El hígado en el obeso - SAP Hepato...Respuesta adaptativa Neu Mo LT CD4 LT CD8 LB Todas las...
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Mesa Redonda: Complicaciones en órganos «blanco» de la obesidad
El hígado en el obeso
INIGEM
Dra. Alejandra Claudia Cherñavskynstituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. CONICET-UBA, Buenos Aires, Argentina
Hospital de Clínicas “José de San Martín”
14/8/2014
AG
ES Reclutamiento de leucocitos EHNA
Relación entre el Tejido Adiposo y el Hígado en el contexto de la obesidad
La Hipertrofia del tejido adiposo altera el metabolismo de los adipocitos
Inflamación y Respuesta Inmunológica:
IL-1β , TNF-α, Leptina, Adiponectina
Sensibilidad a Insy homeostasis de la glucosa:
adiponectin, IL- 6)
AngiogénesisVEGF
Presión sanguíneaAngiotensinógeno
Metabolismo lipídicoApolipoproteína E
Apetito y balance energéticoLeptina
Homeostasis Vascular
Plasminogen activator inhibitor - 1
Alteraciones en la dieta
Disbiosis
Aumento en la TB
Endotoxemia
Acceso al hígado de subproductos
bacterianos
Hipertrofia del TA Alteraciones metabólicas en adipocitos
TA
Principales componentes celulares de la Respuesta Inmunológica Innata y Adaptativa
Célula madre
Respuesta innata Respuesta adaptativaNeu Mo
LT CD4 LT CD8LB
Todas las células inmunológicas migran a compartimientosperiféricos como el hígado o el TA
Mo
Células mononuclearesCentrifugación
1) CO: Pacientes control no-obesosServicio de Nutrición pediátrica-Hospital de Clínicas “José de San Martín”
2) OB S/D: Pacientes obesos sin daño hepático3) OB EHNA: Pacientes obesos con EHNA
Servicio de Hepatología-Hospital de niños “R. Gutiérrez”
LTNeu
Resultados experimentalesHipótesis: en el paciente obeso existen alteraciones a nivel de ambas ramas de la Respuesta Inmunológica, que podrían afectar al hígado
(I) Estudiamos las características de los LT periféricos que podrían ingresar al
hígado y producir daño tisular mediado por citoquinas inflamatorias
como el IFN-γ
LT activadoCD45RACD45RO
Marcador de activación
Activación y diferenciación de LTCD4 y LTCD8 en base a la expresión de los antígenos CD45
LT CD4 LT CD8CD45RA
LT en reposoCD45RACD45RO
LT activadoCD45RO
Marcador de activación
LT en reposoCD45RO
La isoforma CD45RA se expresa en células VírgenesLa isoforma CD45RO se expresa en células de Memoria
Etapa Transicional
OB EHNA
Obesos S/D y CO no-obesos
% L
TCD
8+Los LT CD8+ circulantes presentan indicios de activaciónen pacientes OB EHNA
LT memoria LT vírgenes
% L
TCD
4+
LT memoria LT vírgenes
Co
LT CD8+ CD45RO CD45RA
EHNA CO
La activación de LT CD8 periféricos se condice con la presencia de un infiltrado intrahepático de LT predominantemente CD8+
CD4+ CD8+
CD20+
Aspectos funcionalesLa proporción de LT productores de IFN-γ es mayor en pacientes
obesos
Los OB EHNA presentan mayor alteración funcional de sus LT periféricos aunquelos pacientes OB S/D ya presentan una alteración funcional
OB(con o sin daño
hepático) vs.CO
* *
La leptina estimula la producción de IFN-γ en LT (CD4 y CD8) periféricos en CO y en OB S/D.
La producción deIFN-γ en LT
inducida por Leptina
favorecería el daño hepático
Expresión de IFN-γen hígado de OB con EHGNA
quimioquina CCL20
Leptina
basal post-leptina
LT que produce IFN-γ
LT que no produce IFN-γ
Inducción de IFN-γen LT periféricos de pacientes OBESOS
(II) Estudiamos las características de los monocitos y neutrófilos
periféricos que podrían ingresar al hígado
y producir daño tisular mediado por stress oxidativo y citoquinas pro-
inflamatorias como TNF-α
Medición del Estallido Respiratorio en Neutrófilos y Monocitos periféricos
MonocitosNeutrófilos DCFH
DCFH-DA
PMAÁcidos Grasos
Leptina
DCFH
ÍNDICE DE FLUORESCENCIA: IFM células estimuladas / IFM basal
IFM IFM
ERO
DCF
ERO
DCF DCF
Esta
llido
Res
pira
torio
Los Monocitos periféricos están híper-activados en los pacientes OB S/D
En los pacientes obesos, la migración de Mo hacia el hígado compromete la homeostasis intrahepática
I TNF-
α
Monocitos
Lep
basal
post-leptina
Mo que produce TNF-α
Mo que no produceTNF-α
Esta
llido
Res
pira
torio
Neutrófilos
Los neutrófilos circulantes también están híper-activados en pacientes OB y en OB con EHNA (respuesta a PMA)
Esta
llido
Res
pira
torio
Es
talli
do R
espi
rato
rio
LT periféricos
La inducción de IFN-γ por Leptina en LT favorece la progresión del daño hepático
Monocitos Los monocitos del OB presentan un estado de hiper-activación
Producen daño oxidativo en respuesta al Ácido Linoleico
Producen TNF-α en respuesta a Leptina
NeutrófilosLos neutrófilos OB presentan un estado de hiper-activación
Los LT del OB no presentan un estado de hiper-activación
Su activación favorece la expresión de moléculas de adhesión a endotelios e ingreso a hígado o TA
Muchas gracias!