrar desde un tra-zado hipsarrítmico a la presencia de ondas delta irregulares. Laelevación en plasma de la histidina y de la prolina orientarán eldiagnóstico. El tratamiento es sintomático, con restricción dehistidina en la primera situación [5,76,77].

Otra causa rara convulsiones y epilepsia es la tirosinemia detipo III debida al déficit de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa [5].

Defectos del transporte

Dentro de los defectos de transporte, hay que diferenciar el sín-drome de HHH (hiperornitinemia, homocitrulinuria e hiperamo-nemia), causado por un defecto de transporte intramitocondrialde la ornitina, de la hiperornitinemia con defectos de visión porla atrofia girada de coroides y retina, debido a una deficiencia deactividad enzimática de ornitina amino transferasa, que cursa sinhiperamonemia ni homocitrulinuria [76,77]. Finalmente, el défi-cit de serina que cursa con microcefalia, deterioro neurológicoprogresivo y epilepsia rebelde, incluso síndrome de West si no seinstaura un tratamiento sustitutivo con este aminoácido.

Acidurias orgánicas

Las acidurias orgánicas (AO) son trastornos bioquímicos delmetabolismo intermediario que afectan a diferentes vías metabó-licas de los aminoácidos, ácidos grasos, cetogénesis, cetólisis, víadel piruvato, carbohidratos y del ciclo de Krebbs [75,85].

El número de enfermedades identificadas ha aumentado mu-cho en los últimos años gracias al empleo de nuevas técnicasbioquímicas. Se trata de un grupo de enfermedades genéticas decarácter autosómico recesivo en las que la disminución o ausen-cia de actividad de la enzima dará lugar a un cúmulo de ácidosorgánicos con las consiguientes manifestaciones clínicas [75]. Suincidencia es variable, se calcula entre 1:5.000­10.000 recién na-

cidos vivos según las series. El diagnóstico se efectúa por laalteración en el perfil de los ácidos orgánicos en los líquidoscorporales (orina, plasma, LCR, líquido peritoneal, etc.), me-diante cromatografía de gases y posterior identificación de losmetabolitos anómalos mediante espectrometría de masas. Es muyimportante disponer de un protocolo de estudio para recogermuestras y proceder al análisis de las mismas ante la sospecha deuna AO. Muchos pacientes con ECMI fallecen y en la mayoría delas ocasiones los estudios post mortem no ofrecen datos positivosde interés para llegar al diagnóstico definitivo. Por ello es impres-cindible disponer de un protocolo de recogida de muestras encaso de fallecimiento de causa desconocida [75].

Una característica común de estas enfermedades es la pobreespecificidad clínica; la mayoría se presentan en los primeros díaso semanas de vida, pero pueden manifestarse en edades más avan-zadas e incluso de forma intermitente, con lo que el diagnósticoes aún más complicado.

Si la clínica es poco definida y difícil de identificar, los hallaz-gos post mortem son inespecíficos, de ahí que el diagnóstico debaefectuarse siempre a partir de las muestras biológicas. Existen unconjunto de signos clínicos y bioquímicos que nos pueden serútiles para sospechar que estamos delante de una aciduria orgá-nica, y a partir de estos datos se deberá proceder a una serie deexámenes complementarios, bien pautados, que se completaránfinalmente con el análisis cualitativo y posteriormente cuantita-tivo de los ácidos orgánicos en orina/plasma/LCR. La expresivi-dad clínica de una misma enfermedad es variada y depende enparte del déficit enzimático, de la edad de presentación, de losmetabolitos acumulados y del factor desencadenante. Atendien-do a la edad de presentación, las acidurias orgánicas se puedendividir en las de inicio neonatal, del lactante, formas intermitentesy finalmente formas de lenta evolución [1,6,8,85,86].

En las formas intermitentes es común la fluctuación con períodosde descompensación coincidiendo con infecciones, traumatismos eintervenciones, alternando con fases de aparente normalidad clínica[1,86]. En la fase aguda aparecen vómitos, convulsiones generaliza-das o parciales y mioclonías, afectación del estado general con alte-ración progresiva del sensorio, estado confusional, letargia y coma,o episodios de ataxia intermitente con acidosis metabólica. En lasfases de descompensación puede aparecer pancitopenia, acidosismetabólica y cetonuria. Por ello, algunos de estos episodios sonetiquetados de vómitos cíclicos acetonémicos cuando en realidadcorresponden a formas intermitentes de una aciduria orgánica.

Es importante conocerlas y ante la mínima duda recoger unamuestra de orina y proceder a su análisis por cromatografía de gases[85]. Las formas de lenta evolución se caracterizan por la prácticaausencia de períodos de descompensación y por la poca especifi-cidad en los síntomas neurológicos: retraso mental, microcefalia,crisis convulsivas rebeldes a la medicación y deterioro lento [86].

Otro dato característico de estas enfermedades es el olor pe-culiar de los líquidos biológicos, en particular el sudor y la orina,que aparece especialmente en las fases de descompensación dealguna de ellas.

La terapia debe iniciarse lo antes posible, aunque no se dis-ponga de la confirmación diagnóstica definitiva. Es importanteprevio al inicio del tratamiento recoger muestras para los estudiosbioquímicos y proceder inmediatamente a las medidas de desin-toxicación, al tiempo que se aconseja reducir el aporte proteico almínimo, suministrando energía no proteica, corrigiendo la acido-sis con bicarbonato y empleando cofactores que puedan aumentarla actividad enzimática [37,85,87]. En todas las formas, emplea-

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mos inicialmente una mezcla de cofactores que incluyen biotina,tiamina, riboflavina y piridoxina; una vez confirmado el diagnós-tico se selecciona el cofactor adecuado. Si a pesar de estas medi-das no se logra una mejoría clinicobiológica debe procederse a laexsanguinotransfusión o diálisis peritoneal como último recurso.Se pueden ensayar suplementos minerales, la extracción del sus-trato con algún producto como la L­carnitina (100­500 mg/kg/día), para favorecer la excreción de los ácidos conjugados con lamisma en forma de acilcarnitinas [87].

Una vez estabilizado el cuadro y confirmado el diagnósticodebe procederse al tratamiento dietético específico y al empleoselectivo de cofactores procurando al mismo tiempo evitar lasdescompensaciones o tratándolas enérgicamente de entrada. Apesar de estas medidas algunas de estas enfermedades siguen uncurso tórpido, como por ejemplo la acidemia glutárica tipo I en laque los déficit neurológicos (extrapiramidales) suelen ser perma-nentes, o algunas formas de acidemia propiónica, en la que lasdescompensaciones pueden conducir al exitus. En cambio otras,y en función especialmente de una mayor actividad enzimáticaresidual, pueden evolucionar muy favorablemente.

La mayoría de las acidurias orgánicas diagnosticadas hasta elmomento se heredan con carácter autosómico recesivo. Es posi-ble efectuar el diagnóstico prenatal en muchas de ellas medianteestudios en vellosidades coriónicas o por amniocentesis valoran-do el cúmulo de ácidos orgánicos y la actividad enzimática, eincluso mediante análisis moleculares.

No podemos entrar en detalles con todas y cada una de las másde 80 AO identificadas, algunas de ellas sin manifestaciones en elsistema nervioso. Nos limitaremos a citar las AO que con mayorfrecuencia pueden dar lugar a convulsiones en el período de 1­10años de vida. Estas AO, que por su especial repercusión y manifes-taciones clínicas en forma de crisis epilépticas tienen un interésespecial para el neuropediatra, vienen referidas en la tabla V [75,88].

Convulsiones piridoxindependientes

Se trata de un trastorno metabólico autosómico recesivo resultan-te de un defecto de la descarboxilasa del ácido glutámico, quecondiciona una disminución del GABA en sistema nervioso yque se puede demostrar mediante estudio del LCR [1,5,89]. Ha-bitualmente empiezan en el período neonatal con crisis generali-zadas, espasmos tónicos o mioclonías rebeldes a toda medicaciónantiepiléptica. Existen casos atípicos de convulsiones pirido-xindependientes que pueden comenzar más tardíamente, inclusocon un síndrome de West como primera manifestación, de aquíel interés en conocer este síndrome y de perseguirlo ante todopaciente con epilepsia de inicio precoz o con síndrome de Westde etiología poco clara. El trazado electroencefalográfico puedeayudar al diagnóstico con paroxismos generalizados de elevadovoltaje asíncronos o bien anomalías paroxísticas multifocales eincluso complejos punta-onda lenta o trazado hipsarrítmico. Enla mayoría de los casos encontraremos una disminución del GABAy elevación del glutamato en LCR como características bioquími-cas esenciales [1,2,4]. El déficit enzimático puede confirmarse enfibroblastos y se ha localizado el gen 2q31, pero en otras familiasel gen responsable de la descarboxilasa del ácido glutámico se halocalizado en 10p23 y en otras en 5q31. Algunos pacientes res-ponden inicialmente a los FAE y después manifiestan una epilep-sia rebelde que solamente se controlará con piridoxina. Cuandoresponden a la piridoxina debe proseguirse con la medicación porvía oral toda la vida, con excelente respuesta y tolerancia. Existenotras formas atípicas, incluidas dentro de los errores del metabo-

lismo del GABA, que no responden a las dosis habituales y pre-cisan de dosis más altas de piridoxina [42,89].

Ya se ha comentado el déficit de biotinidasa como responsa-ble de convulsiones y epilepsia rebelde si no se instaura un trata-miento sustitutivo con las vitaminas correspondientes.

Dieta cetogénica y errores congénitos del metabolismo

Desde hace más de 30 años se viene preconizando, con resultadosdispares, la dieta cetogénica como alternativa terapéutica en lasepilepsias farmacorresistentes. Nosotros mismos la hemos em-pleado con éxito en algunos casos y con resultados desalentado-res en otros, pero no deja de ser una opción terapéutica. Sin em-bargo, debemos tener muy presente que en algunas formas deECM el empleo de la dieta cetogénica puede ser extremadamentepeligroso para el paciente. No hablamos aquí de la posible deshi-dratación, hipoglucemia, vómitos o del retraso ponderal, cálculosrenales, dislipemia, hiperlipidemia, cardiomiopatía, prolongaciónQT, neuropatía óptica, elevación de los ácidos grasos de cadenamuy larga, déficit de vitamina D, osteomalacia, estreñimiento oexacerbación de reflujo gastroesofágico, complicaciones descri-tas en pacientes sometidos a dieta cetogénica. Existen una seriede ECM que pueden descompensarse con la aplicación de la dietacetogénica: porfiria, déficit de piruvato carboxilasa, déficit deltransporte de carnitina, defectos de la oxidación de los ácidosgrasos y citopatías mitocondriales [90]. En todas estas situacio-nes, la aplicación de la dieta cetogénica debería estar contraindi-cada e intentar otras opciones terapéuticas.

ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA FRENTE A UN NIÑOCON EPILEPSIA Y SOSPECHA DE UN ERRORCONGÉNITO DEL METABOLISMO

Las convulsiones pueden obedecer a múltiples causas etiológicasy pocas veces se relacionan con un ECM. No obstante, es unahipótesis que se debe barajar, especialmente cuando no se puedademostrar una causa clara de la epilepsia (antecedentes familia-res, tumor, malformación vascular, displasia cortical, anteceden-tes de encefalopatía hipóxica o de infección del SNC). Lógica-mente, ante la mínima duda del origen metabólico de una epilepsiase debe profundizar en su conocimiento, sin dejar de lado lasdemás hipótesis. Se debe tener en cuenta que la normalidad en los

Tabla V. Acidurias orgánicas que pueden acompañarse de epilepsia.

Aciduria isovalérica

Aciduria propiónica

Aciduria metilmalónica, variante CBLC

Aciduria 3 metilcrotónica

Aciduria 3 metilglutacónica

Aciduria 3 hidroxi 3 metil glutárica

Aciduria 3­hidroxibutírica

Aciduria glutárica I

Aciduria N­acetil aspártica

Aciduria L­2 hidroxiglutárica

Aciduria D­glicérica

Déficit de biotinidasa

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ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

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exámenes complementarios o en los datos analíticos no excluyeen absoluto un ECM. Ciertamente, la normalidad de los datosbioquímicos en plena crisis cuestiona el diagnóstico de un ECM,pero nunca lo excluye [5,8,75,85]; se podría establecer un para-lelismo con los hallazgos del EEG intercrítico y crítico.

La sospecha diagnóstica se basará siempre en el interrogato-rio, la edad de aparición de los síntomas, las manifestacionesclínicas y el curso evolutivo. Será imprescindible descartar enfer-medades metabólicas mediante los estudios bioquímicos corres-pondientes. Son de gran utilidad una serie de exploraciones queno siempre serán sistemáticas o imprescindibles, pero cuyos re-sultados son esenciales: los estudios radiológicos clásicos y estu-dios por la imagen (TC, RM y RME) se realizan casi siempre, perosólo en algunas ocasiones serán demostrativos: hipodensidad dela sustancia blanca en las leucodistrofias o de los núcleos grisesen el síndrome de Leigh o de Kearn­Sayre; calcificaciones, alte-raciones en la mielinización, de la sustancia gris o del cerebelo[4]. Los estudios de LCR serán casi siempre negativos, si bien enalgunas entidades (MELAS, Leigh, Alpers) puede existir unaelevación del lactato o hiperproteinorraquia, en otros casos laelevación de algún aminoácido, ácido orgánico, del GABA, osimplemente el descenso de la glucorraquia pueden ser muy de-mostrativos. Los estudios hematológicos comprueban vacuoliza-ción o inclusiones anómalas en algunas afecciones metabólicas.Los estudios electrofisiológicos ayudan a descartar enfermeda-des puramente psiquiátricas y evidencian en ciertas formas deepilepsia una desorganización progresiva de los trazados basales.Los potenciales evocados visuales, auditivos o somatosensitivosson anormales en la mayoría de los procesos y las velocidades deconducción nerviosa motora o sensitiva están retardadas en algu-nas leucodistrofias; su normalidad, junto a signos de denervacióncrónica, son típicas de la distrofia neuroaxonal.

Finalmente, el examen de muestras biópsicas constituye enalgunas de estas enfermedades el único medio diagnóstico. Labiopsia cerebral es de aplicación cada vez más restringida; la biop-sia de plexo rectal no suele ser superior a la biopsia de piel o con-juntiva; la de tejido muscular o hepático, si bien más cruentas, cadavez se practican con menos riesgos y complicaciones. Actualmen-te, la biopsia apendicular mediante laparoscopia nos ha permitidoobtener muestras de este tejido, para muchas enfermedades porcúmulo, con cierta facilidad. Finalmente, la biopsia de nervio pe-riférico será útil sobre todo para descartar otras afecciones. Losavances en el campo de la biología molecular son espectaculares ypermiten hoy en día diagnosticar bastantes enfermedades metabó-licas, ofrecer consejo genético y diagnóstico prenatal [75].

Hay que hacer un énfasis especial en la necesidad de una estre-cha colaboración entre el neuropediatra, que maneja básicamenteun paciente con epilepsia en el que se sospecha un ECM, y elbioquímico. De la evaluación conjunta de los datos clínicos, neu-rofisiológicos y bioquímicos dependerá en gran parte el diagnós-tico. El clínico deberá aportar un resumen de la historia clínica, delos antecedentes, forma de presentación, momento de la recogidade las muestras, dieta y tratamiento efectuado. Con todo ello deberádisponer de una hipótesis diagnóstica que deberá valorarse conjun-tamente con el bioquímico experto en metabolopatías. Con losdatos clínicos y bioquímicos se deberá establecer un plan diagnós-tico (pruebas basales, de sobrecarga, de ayuno, estudio en tejidos,molecular, etc.). Sin todos estos datos y trabajando en solitario esmuy difícil, por no decir imposible, llegar al diagnóstico de lamayoría de los ECM que pueden ser la causa etiológica de la epi-lepsia [1,8,9,75]. Existen una serie de datos de la anamnesis, clíni-

Tabla VI. Datos sugestivos de ECM frente a un paciente con epilepsia.

Anamnesis

Familiares próximos con síntomas similaresFamiliares próximos fallecidos en circunstancias poco clarasConsaguinidadEpilepsia rebelde en familiares próximosInicio precoz de crisis en ausencia de antecedentesInicio de epilepsia idiopática en edades no habitualesAusencia de antecedentes personalesEpilepsia más deterioro neurológicoEpilepsia más afectación sistémicaCrisis convulsivas rebeldes a la medicación habitualCrisis convulsivas cíclicasRetraso del crecimiento intrauterinoOlor corporal especialRegresión motora y de los aprendizajes

Examen físico

Macrocefalia, microcefaliaAtaxiaDemenciaAfectación de la oculomotricidadMiopatíaNeuropatía periféricaCataratasAlteración del fondo de ojoSorderaDismorfiaAlteraciones del cabelloRetraso del crecimientoOrganomegalia

Datos bioquímicos

HiperamonemiaHiperlactatemiaAcidosis metabólicaHipoglucemiaCetonuriaElevación transaminasasAciduria orgánicaPancitopenia

Datos neurofisiológicos

Patrón EEG salvas­supresiónAnomalías multifocalesHipsarritmiaEnlentecimiento difusoRitmos rápidosAnomalías PEVAnomalías PEATCAlteración ERGAlteración EMGEnlentecimiento VCM, VCS

Exámenes complementarios

Alteración neuroimagen (sustancia gris, blanca, ganglios basales,cerebelo)RMEPunción médula óseaSerie esqueléticaEcografía abdominal

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cos, neurofisiológicos, neurorradiológicos y sobre la respuesta te-rapéutica que nos podrán poner en guardia sobre una posible hipó-tesis metabólica como responsable de las convulsiones (Tabla VI).

El estudio desde el punto de vista bioquímico a partir de lasospecha clínica obtenida con los datos de la anamnesis, explo-ración física y con los resultados bioquímicos disponibles, sebasa en tres puntos principales:1. Análisis e identificación de los metabolitos acumulados en

los fluidos biológicos (sangre, orina y LCR).2. Estudio de la proteína alterada para confirmar el defecto de

actividad enzimática o del transporte detectado por el análisisde los metabolitos (caracterización de la enzima, electrofore-sis de la proteína, etc.).

3. Estudio de la mutación del ADN responsable de la proteínaalterada.

En los dos grandes grupos de ECM que tratamos se debe tener encuenta que en los trastornos del metabolismo de los aminoácidosuna sola magnitud puede ser suficiente para orientar y llegar aldiagnóstico (p. ej., la determinación plasmática de la fenilalaninaen la PKU o la elevación del metilmalonato en orina en la aciduriametilmalónica). Por el contrario, en otras acidurias orgánicas, unasola magnitud bioquímica no será suficiente para llegar al diag-nóstico y será preciso evaluar numerosos parámetros biológicospara contribuir a la correcta interpretación de los hallazgos y enespecial para llegar al diagnóstico final. También ocurre algosimilar en las enfermedades lisosomales o en el síndrome de gli-coproteínas deficientes en carbohidratos. En otras ocasiones, unasimple radiografía de rodilla puede demostrar las epífisis puntea-das características del síndrome de Zellweger o una RME conimportante elevación del N­acetil-aspartato, patognomónico dela enfermedad de Canavan [1,4,9].

Hay que tener muy presente que antes de obtener las muestrasdebemos ya tener una orientación diagnóstica sobre la base de laexperiencia clínica, del tipo de crisis epiléptica, de los anteceden-tes familiares, de la edad de inicio de las convulsiones, de loshallazgos neurofisiológicos y de la neuroimagen, y finalmente dela exploración neurológica. Con los datos de sospecha de un ECMtrazaremos un plan estratégico con determinaciones analíticas ensangre/orina/LCR.

Es importante tener unas hipótesis diagnósticas, efectuar undiagnóstico diferencial y evaluar qué magnitud debemos deter-minar y dónde se podrá expresar mejor. Así, por ejemplo, frentea un niño con crisis tónicas rebeldes, deterioro neurológico, alte-raciones de cabello y un trazado electroencefalográfico muy des-organizado, una de las hipótesis debe ser la enfermedad de Menkes,y si no determinamos el cobre y la ceruloplasmina plasmáticos esprobable que por más análisis y exploraciones complementariasque realicemos, no podamos llegar al diagnóstico, fallezca elpaciente y en los estudios patológicos tampoco encontraremosnada específico. Por ello es muy importante disponer de un pro-tocolo de estudio de un paciente que fallece por causas descono-cidas o ante un exitus con sospecha de ECM no filiado, procedi-miento que venimos aplicando sistemáticamente en nuestro cen-tro desde hace más de 12 años (Tabla VII) [75].

Junto a las determinaciones bioquímicas dirigidas en funciónde la sospecha diagnóstica se deben solicitar otra serie de explora-ciones para completar el abanico de opciones diagnósticas y quepodrían pasar, por ejemplo, por un examen del fondo de ojo paradescartar la presencia de la mancha rojo cereza o una retinitis pig-mentaria; analizar mediante microscopio el cabello, confirmar una

neuropatía periférica o detectar depósitos de grasa en la parte bajade la espalda. Otro punto importante es analizar la sintomatologíaclínica, los antecedentes familiares, la edad de inicio de las convul-siones, el tipo, la respuesta a la medicación y todos los datos que nospueda ofrecer el examen neurológico, ya de por sí limitado en estegrupo de edad.

Para el clínico es dificil decidir cuándo hay que proceder a labatería completa de exámenes complementarios ante la posibili-dad remota de que pueda tratarse de un ECM. A lo largo de laexposición se han ido detallando algunos de los ECM responsa-bles de manifestaciones epilépticas y por ello debe tener siemprepresente que, si bien raras, no son tan excepcionales estas enfer-medades. Si pensamos en ellas y las buscamos ante la mínimasospecha de un ECM podremos intentar llegar a una orientacióny con la ayuda del bioquímico culminar el diagnóstico. Hemosdefinido una serie de signos y síntomas generales de sospecha(Tabla VI), y que deben tenerse en cuenta frente a todo niño conepilepsia de etiología poco clara.

Con toda la experiencia clínica y el arsenal diagnóstico dispo-nible, podremos llegar en muchas ocasiones al diagnóstico delECM responsable de una forma u otra de epilepsia de los primerosaños de vida. Este diagnóstico puede ser en algunos casos salva-dor para el niño, como pueden ser las convulsiones piridoxinde-pendientes, el déficit de biotinidasa, la fenilcetonuria o algunasacidurias orgánicas. En otras ocasiones no existe un tratamientodefinitivo, pero la confirmación diagnóstica nos permite dar unpronóstico, confirmación molecular, estudiar los portadores, brin-dar un consejo genético y ofrecer en muchos casos un diagnósticoprenatal en la siguiente gestación.

Así pues, sigue siendo prioritario un buen enfoque clínico yuna adecuada presunción diagnóstica apoyada en una experien-cia y en los exámenes complementarios disponibles y orientados.A pesar de todo ello, bastantes casos de encefalopatías progresi-vas quedan sin diagnóstico, aun con los métodos de estudio mássofisticados, y constituye un verdadero reto para el neuropediatrael conocer mejor estas enfermedades que se pueden manifestarcon convulsiones como uno de lo síntomas capitales, así comoinvestigar conjuntamente con el bioquímico para el mejor enfo-que clinicobioquímico y terapéutico.

Tabla VII. Pauta de actuación ante un paciente que fallece con epilepsia ysospecha de ECM.

1. Inmediatamente después del exitus (no más de una hora) recoger(si no se dispone previamente):

5 mL sangre heparinizada (punción cardíaca), congelar plasma a –20 ºC.

Sangre seca en papel de filtro para estudios del ADN

10 mL orina (sondaje/punción suprapúbica) y congelar a –20 ºC

Si no se puede obtener orina se debe puncionar el globo ocular paraobtener humor acuoso y congelar a –20 ºC

Si fuera posible, 10 mL sangre total con EDTA (5%) y congelara –20 ºC (estudios ADN)

2. Biopsia de hígado (3 cm3) y músculo (2 cm3) envueltos en papel aluminioy congelados a –70 ºC

3. Biopsia de piel estéril (0,5 cm diámetro), previa limpieza con alcohol,para cultivo de fibroblastos; colocada en medio cultivo enriquecido/suero salino estéril a temperatura ambiente (máximo de 24 horas).

4. Estudio anatomopatológico

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ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

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ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON CRISISEPILÉPTICAS EN LOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA

Resumen. Objetivo. En el presente trabajo se revisan las principalesetiologías de origen metabólico responsables de epilepsia en pacien-tes pediátricos con edades comprendidas entre 1 y 10 años. Desarro-llo. Son muchas las causas etiológicas de las crisis convulsivas. Lasconvulsiones y epilepsias debidas a errores congénitos del metabo-lismo constituyen una minoría, sin embargo deben conocerse. Laidentificación de estos trastornos no es fácil, si bien hoy en día dis-ponemos de un amplio arsenal de métodos diagnósticos para confir-mar la sospecha. En esta revisión hemos analizado solamente loserrores congénitos del metabolismo que debutan entre los 12 mesesy los 10 años con crisis convulsivas. Además los hemos clasificado endos subgrupos según que la epilepsia constituya uno de los síntomasprincipales o por el contrario forme parte del cortejo de síntomas ysignos neurológicos. Finalmente se establece una aproximación diag-nóstica de los errores congénitos del metabolismo con crisis en estafranja de edad. Conclusiones. El neuropediatra, el pediatra y el epi-leptólogo deben tener muy presentes los errores congénitos del meta-bolismo como responsables de epilepsia especialmente frente a epilep-sias farmacorresistentes o que se presentan acompañadas de otrasmanifestaciones sistémicas, deterioro neurológico o alteraciones bio-químicas inexplicadas. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20]Palabras clave. Epilepsia. Errores congénitos del metabolismo. Ni-ños. Protocolo diagnóstico.

ERROS CONGÉNITOS DO METABOLISMO COM CRISESEPILÉPTICAS NOS PRIMEIROS ANOS DE VIDA

Resumo. Objectivo. No presente trabalho são revistas as principaisetiologias de origem metabólica responsáveis pela epilepsia em do-entes pediátricos com idades compreendidas entre 1 e 10 anos. De-senvolvimento. São muitas as causas etiológicas das crises convul-sivas. As convulsões e epilepsias devidas a erros congénitos dometabolismo constituem uma minoria, e contudo devem ser conheci-das. A identificação destas perturbações não é fácil, embora hojedisponhemos, de um amplo arsenal de métodos de diagnóstico paraconfirmar a suspeita. Nesta revisão, analisámos apenas os erroscongénitos do metabolismo que ocorrem pela primeira vez entre os12 meses e os 10 anos com crises convulsivas. Além disso, classificá-mo-los em dois subgrupos, considerando a epilepsia como um dosprincipais sintomas ou, pelo contrário, como parte do conjunto desintomas e sinais neurológicos. Por fim, estabelece-se uma aproxi-mação diagnostica dos erros congénitos do metabolismo com crisesnesta faixa etária. Conclusões. O neuropediatra, o pediatra e o epilep-tólogo devem ter sempre presentes os erros congénitos do metabolismocomo responsáveis pela epilepsia, especialmente perante epilepsiasfarmaco-resistentes ou que se apresentem acompanhadas de outrasmanifestações sistémicas, deterioração cognitiva ou alterações bio-químicas inexplicáveis. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S3-20]Palavras chave. Crianças. Epilepsia. Erros congénitos do metabo-lismo. Protocolo diagnóstico.

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