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El genoma, la diferenciación celular y sus implicaciones en el estudio de las enfermedades
Dra. Ma. Teresa Tusié8 de Septiembre, 2004
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El ADN: la molécula de la vida
cromosomascélula
gen
ADN
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El lenguaje bioquímico: la estructura del DNA
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Secuenciade
ADN
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Célula procariotabacterias
Célula eucariotaplantas y animales
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TAMAÑOS COMPARATIVOS DE DISTINTOS GENOMAS
. Humano 3000 x 106 pb
. Ratón 3000 x 106 pb
. Drosophila 165 x 106 pb
. C.elegans 100 x 106 pb
. Levadura 14 x 106 pb
. E.Coli 4.67 x 106 pb
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SIMILITUDES ENTRE GENOMAS
. 99.8% idéntico entre hermanos
. 98% idéntico con chimpancé
. 90% idéntico con ratón
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AGTCAACATGCCTGCCCCAAACAAATATGCAAAAGGTTCACTAAAGCAGTAGAAATAATATGCATTGTCAGTGATGTTCCATGAAACAAAGCTGCAGGCTGTTTAAGAAAAAATAACACACATATAAACATCACACACACAGACAGACACACACACACACAACAATTAACAGTCTTCAGGCAAAACGTCGAATCAGCTATTTACTGCCAAAGGGAAATATCATTTATTTTTTACATTATTAAGAAAAAAAGATTTATTTATTTAAGACAGTCCCATCAAAACTCCTGTCTTTGGAAATCCGACCACTAATTGCCAAGCACCGCTTCGTGTGGCTCCACCTGGATGTTCTGTGCCTGTAAACATAGATTCGCTTTCCATGTTGTTGGCCGGATCACCATCTGAAGAGCAGACGGATGGAAAAAGGACCTGATCATTGGGGAAGCTGGCTTTCTGGCTGCTGGAGGCTGGGGAGAAGGTGTTCATTCACTTGCATTTCTTTGCCCTGGGGGCTGTGATATTAACAGAGGGAGGGTTCCTGTGGGGGGAAGTCCATGCCTCCCTGGCCTGAAGAAGAGACTCTTTGCATATGACTCACATGATGCATACCTGGTGGGAGGAAAAGAGTTGGGAACTTCAGATGGACCTAGTACCCACTGAGATTTCCACGCCGAAGGACAGCGATGGGAAAAATGCCCTTAAATCATAGGAAAGTATTTTTTTAAGCTACCAATTGTGCCGAGAAAAGCATTTTAGCAATTTATACAATATCATCCAGTACCTTAAGCCCTGATTGTGTATATTCATATATTTTGGATACGCACCCCCCAACTCCCAATACTGGCTCTGTCTGAGTAAGAAACAGAATCCTCTGGAACTTGAGGAAGTGAACATTTCGGTGACTTCCGCATCAGGAAGGCTAGAGTTACCCAGAGCATCAGGCCGCCACAAGTGCCTGCTTTTAGGAGACCGAAGTCCGCAGAACCTGCCTGTGTCCCAGCTTGGAGGCCTGGTCCTGGAACTGAGCCGGGGCCCTCACTGGCCTCCTCCAGGGATGATCAACAGGGCAG
T
A
A
AGTCAACATGCCTGCCCCAAACAAATATGCAAAAGGTTCACTAAAGCAGTAGAAATAATATGCATTGTCAGTGATGTTCCATGAAACAAAGCTGCAGGCTGTTTAAGAAAAAATAACACACATATAAACATCACACACACAGACAGACACACACACACACAACAATTAACAGTCTTCAGGCAAAACGTCGAATCAGCTATTTACTGCCAAAGGGAAATATCATTTATTTTTTACATTATTAAGAAAAAAAGATTTATTTATTTAAGACAGTCCCATCAAAACTCCTGTCTTTGGAAATCCGACCACTAATTGCCAAGCACCGCTTCGTGTGGCTCCACCTGGATGTTCTGTGCCTGTAAACATAGATTCGCTTTCCATGTTGTTGGCCGGATCACCATCTGAAGAGCAGACGGATGGAAAAAGGACCTGATCATTGGGGAAGCTGGCTTTCTGGCTGCTGGAGGCTGGGGAGAAGGTGTTCATTCACTTGCATTTCTTTGCCCTGGGGGCTGTGATATTAACAGAGGGAGGGTTCCTGTGGGGGGAAGTCCATGCCTCCCTGGCCTGAAGAAGAGACTCTTTGCATATGACTCACATGATGCATACCTGGTGGGAGGAAAAGAGTTGGGAACTTCAGATGGACCTAGTACCCACTGAGATTTCCACGCCGAAGGACAGCGATGGGAAAAATGCCCTTAAATCATAGGAAAGTATTTTTTTAAGCTACCAATTGTGCCGAGAAAAGCATTTTAGCAATTTATACAATATCATCCAGTACCTTAAGCCCTGATTGTGTATATTCATATATTTTGGATACGCACCCCCCAACTCCCAATACTGGCTCTGTCTGAGTAAGAAACAGAATCCTCTGGAACTTGAGGAAGTGAACATTTCGGTGACTTCCGCATCAGGAAGGCTAGAGTTACCCAGAGCATCAGGCCGCCACAAGTGCCTGCTTTTAGGAGACCGAAGTCCGCAGAACCTGCCTGTGTCCCAGCTTGGAGGCCTGGTCCTGGAACTGAGCCGGGGCCCTCACTGGCCTCCTCCAGGGATGATCAACAGGGCAG
A
A
T
AGTCAACATGCCTGCCCCAAACAAATATGCAAAAGGTTCACTAAAGCAGTAGAAATAATATGCATTGTCAGTGATGTTCCATGAAACAAAGCTGCAGGCTGTTTAAGAAAAAATAACACACATATAAACATCACACACACAGACAGACACACACACACACAACAATTAACAGTCTTCAGGCAAAACGTCGAATCAGCTATTTACTGCCAAAGGGAAATATCATTTATTTTTTACATTATTAAGAAAAAAAGATTTATTTATTTAAGACAGTCCCATCAAAACTCCTGTCTTTGGAAATCCGACCACTAATTGCCAAGCACCGCTTCGTGTGGCTCCACCTGGATGTTCTGTGCCTGTAAACATAGATTCGCTTTCCATGTTGTTGGCCGGATCACCATCTGAAGAGCAGACGGATGGAAAAAGGACCTGATCATTGGGGAAGCTGGCTTTCTGGCTGCTGGAGGCTGGGGAGAAGGTGTTCATTCACTTGCATTTCTTTGCCCTGGGGGCTGTGATATTAACAGAGGGAGGGTTCCTGTGGGGGGAAGTCCATGCCTCCCTGGCCTGAAGAAGAGACTCTTTGCATATGACTCACATGATGCATACCTGGTGGGAGGAAAAGAGTTGGGAACTTCAGATGGACCTAGTACCCACTGAGATTTCCACGCCGAAGGACAGCGATGGGAAAAATGCCCTTAAATCATAGGAAAGTATTTTTTTAAGCTACCAATTGTGCCGAGAAAAGCATTTTAGCAATTTATACAATATCATCCAGTACCTTAAGCCCTGATTGTGTATATTCATATATTTTGGATACGCACCCCCCAACTCCCAATACTGGCTCTGTCTGAGTAAGAAACAGAATCCTCTGGAACTTGAGGAAGTGAACATTTCGGTGACTTCCGCATCAGGAAGGCTAGAGTTACCCAGAGCATCAGGCCGCCACAAGTGCCTGCTTTTAGGAGACCGAAGTCCGCAGAACCTGCCTGTGTCCCAGCTTGGAGGCCTGGTCCTGGAACTGAGCCGGGGCCCTCACTGGCCTCCTCCAGGGATGATCAACAGGGCAG
TT
A
SNPs
1100
1100
1100
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genoma
cromosomas
Los genes son responsables de
transmitir la información
genética necesaria
para producir una proteínaADN
genes
proteínas
células
Las proteínasson los componentes
básicos de las células, tejidos y órganos
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La información genética se encuentra codificada en la molécula del ADN
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ADN
ARN
PROTEINA
GEN
MENSAJERO
↓
↓
Glicosilación
Metilación
Estabilidad del mensajero
Estructura de cromatina
Regulación transcripcional
iRNA
Como se lee la información del genoma
Procesamiento del mensajero
↓ ↓ ↓
(S)
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ADN
ARN
PROTEINA
GEN
MENSAJERO
↓
↓
Diferenciación celular
↓ ↓ ↓
(S)
↓
Desarrolloembrionario
Después delnacimiento
Diferenciación
Reparación
↓
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Diferenciación celular
• Proceso de especialización celular que determina características estructurales y funcionales distintasOvulo fertilizado → organismo multicelular
• Irreversible o parcialmente reversible
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Diferenciación celular
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MEDICINA GENÓMICA: PERSPECTIVAS
a) Identificación de la variabilidad genética individual para generar herramientas diagnósticas más específicas en distintas enfermedades comunes
b) Identificación de la variabilidad genética individual para la aplicación de medidas terapéuticas mas efectivas. Dosis adecuadas, (mayor efectividad/menor toxicidad)
c) La identificación de los genes y rutas metabólicas implicadas en la génesis de las distintas enfermedades comunes. Identificación de nuevas proteínas y blancos terapéuticos
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Diabetes Mellitus
. 150 millones de pacientes en el mundo,300 para el año 2025
. Primera causa de morbi-mortalidad y de atención médica en México
. Prevalencia en la población 10.9%
. Cerca del 20% de los pacientes desarrollan la enfermedad antes de los 40 años (diabetes de aparición temprana)
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Diabetes tipo 2
· Primera causa de incapacidad prematura (insuficiencia renal crónica, amputación de miembros inferiores) y definitiva (cegura)
· Costos directos e indirectos 100 y 300 mdd anuales
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Diabetes tipo 2
• Conjunto de padecimientos caracterizados por la elevación de glucosa en sangre (≥ 110 mg/dl) y la predisposición al desarrollo de complicaciones agudas y/o crónicas
• Es resultado de alteraciones en la producción de insulina por el páncreas y en la acción de esta hormona en distintos órganos y tejidos
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Diabetes mellitus
• La diabetes al igual que otras enfermedades comunes como la enfermedad cardivascular o la hipertensión tiene un fondo hereditario incuestionable
• Estudios con gemelos, agregación familiar• En presencia de factores genéticos de riesgo distintos
factores ambientales como la dieta alta en grasas, la obesidad o la inactividad física aceleran el desarrollo de la enfermedad
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Diabetes tipo 2: muchas enfermedades con causas distintas
Individuos no afectados Individuos afectados
1, 2, 61, 5
1 11
3
4
5
6 6
2
1
2
3 3
4
5 5
6
30-50 distintos genes participan
Individuos sanos Individuos afectados
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Desarrollo de la diabetes mellitus
Alteración en la célula β pancreática
Defecto en la producción de insulina
Elevación de la glucosa en suero
Desarrollo de complicaciones (enfermedad cardivascular, ceguera, insuficiencia renal)
↓
↓
↓
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Genes relacionados a diabetes en individuos jóvenes
- HNF-4α- Glucocinasa- HNF-1α- IPF-1- HNF-1β- Beta2/Neuro D1
Desarrollo y diferenciación de células pancreáticas
Producción de insulina
Regulan síntesis de otros genesen páncreas e hígado
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¿Que hemos aprendido del estudio genético de la diabetes?
• La diabetes no es una sola enfermedad sino muchas enfermedades distintas
• La alteración de distintos genes (factor hereditario) es indispensablepara que la diabetes se desarrolle
• El número y combinación de genes alterados es variable entre distintos individuos y poblaciones
• La diabetes es una enfermedad degenerativa, incurable que iniciadesde el momento del desarrollo embrionario y sus manifestaciones son evidentes mucho después de la que enfermedad se inicio
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¿Qué podemos hacer para controlar la enfermedad?
• Prevencióna) Pruebas que definan la susceptibilidad genética Pruebas que definan susceptibilidad
genética lo (perfiles genómicos poblacionales, individuales). A largo plazo
• Tratamientoa) Adecuar el empleo de los medicamentos existentes (farmacogenómica)b) Diseño de nuevos fármacosc) Nuevas formas de tratamiento (transplantes de células β
pancreáticas)
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Terapeútica actual
• Los medicamentos disponibles para el tratamiento de la diabetes controlan la elevación de la glucosa sanguínea pero no curan la enfermedad (tratamiento crónico)
• Unicamente el 30% de los pacientes con tratamiento logra control adecuado de la hiperglicemia
• Aún pacientes bien controlados desarrollan complicaciones incapacitantes o mortales (enfermedad renal terminal, ceguera, amputación de miembros por neuropatía)
• Son necesarias nuevas alternativas de tratamiento. En los próximos años el Sistema de Salud será insuficiente para tratar y diagnosticar el número de enfermos
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Tipos de células troncales
Celulas troncalespluripotenciales
Células troncales somáticasmultipotenciales
↓ ↓ ↓
EC EG ES
• Se dividen • Dan lugar a cualquier tipo celular• Se han transplantado en modelos
animales • Se pueden manipular geneticamente
para hacerlas histocompatibles
• No dan lugar a todos lostipos celulares
• Pierden su capacidad alcrecerse en cultivo
• No crecen indefinidamente
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Opciones terapéuticas
• Transplante de células β pancreáticas (no pueden ser propagadas in vitro)
• Generar células productoras de insulina através de manipulación genética (terapia génica)
• Células troncales progenitoras de células β pancreáticasCélulas troncales en páncreas ??? (neogénesis-modelo de daño pancreático)Células troncales derivadas del ducto pancreático cultivadas y transplantadas a ratonesCélulas troncales en hígado progenitoras de células pancreáticasCélulas troncales circulantes
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Aspectos por investigar para su posible aplicación
• Estrategias de diferenciación de células troncales a células β pancráticas funcionales (regulables por glucosa, capaces de producir insulina en cantidades adecuadas, capaces de producir otras proteínas pancreáticas)
• Propagación celular• Mejor estrategia de transplante (células
diferenciadas, células troncales)• Efecto regenerativo• Posible transformación de células troncales• Posible rechazo autoinmune
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Conclusiones
• Medicina Genómica: búsqueda de variaciones de secuencia en el DNA para el mejor manejo terapéutico y a largo plazo, la prevención de enfermedades comunes
• Medicina Regenerativa: búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento a partir de la obtención de células troncales como fuente de nuevas células y tejidos