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El riñón normal. Desarrollo, estructura y funciones

El riñón normal. Anatomía e histología

1S E C C I Ó N

1.1

1.2 Desarrollo del riñón

1.3 Función renal. Conceptos generales

S E C C I Ó N

1

Debido a las numerosas tareas funcionales, bioquímicasy endocrinas que tiene encomendadas, el riñón es una vísceraque posee una estructura enormemente compleja y caracte-rística. Por tanto, la morfología renal deberá ser bien estu-diada si se quiere comprender la fisiología y las alteracionespatológicas que puede sufrir, y que son causa de graves dis-funciones orgánicas.

ANTOMÍA

Macroscópicamente, los riñones humanos son dos vísce-ras de color pardo-rojizo y contornos lisos, que se localizan enla parte posterior del peritoneo, junto a la columna vertebral,y están envueltos en abundante tejido fibro-adiposo. Tienenforma de alubia y en el centro de su borde medial cóncavoaparece una profunda depresión denominada hilio. Los ri-ñones miden en el adulto unos 11 cm de alto por 6 cm de an-cho y 3 cm de grosor, situándose la porción más alta a nivelde la parte superior de la XII vértebra dorsal y la más baja, ala altura de la III vértebra lumbar. Aparecen orientados haciaabajo y hacia afuera, en cuanto a sus ejes longitudinales, es-tando, en general, el riñón izquierdo un poco más elevadoque el derecho, El peso es, aproximadamente, de 150 a 160 gra-mos en el hombre, disminuyendo ligeramente en la mujer.

El hilio renal está limitado por dos labios, uno anteriory otro posterior y se continúa con una cavidad denominadaseno renal, que se extiende hacia el interior. Por esta zona dis-curren los grandes vasos y los nervios renales, así como el ex-tremo terminal superior del uréter, que tiene forma de em-budo y que se denomina pelvis renal (Fig. 1). El resto delseno renal está relleno de tejido fibroadiposo. En una visiónanterior de los riñones, la vena renal está en primer plano; trasella aparece la arteria renal, localizándose la pelvis renal pordetrás de los grandes vasos.

Las paredes del seno renal están tapizadas por tejido con-juntivo de la cápsula renal y presentan numerosas protru-

siones denominadas papilas renales. La pelvis del uréter sedivide en dos o tres grandes ramas que se conocen como cá-lices mayores y, a su vez, cada uno de éstos se bifurca en va-rias ramas más cortas o cálices menores. Existe un total desiete a catorce cálices menores, cada uno de ellos con su ex-tremo dilatado y acoplado alrededor de una a tres papilas re-nales. En los vértices de cada papila desembocan los tubos co-lectores mayores, que perforan tanto la papila como elextremo del cáliz correspondiente, originando el área cri-bosa papilar.

La grasa y el tejido conjuntivo fibroso perirrenales se con-densan formando una envoltura llamada fascia renal, que,además, otorga al riñón puntos de anclaje con las estructu-ras cercanas. No obstante, son las vísceras vecinas las que in-fluyen decisivamente para que el riñón se mantenga en laposición correcta.

Cada riñón está tapizado íntimamente por una delgadacápsula conjuntiva rica en fibras colágenas, entre las que apa-recen algunas células musculares lisas. Salvo en algunas si-tuaciones patológicas, esta cubierta conjuntiva puede sepa-rarse fácilmente del parénquima renal.

Cuando se observa el corte de un riñón hemiseccionado(Fig. 1), se aprecian dos zonas fácilmente distinguibles a sim-ple vista: una externa o corteza, de coloración rojo-pardusca,y una interna o médula, más pálida. La corteza renal formaun arco de tejido que está situado inmediatamente por de-bajo de la cápsula. De la corteza surgen proyecciones, que sesitúan entre las unidades individuales de la médula, deno-minadas columnas de Bertin. Asimismo, es posible observarfinas estriaciones en la corteza, que discurren perpendicu-larmente a la superficie renal y que se conocen como rayosmedulares. La médula renal está formada por unidades de as-pecto cónico, con la base hacia la corteza, denominadas pi-rámides medulares. El vértice de cada pirámide se dirige ha-cia el sistema calicial y constituye una papila. En el riñónhumano existen entre 12 y 18 pirámides medulares.

Miguel A. Arévalo Gómez

1.1El riñón normal.

Anatomía e histología

3

Ahora ya se puede establecer el concepto de lóbulo re-nal como la unidad morfo-funcional constituida por una pi-rámide medular con su corteza renal asociada.

Vascularización renal

Debido a las características funcionales de los riñones, secomprende fácilmente que éstos posean una gran vasculari-zación; el flujo sanguíneo renal es de aproximadamente 1.200ml/min, y que los vasos sanguíneos se repartan de formamuy especifica. Por consiguiente, es esencial conocer la dis-tribución vascular para comprender, tanto la histología comola fisiología renal.

La arteria renal alcanza al riñón por el hilio e, inmediata-mente, se ramifica en dos grandes ramas, una anterior y otraposterior, que, antes de penetrar en el tejido renal, se dividenen varias arterias segmentarias. Una vez que éstas se intro-ducen en el parénquima renal, originan las arterias interlo-bulares, las cuales discurren por las columnas de Bertin hastala base de las pirámides, donde dan lugar a las arterias arci-formes, que se incurvan para disponerse, justamente, entre labase de las pirámides y la corteza renal siguiendo un trayectolateral. A partir de ahí, las arterias arciformes emiten ramas de-nominadas arterias interlobulillares, que, de forma perpen-dicular a la superficie renal, ascienden por la corteza, dondepueden originar colaterales antes de seguir su trayecto directohacia la superficie. A partir de las arterias interlobulillares, adiferentes intervalos, van a originarse las arteriolas aferentes,cada una de las cuales irriga un solo glomérulo. Generalmente,

las arteriolas que llegan a los corpúsculos renales surgen deforma directa desde las arterias interlobulillares, pero, a veces,aparece una arteria intralobulillar intermedia.

Al entrar en el corpúsculo renal, la arteriola aferente sedivide en cinco a ocho ramas cortas, cada una de las cualesorigina un segmento capilar independiente. En conjunto, lared capilar constituye el ovillo o penacho glomerular, quees un entramado vascular muy especializado, ya que es enesta zona donde se realiza la ultrafiltración del plasma san-guíneo. Los capilares glomerulares drenan hacia la arteriolaeferente, a través de la cual, la sangre abandona el glomé-rulo. La mayor parte de las veces, esta arteriola eferente, nadamás abandonar el corpúsculo renal, se ramifica en otra red decapilares que discurre por el intersticio en íntimo contactocon los túbulos renales, circunstancia que va a permitir unproceso tan importante como el paso a la sangre de sustan-cias reabsorbidas por las células tubulares. Es destacable el he-cho de que en la circulación cortical del riñón existan dos re-des capilares, una glomerular y otra peritubular, consecutivasy unidas entre ellas por una arteriola.

Por otro lado, de las arteriolas eferentes, que proceden decorpúsculos yuxtamedulares, emergen entre 12 y 25 capila-res que descienden hacia la médula, siguiendo un largo tra-yecto entre los componentes tubulares medulares, y que sedenominan vasos rectos descendentes. Estos capilares se ra-mifican en forma de malla, radialmente alargada, alrededorde ramas de asas de Henle y túbulos colectores, contribu-yendo al intercambio de líquidos e iones que tiene lugar enla médula. Las terminaciones capilares convergen hacia losvasos rectos ascendentes que siguen un trayecto paralelo yopuesto a los descendentes, hasta desembocar en el sistemavenoso. No todos los vasos rectos proceden de arteriolas efe-rentes, sino que algunos pueden surgir como ramificacionesverticales directas de las arterias arciformes (Fig. 2).

El retorno venoso en el riñón sigue, en general, un tra-yecto opuesto a la circulación arterial. Los plexos capilaressubcapsulares drenan hacia un plexo de venas estrelladasque, a su vez, desembocan en venas interlobulillares. Éstasdescienden perpendicularmente a la superficie renal y vanrecibiendo la sangre de las venas tributarias de la red capilarperitubular y, más abajo, de las venas tributarias procedentesde los vasos rectos. Sin embargo, muchos de los vasos me-dulares desembocan directamente en las venas arciformes,paralelas a sus homónimas arteriales, en las que desembocan,igualmente, las venas interlobulillares. A continuación, lasvenas arciformes drenan en las venas interlobulares, situa-das entre las pirámides medulares, y, luego, en las venas tri-butarias mayores del hilio renal para formar, finalmente, lavena renal, que drenará hacia la cava inferior.

Vasos linfáticos e inervación renal

Los vasos linfáticos del riñón aparecen en el instersticiocortical paralelos al trayecto de los vasos sanguíneos y aban-

SECCIÓN 1 � EL RIÑÓN NORMAL. DESARROLLO, ESTRUCTURA Y FUNCIONES4

Papila

Pirámidemedular

Corteza

Columnade Bertin

Rayosmedulares

Pelvisrenal

Cáliz

ArteriaVena

FIGURA 1. Esquema de un corte sagital del riñón, pelvis renaly vasos aferentes.

donan el riñón por el hilio. Parece que no existe circulaciónlinfática en la médula renal. Existe, sin embargo, una red decapilares linfáticos que discurre por la cápsula renal, reci-biendo el drenaje de la parte externa de la corteza.

La inervación renal procede del plexo celíaco y está com-puesta de ramas adrenérgicas y colinérgicas que pueden sermielínicas o amielínicas; sin embargo, no está totalmenteaclarada la distribución de ramas nerviosas en el interior dela víscera. Parece que las paredes vasculares, el aparato yux-taglomerular y los túbulos son los principales destinatariosde las fibras nerviosas.

La destrucción de los nervios y de los vasos linfáticos enel riñón no afecta a la función depuradora de manera esen-cial, como se ejemplifica en los casos de pacientes trasplan-tados.

HISTOLOGÍA

La unidad morfofuncional del riñón es la nefrona. En unhombre adulto existen de 1,5 a 2 millones de nefronas re-partidas por toda la corteza renal y en ellas se pueden dis-tinguir dos componentes principales: el glomérulo renal y elsistema tubular.

Las nefronas aparecen en la corteza renal siguiendo unpatrón establecido que se repite periódicamente y que se de-nomina lobulillo renal. Este lobulillo está constituido por lasubunidad de corteza comprendida entre dos arterias inter-lobulillares contiguas y está centrado por un rayo medularque, a modo de eje, aparece surcado por un conducto colec-tor principal que desciende, verticalmente, hacia las pirámi-des, recibiendo la orina concentrada en las nefronas situa-das a ambos lados del rayo medular.

Se reconocen cuatro subdivisiones en la porción tubu-lar de la nefrona: el túbulo contorneado proximal, el asa deHenle, el túbulo contorneado distal y los túbulos colec-tores.

El extremo ciego de la porción proximal del sistema tu-bular aparece dilatado e invaginado, para formar una es-tructura hueca, de finas paredes epiteliales, denominada cáp-sula de Bowman (Fig. 3). La concavidad externa de dichacápsula está ocupada por el ovillo capilar glomerular. El nom-bre correcto para esta estructura es corpúsculo renal, ya queel glomérulo está constituido solamente por el ovillo capilary sus elementos asociados. Sin embargo, el uso del términoglomérulo para referirse al corpúsculo entero está amplia-mente difundido; junto al sistema tubular, completa la ne-frona.

Glomérulo renal

Posee una forma esférica y un diámetro de 100 a 150 µm.El lugar por donde entran y salen los vasos en el gloméruloo corpúsculo se denomina polo vascular, localizándose en ellado opuesto a la zona que conecta con el túbulo proximalo polo urinario.

La envoltura del corpúsculo renal es la cápsula de Bow-man, estructura a modo de copa de doble pared, compuestapor un epitelio externo o parietal. Este epitelio presenta cé-

EL RIÑÓN NORMAL. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA 5

TP

C

GL

TC

AH AL

VL

ai Cx

M

vi

ve

vr

FIGURA 2. Esquema de la nefrona y la vascularización renal.Cx: corteza renal; M: médula renal; C: cápsula de Bowman; GL:glomérulo renal; TP: túbulo proximal; AH: asa de Henle; TD:túbulo distal; TC: túbulos colectores; AL: arteria interlobular:VL: vena interlobular; vr: vasos rectos; aa: arteria arcuata; va:vena arcuata; ai: arteria interlobulillar; vi: vena interlobulillar;ve: vena estrellada.

Máculadensa

Cápsulade Bowman

Túbuloproximal

Arteriolaeferente

Barrerade filtraciónglomerular

Espacioaferente

Espaciourinario

Mesangio

Podocito

FIGURA 3. Esquema de un corpúsculo renal. También apareceel polo vascular con la mácula densa del túbulo distal y el polourinario con el nacimiento del túbulo proximal.

lulas muy finas y se refleja, a nivel del polo vascular, hacia elinterior, originando una capa interna o visceral, cuyas célu-las se aplican, íntimamente, contra los capilares glomerula-res. Las células de esta capa son de mayor tamaño y poseenuna estructura con prolongaciones, por lo que se las deno-mina podocitos (Fig. 3). Entre las capas parietal y visceralde la cápsula queda una cavidad estrecha denominada es-pacio urinario o de Bowman, que está en continuidad yabierto a la luz del túbulo proximal.

La capa parietal de la cápsula de Bowman (Fig. 4) estáconstituida por un epitelio plano simple de células poligo-nales, ricas en organelas, que asientan sobre una membranabasal. La capa visceral se modifica desde estadios embriona-rios hasta el adulto y sus células son estrelladas con prolon-gaciones primarias, dirigidas hacia las asas capilares, que, asu vez, originan prolongaciones secundarias, llamadas pedi-celos, que se adosan contra las paredes de los capilares. Es-tos pedicelos se interdigitan con los de células vecinas, de-jando, entre ellos, hendiduras de filtración de 25-35 nm,ocupadas por un diafragma de filtración de 4-6 nm, que seextiende de la membrana de un pedicelo a la de otro en suporción más distal. Morfológicamente, los podocitos poseenun núcleo grande y plegado. En el citoplasma aparece uncomplejo de Golgi desarrollado, abundante retículo endo-plásmico rugoso y ribosomas libres. El citoesqueleto es pro-minente, compuesto por filamentos y microtúbulos que se ex-tienden a las prolongaciones. La membrana plasmática poseeun glucocáliz rico en sialoglucoproteínas.

El epitelio parietal de la cápsula de Bowman, junto con lapared de los capilares, constituye un dispositivo muy especia-lizado, que permite que la sangre que llega hasta los capilaresglomerulares sea sometida a un proceso de ultrafiltrado, conel fin de controlar el equilibrio hidroelectrolítico del organismoy eliminar productos de desecho. Este dispositivo se denomina:barrera de filtración glomerular (Fig. 5) y está constituido, es-

pecíficamente, por la pared del endotelio capilar, la membranabasal glomerular y por los pedicelos de los podocitos.

Los capilares glomerulares están formados por un endo-telio muy fino, de 40 nm, compuesto por células planas quepresentan aberturas o fenestraciones de 40 a 100 nm en su pa-red, sin que exista diafragma que las aísle del exterior. Losnúcleos de las células endoteliales protruyen hacia la luz vas-cular, y están localizados a un lado del área de contacto delcapilar con los podocitos. El citoplasma posee pocas orga-nelas y escasas vesículas de pinocitosis; sin embargo, poseeun glucocáliz prominente de 12 nm de espesor.

Como todas las células epiteliales del organismo, los po-docitos y el endotelio sintetizan su correspondiente mem-brana basal que, en esta zona del organismo, adopta una dis-posición especial por fusión embrionaria de ambas,originando la membrana basal glomerular. Esta membranatiene un grosor de 240 a 340 nm y es esencial para el correctofuncionamiento del filtro glomerular. Con el microscopioóptico, y tras efectuar técnicas de tinción como el PAS o im-pregnaciones argénticas, la membrana basal glomerular seobserva como una banda densa y homogénea. Con técnicasdepuradas de microscopia electrónica, en la ultraestructura deesta membrana basal se distinguen tres bandas claramenteidentificables: una lámina clara interna, electronlúcida, en


Cápsula de Bowman(Epitelio Parietal)

Túbuloproximal

Mesangio Capilar glomerular

Máculadensa

Arteriolaaferente

Podocito

FIGURA 4. Microfotografía de un corte semifino de riñón deun animal experimental que muestra la sección de un corpús-culo renal. Además se aprecia el aparato yuxtaglomerular en laentrada de la arteriola aferente y, en el polo opuesto, el naci-miento del túbulo proximal.

Espaciourinario

Podocito

PediceloMBG.

Fenestraciónendotelial

Eritrocito

FIGURA 5. Microfotografía electrónica de la ultraestuctura dela barrera de filtración glomerular en la que se aprecia la cons-titución trilaminar de la membrana basal Iglomerular (MBG).Nótense los finos diafragmas de la hendidura interpedicelar.

íntimo contacto con la pared endotelial, una lámina elec-trodensa de situación central y una lámina clara externa si-tuada bajo los pedicelos.

Analizar la composición química de la membrana basalglomerular es una cuestión difícil, ya que es una estructuramuy fina, poco soluble y muy adherida a las células que sub-yace. Fundamentalmente, está constituida por colágenos detipo IV y V; glucoproteínas como laminina, fibronectina yentactina; y proteoglucanos como el heparán sulfato. Loscomponentes polianiónicos se concentran en las láminas cla-ras, siendo la lámina densa de naturaleza más neutra. Pareceser que los radicales del heparán sulfato cargados negativa-mente son los responsables de la barrera electrostática delfiltro glomerular.

La barrera de filtración se completa con el diafragma dela hendidura situado entre los pedicelos de las células epite-liales podocitarias. Esta estructura posee una compleja cons-titución morfológica a base de subunidades laminares, dis-puestas de forma paralela, y conectadas a un filamentocentral, de modo que dejan entre ellas poros rectangulares.

La membrana basal glomerular no rodea como tal todala superficie del capilar glomerular; así, el espacio que apa-rece entre dos asas capilares está ocupado por un tejido co-nectivo especial denominado mesangio, que sirve, en unprincipio, de sostén del entramado vascular. El mesangioestá constituido por células mesangiales y por una matrizmesangial similar en apariencia a la membrana basal glo-merular.

Las células mesangiales presentan contornos irregulares yconstituyen el 25% de la celularidad glomerular. Emiten nu-merosos seudópodos, en cuyo interior aparecen filamentosde actina y miosina anclados a la membrana. El núcleo es demayor tamaño que el de los podocitos y el citoplasma poseeretículo endoplásmico rugoso, ribosomas y lisosomas abun-dantes. Estas células establecen entre ellas numerosas unio-nes comunicantes (Fig. 4).

La matriz mesangial presenta una apariencia ultraestruc-tural similar a la de la lámina clara interna de la membranabasal glomerular, con la que se continúa a nivel de la zona deunión del mesangio con la pared del capilar.

Aparte de la misión puramente de soporte vascular, elmesangio, aunque no participa directamente en el procesode filtración glomerular, desempeña un importante papelen el mismo por la capacidad para regular el flujo sanguíneodentro del glomérulo. Este hecho se debe, por un lado, aque posee importantes receptores para moléculas como laangiotensina II y, por otro, a su aparato contráctil. Además,la célula mesangial tiene capacidad fagocitótica y pinocitó-tica, que le confiere la misión de depurar el material de des-echo de la membrana basal glomerular y del espacio sub -endotelial.

Sistema tubular de la nefrona

El glomérulo renal se continúa con la primera porcióntubular conocida como túbulo proximal. Los túbulos pro-ximales constituyen el segmento más largo de la nefrona y,en conjunto, ocupan la mayor parte de la corteza. Arrancadel polo urinario tras una transformación brusca de las cé-lulas del epitelio plano de la cápsula de Bowman. En sus por-ciones iniciales se contornea cerca del corpúsculo renal, ori-ginando una porción tortuosa para, a continuación, formarun bucle que se dirige hacia la superficie del riñón, refleján-dose para volver a la proximidad del corpúsculo y localizarseen la vecindad de un rayo medular. Desde ahí se dirige di-rectamente hacia la médula formando la porción recta (parsrecta), inicio del asa de Henle.

El túbulo proximal mide unos 14 mm de largo por 60µm de calibre. Histológicamente, está tapizado por un epi-telio cúbico simple, de aspecto eosinófilo, en el que destacaultraestructuralmente una membrana citoplásmica dotada,en su cara luminal, con un ribete en cepillo muy desarro-llado que amplía más de 20 veces la superficie apical. En estasuperficie posee también invaginaciones de la membrana de-nominadas canalículos apicales. Las superficies celulares la-terales presentan numerosos repliegues, al igual que la carabasal que se invagina con las vecinas para formar un com-plejo laberinto de interdigitaciones. El núcleo es único y es-férico; en el citoplasma destaca un aparato de Golgi des-arrollado que se localiza supranuclearmente. La mitocondriasson largas y bastoniformes, orientándose radialmente en por-ciones basales. Posee numerosos lisosomas apicales y va-cuolas que pueden estar vacías o con diferentes contenidosprocedentes de la fagocitosis.

Las características morfológicas del túbulo proximal noson idénticas en todo su recorrido. Cuando se estudia conmicroscopia electrónica se pueden observar diferencias re-gionales que permiten diferenciar tres segmentos distintos. Elsegmento denominado S1 ocupa las porciones iniciales de laporción contorneada; sus células son las más altas, presentangrandes interdigitaciones y tienen más vacuolas y mitocon-drias. El segmento S2 surge por transformación gradual delanterior y ocupa la parte distal de la porción contorneada yla inicial de la porción recta. Sus células son más bajas, coninterdigitaciones basolaterales menores y las mitocondriasson más pequeñas y aparecen en menor número. Finalmente,el segmento S3 abarca el resto de la porción recta y presentacélulas cuboides con muy pocas interdigitaciones y mito-condrias, pero con las microvellosidades más largas de lostres segmentos.

En las células del túbulo proximal se reabsorben múlti-ples elementos que vienen con el ultrafiltrado. En este seg-mento se captan, aproximadamente, las dos terceras partesdel agua, el cloruro y el sodio, así como la práctica totali-dad del bicarbonato, azúcares, aminoácidos y péptidos fil-trados.


El túbulo proximal se continúa con la porción delgadadel asa de Henle, al formarse un estrechamiento brusco dela porción descendente recta del túbulo proximal en la parteexterna de la médula, para formar un asa, cuya porción des-cendente inicial es recta y delgada, al igual que la porción ini-cial ascendente que se continúa tras la inflexión del asa. Lalongitud y morfología de esta porción es diferente depen-diendo de que el corpúsculo renal de la nefrona a la quepertenezca sea superficial o esté localizado en la profundi-dad de la corteza. En general, las asas cortas correspondena corpúsculos superficiales y son siete veces más numero-sas, situándose su inflexión en la zona medular externa. Lasasas largas pueden extenderse incluso hasta la punta de la papila.

Morfológicamente, la porción delgada del asa de Henleposee un diámetro de 15 µm, y se compone de un epitelioplano, en el que desaparece el ribete en cepillo, para presen-tar sólo alguna microvellosidad apical. El núcleo protruye en la luz, por lo que es fácil confundirlo con los capilares ve-cinos. En asas cortas, las células, denominadas de tipo I, sonpoligonales y no presentan interdigitaciones entre ellas, mos-trando la misma apariencia a lo largo de todo el trayecto. Ennefronas de asas largas se pueden reconocer morfológica-mente hasta tres segmentos distintos. Las porciones inicia-les están tapizadas por células de tipo II que presentan nu-merosas interdigitaciones laterales con las células vecinas ypliegues basales. A medida que desciende el asa, las celulaspierden interdigitaciones, transformándose en tipo III. Fi-nalmente, las células de porciones ascendentes de asas lar-gas vuelven a tener interdigitaciones pero carecen de plieguesbasales, denominándose células de tipo IV.

La porción delgada del asa de Henle actúa como un sis-tema de amortiguación, a fin de reducir el contenido intra-tubular de sodio a unas dimensiones manejables por los túbulos distal y colector. La porción descendente es, prác-ticamente, impermeable al NaCl y muy permeable al agua,aumentando la osmolaridad del fluido tubular. En la ramaascendente delgada, el epitelio es más permeable al NaCly es completamente impermeable al agua, lo que deter-mina que el líquido que fluye por el asa ascendente delgadase vaya haciendo progresivamente menos hipertónico. Es-tos fenómenos son más importantes en las nefronas deasas largas.

La porción ascendente delgada del asa de Henle se con-tinúa con el inicio del túbulo distal, cuya porción inicial seengruesa bruscamente y forma la última porción del asa. Eltúbulo distal es más corto y delgado que el túbulo proximal,pero el diámetro de la luz es ligeramente mayor. En un prin-cipio es de localización medular, para dirigirse directamentehasta la corteza, justamente en la entrada del polo vasculardel corpúsculo renal de la nefrona a la que pertenece. En estelugar, algunas células de su pared sufren una transformaciónpara originar la mácula densa, que va a formar parte de undispositivo específico denominado aparato yuxtaglomeru-

lar, que será descrito más tarde. Aquí finaliza la porción as-cendente gruesa del asa de Henle.

La parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle esimpermeable al agua y existe un transportador en el borde encepillo de la célula para Na+, K+ y Cl– a su interior. La reab-sorción de solutos sin reabsorción de agua hace que el lí-quido que sale del asa ascendente gruesa sea hipotónico conrespecto al plasma, por lo que esta parte de la nefrona recibeel nombre de «segmento diluyente» y es importante cuanti-tativamente en el manejo tubular de potasio.

A continuación, el túbulo distal se hace más tortuoso,formando la porción contorneada, que se sitúa, general-mente, por encima del corpúsculo y que será la que desem-boque en el tubo colector.

La pared del túbulo distal está compuesta por un epiteliode células cúbicas, que es más alto en la porción contorneada.En la superficie luminal de la membrana citoplásmica nohay ribete en cepillo, aunque pueden observarse algunas mi-crovellosidades cortas. La superficie basal posee múltiples in-vaginaciones y plegamientos en los que, de forma caracte-rística, se alojan mitocondrias perpendicularmente a la basede las células, lo que confiere al túbulo una estriación carac-terística cuando se observa con el microscopio óptico. El nú-cleo es redondeado y suele localizarse más cerca del polo lu-minal debido a los pliegues basales. En el citoplasma noexisten vacuolas ni canalículos bajo la superficie apical. Elaparato de Golgi es pequeño y supranuclear; se observan,igualmente, algunas cisternas de retículo endoplásmico ru-goso y ribosomas libres. Es característica la presencia de unpar de centriolos en situación apical, uno de los cuales ori-gina un cilio hacia la luz. Las mitocondrias tienen muchascrestas y numerosos gránulos en la matriz.

El túbulo contorneado distal es completamente imper-meable al agua; la osmolaridad del fluido tubular dismi-nuye todavía más, haciéndose hipoosmótica con respectoal plasma y al intersticio cortical vecino. Por esta razón, aesta porción del túbulo se le llama segmento dilutor corti-cal.

La transición de los túbulos distales a los colectores no sehace de forma brusca, sino que existe un segmento de co-nexión corto en el que se pueden encontrar células de ambosrepartidas aleatoriamente. La porción inicial del sistema detúbulos colectores discurre a lo largo de los rayos medula-res, donde unos túbulos convergen con otros similares paradescender hasta la médula interna y confluir cerca de la pel-vis en los llamados conductos papilares de Bellini, que lle-gan hasta la papila, donde se abren en la denominada áreacribosa.

El epitelio que constituye la pared de los túbulos distalespresenta dos tipos celulares distintos. La mayor parte son cé-lulas claras o principales, apareciendo en menor cantidad lascélulas oscuras o intercaladas.


Las células claras son casi planas en porciones proxima-les y van ganando altura, progresivamente, hasta adquirir unaspecto cúbico a medida que se desciende por el túbulo paraconvertirse en prismáticas en las porciones finales del sis-tema colector. La membrana celular es lisa en su contorno ysólo se aprecian pliegues basales en porciones altas, y algunamicrovellosidad corta, además de un cilio de situación cen-tral, en la superficie apical. El núcleo está localizado central-mente y el resto del citoplasma es claro al poseer pocas or-ganelas, entre las que se encuentran mitocondrias muypequeñas repartidas por toda la célula.

Las células oscuras son cúbicas, sobre todo, en las por-ciones iniciales, donde son similares a las de los túbulos dis-tales. La membrana posee numerosas microvellosidades, bajolas que se observan abundantes vesículas de pinocitosis. Elnúcleo es central con un nucléolo evidente, y el citoplasmaes oscuro, destacando en él numerosas mitocondrias ovales,hinchadas y repartidas por toda la célula.

Los grandes conductos colectores de Bellini en sus por-ciones iniciales tienen una constitución similar a la de lostúbulos colectores, pero, a medida que descienden por la mé-dula, las células oscuras desaparecen para estar únicamenterevestidos por células claras de aspecto cilíndrico. Es notorioque la membrana basal de estos conductos se engruesa pro-gresivamente a medida que se acercan a la papila, situaciónque se hace más evidente con la edad.

El sistema de túbulos colectores es la parte más impor-tante de la nefrona a la hora de ajustar la excreción renal deagua, Na+, K+ y H+ al estado de llenado del volumen extrace-lular y a su composición. La permeabilidad al agua de los tú-bulos colectores está regulada por la hormona ADH. En lostúbulos colectores corticales se produce cuantitativamente lamayor salida de agua, mientras que en los túbulos colectoresmedulares y papilares, la osmolaridad del intersticio se vahaciendo progresivamente mayor, al ir avanzando este seg-mento de la nefrona hacia la papila, lo que determina una re-absorción adicional de agua, hasta alcanzar una osmolari-dad máxima de 1.200 mOsm/l (Fig. 2).

Instersticio renal

Los espacios que quedan entre los túbulos renales estánocupados, además de por vasos sanguíneos y linfáticos, portejido conectivo laxo compuesto por las correspondientes cé-lulas y matrices extracelulares asociadas. Este tejido intersti-cial es escaso en la corteza y aumenta, tanto en proporcióncomo en importancia, en la médula, sobre todo, en las pro-ximidades de las papilas.

La matriz extracelular del intersticio está constituida porun gel fuertemente hidratado en el que destacan diferentesproteoglucanos y proteínas. Entre estos componentes apare-cen fibras de colágeno, siendo frecuentes las inclusiones li-pídicas.

Las células presentes en el intersticio son escasas y su es-tirpe no está totalmente aclarada en el hombre. En la mé-dula, donde son más abundantes, poseen una morfologíaexterna en la que destacan múltiples prolongaciones finasque se extienden por la matriz extracelular, contactando conotras células intersticiales. Citológicamente, poseen nume-rosas mitocondrias, escaso retículo endoplásmico rugoso, li-sosomas y algunas inclusiones lipídicas. En la corteza, la ma-yor parte de las células intersticiales presenta un citoplasmafusiforme, con gran cantidad de retículo endoplásmico ru-goso, por lo que recuerdan más a los fibroblastos típicos deltejido conjuntivo.

Aparato yuxtaglomerular

En el hilio del corpúsculo renal se sitúa un dispositivoestructural donde se sintetizan sustancias como la renina,fundamental para entender la homeostasis cardiovascular yla regulación de la liberación de aldosterona. Este disposi-tivo está constituido por tres partes distintas. En primer lugarpueden distinguirse determinadas células de la capa media dela arteriola aferente en su porción final, que han sufrido unatransformación para convertirse en células mioepitelioidescon gránulos en su interior. En segundo lugar se sitúa la má-cula densa, porción del túbulo distal que se dispone a la en-trada del corpúsculo renal. Y, finalmente, se observa un grupode células similares a las mesangiales, que aparecen entre elglomérulo y la mácula densa y que se denominan célulasdel lacis.

Las células mioepitelioides sintetizan la hormona reninay, aunque aparecen fundamentalmente en la arteriola afe-rente, no es raro encontrar un pequeño número de ellas en lapared de la arteriola eferente. Citológicamente, poseen unaparato de Golgi grande, filamentos contráctiles, numerosasmitocondrias redondeadas, abundantes cisternas de retículoendoplásmico rugoso y gran cantidad de gránulos rodeadosde membrana. Se han descrito hasta tres tipos diferentes degránulos, en distintos estados de diferenciación. Los gránulostipo I tienen aspecto elongado con unas pocas inclusionescristalinas romboidales, y se localizan dentro o en las proxi-midades del aparato de Golgi. Los gránulos tipo II, de formaredondeada, contienen en su interior numerosas inclusionessimilares a las descritas en el tipo anterior. Los gránulos tipoIII son los más grandes y consisten en vesículas densas deforma cilíndrica u oval, rodeadas de una membrana poco de-finida, que contienen renina en su interior.

La mácula densa es una placa especializada de células dela pared del túbulo distal, que aparece íntimamente acopladacontra el hilio vascular del glomérulo. Las células que la com-ponen son más estrechas y más altas que las del resto del tú-bulo, mostrando una imagen morfológica en la que los nú-cleos celulares están más cerca unos de otros, lo que setraduce en una mayor densidad óptica al microscopio, y deahí su nombre de mácula densa. Estas células tienen escasas


mitocondrias, un aparato de Golgi infranuclear y escasas in-vaginaciones de la membrana plasmática en su porción ba-sal. La membrana basal del túbulo está mucho peor definidaen esta zona del túbulo, confundiéndose con el material ex-tracelular vecino.

Las células del lacis aparecen dentro de un espacio deforma más o menos triangular, abierto por arriba, cuyos la-dos son la mácula densa en su cara basal y las arteriolas afe-rente y eferente en sus caras laterales. Están, por tanto, en ín-timo contacto con el resto de formaciones del aparatoyuxtaglomerular y con las células mesangiales intercapilaresdel glomérulo, de las que son prácticamente indistinguibles,y de ahí que también se las denomine mesangio extraglo-merular. Estas células poseen finas prolongaciones que ori-ginan entre ellas un entramado o lacis, rodeado de una ma-triz extracelular amorfa.

Tras esta breve descripción de la arquitectura renal es fá-cil comprender que se trata de una víscera que posee unamorfología tan compleja como bien organizada, de maneraque tanto la anatomía macroscópica como su organizaciónhistológica constituyen unos dispositivos estructurales queposibilitan que en los riñones se lleven a cabo unas funcio-nes bioquímicas y fisiológicas tan importantes para la co-rrecta homeostasis del organismo.

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INTRODUCCIÓN

Para entender el origen de las enfermedades renales de-bemos conocer el desarrollo del riñón. Asimismo, para regu-lar la composición de líquidos corporales, la presión arterialy llevar a cabo sus otras funciones es necesario e indispensa-ble que el riñón desarrolle coordinadamente estructuras com-plejas y tipos celulares específicos. En los últimos años se handefinido las interacciones entre mesénquima y epitelio, la po-larización y ramificación epitelial y muchos mecanismos ge-néticos que participan en el desarrollo renal. En este capítulodescribiremos el desarrollo del riñón, cómo adopta su estruc-tura definitiva, los genes que intervienen, las señales y las al-teraciones genéticas conocidas, integrando los nuevos hallaz-gos con los conocimientos morfológicos y funcionales deldesarrollo renal descritos durante las cinco últimas décadas.

El riñón proviene del mesodermo; del ensamble de layema ureteral y del mesénquima metanéfrico se formará elriñón definitivo.

La evolución filogenética del riñón en vertebrados de-muestra cómo éstos se adaptaron para conservar agua y ex-cretar desechos metabólicos en distintos ambientes. El tractourogenital en los mamíferos se desarrolla a partir del meso-dermo lateral, en un doble engrosamiento llamado crestaurogenital, formando tres estructuras temporal y espacial-mente relacionadas: 1) Pronefros: es el más proximal y el ri-ñón inicial (día 22 de gestación en el humano y día 8 en ra-tones). En la región cervical del embrión se desarrollan doscordones de células que se extienden longitudinalmente yforman dos tubos, denominados conductos de Wolf o con-ductos pronéfricos, a ambos lados de la línea media y desem-bocan en la cloaca. En los mamíferos, el conducto de Wolf in-duce el mesénquima circundante y luego desaparece, en tantoque en anfibios y peces se conecta con un glomérulo primi-tivo y constituye el riñón definitivo. 2) Mesonefros: comienzacon la inducción del mesénquima caudal al pronefros (día

24 en humanos y 9,5 en ratones) y forma alrededor de 30nefronas primitivas que sólo funcionan en el embrión. 3)Metanefros: constituye el riñón definitivo de los mamíferosy se desarrolla a partir de una evaginación del extremo dis-tal del conducto de Wolf, la yema ureteral, que da lugar almesénquima metanéfrico circundante (día 28 en humanosy 11 en ratones) (Fig. 1, Fig. 2A/B). Inducción implica la es-timulación de una vía específica de señales emitidas por ungrupo de células (inductoras) y recibida por un grupo de cé-lulas adyacentes (inducidas).

En el ser humano, todas las nefronas se desarrollan inutero antes de las 36 semanas de gestación; en cambio, en elratón, el desarrollo de nefronas continúa durante dos sema-nas de vida postnatal, los glomérulos yuxtamedulares sonmás grandes y más maduros que los superficiales. En ambasespecies, la maduración anatómica y funcional continúa du-rante la infancia.

Delma Veron y Alda Tufro McRedy

1.2Desarrollo del riñón

11

PRONEFROS MESONEFROS METANEFROS

Cresta unigenital Aorta dorsal

Nefronas primitivasNefronasmesonéfricas

Conducto de Wolf

Conducto de Wolf

Yema ureteral

Yema ureteral

Mesénquimametanéfrico

Gónada

Vestigiosmesonéfricos

FIGURA 1. Desarrollo filogenético y ontogénico del riñón. Elpronefros es el riñón primitivo, el mesonefros funciona transi-toriamente e incorpora sus vestigios a la gónada, y el metane-fros se desarrolla de la yema ureteral evaginada del conductode Wolf y en el mesénquima metanéfrico.

DESARROLLO DE LA YEMA URETERAL

La yema ureteral es una evaginación del conducto deWolf que se ramifica y da origen a los túbulos colectores,cálices renales, pelvis y uréter.

Al final de la cuarta semana de gestación en humanos, yen el día once de gestación en ratones, la yema ureteralemerge del conducto de Wolf, inducida por GDNF, el factorneurotrópico derivado de la glía, producido y segregado porel mesénquima metanéfrico. El GDNF se une a su receptorRET y a su coreceptor GFRα1 (GDNF-family receptor α1) ex-presados en el conducto de Wolf. La señal resultante induceproliferación y ramificación de la yema ureteral (Fig. 2). Porsu parte, la yema ureteral segrega factores que inducen la con-versión del mesénquima metanéfrico en epitelio: interleu-cina 6, lipocalina 2, TGFβ2 y WNT-9b. Este sistema de recí-proca inducción está controlado por factores reguladorespositivos y negativos, que colectivamente determinan la lo-

calización del riñón y el número de las nefronas. Estos fac-tores reguladores se producen por la yema ureteral, el me-sénquima metanéfrico y el estroma (Fig. 3). Los reguladorespositivos descritos que estimulan la ramificación de la yemaureteral y formación de nuevas nefronas son: factores detranscripción (Pax-2, Wt-1, Eya1, Hox11, GDF11), factores decrecimiento que aumentan la expresión de GDNF o RET, o laactividad de los receptores (FGF2, FGF7, FGF10, FGFR2,VEGF-A, endostatina, nefronectina, activina) y un inhibidorde BMP (gremlina-1). Los reguladores negativos que inhi-ben la ramificación de la yema ureteral o la limitan espacial-mente, previniendo la formación de múltiples uréteres o ri-ñones, son factores de transcripción (Foxc1), proteínassecretadas (BMP2, BMP4, Sema3a, Slit-2), sus receptores(Robo-2, BMP4R, Alk3R) o inhibidores de receptores tiro-sina cinasa (sprouty-1).

El mecanismo de ramificación de la yema ureteral consisteen inducción recíproca entre el mesénquima metanéfrico y la


A DCBE11

Conducto de Wolf

Yemaureteral

Yemaureteral Control VEGF

GDNF

GDNF

Robet2 –

Slit2 +

Robet2 –

Slit2 +

No inducido No inducido

RETGFRα1

RETGFRα1

Sprouty

BMP4

Slit2

Robo2

GDNF

GDNF

Foxc1

Foxc1BMP2/BMPRBMP4Sema3aSlit2Robo2Alk3RSprouty

FGF2/7/10FGFR2VEGF-AEndostatinNephronectinActivinGDF1 1

Pax2WT1Eya1Hox11

E F

FIGURA 2. Ramificación de la yema ureteral. A. Brote de la yema ureteral (visualizado por GFP, proteína verde fluorescente, en-dógeno) que emerge del conducto de Wolf, en explante de riñón de ratón en el CW día 11 de gestación. B. Yema ureteral rami-ficada en explante al día 13 de gestación. C y D. Explantes de un mismo riñón expuesto a medio control o a VEGF por 48 horasen cultivo. Yema ureteral visualizada por FITC- DBA lectina y glomérulos por PNA lectina, mostrando aumento de ramificación,número de glomérulos y tamaño del explante. E. Ablación de Slit2 o Robo2 que aumenta el área de expresión de GDNF y resultaen múltiples uréteres. F. Factores que modulan las señales de GDNF/RET y, por lo tanto, la ramificación de la yema ureteral (en co-lor rosa, factores de transcripción; en azul, proteínas segregadas en verde; receptores y en violeta, inhibidores de tirosina cinasa).

yema ureteral, que causan simultáneamente crecimiento yramificación de la yema ureteral para formar el uréter, la pel-vis renal, la papila, los túbulos colectores y proliferación ydiferenciación de células mesenquimales para formar el restode la nefrona.

La yema ureteral inicialmente se bifurca formando una Tluego ambas ramas proximales se ramifican a través de bifur-cación (75% de los eventos), trifurcación (18%) y ramificacio-nes laterales (7%). Este proceso, denominado morfogénesisde ramificación, ha sido estudiado por microdisección en em-briones humanos y se ha caracterizado detalladamente pormicroscopia en vivo usando ratones transgénicos que sonportadores de una proteína verde fluorescente (EGFP) quesólo se expresa en células derivadas de la yema ureteral (Fig.2A y B).

El epitelio de la yema ureteral cambia de forma sin per-der su integridad ni su polaridad, a través de proliferacióncelular y apoptosis, migración, cambios en la forma y adhe-siones intercelulares, fuerzas ejercidas sobre el epitelio por elcitoesqueleto, la matriz extracelular o del tejido circundante.Se ha propuesto que la elongación del tronco de la yema ure-teral resultaría de la combinación de adelgazamiento, exten-sión e intercalación celular, semejantes a la extensión de la banda germinal de Drosophila y a la gastrulación en verte-brados. Estos mecanismos celulares son mediados porGDNF/RET y modulados por reguladores positivos y negati-vos, como VEGF-A o semaforinaza (Sema3a), respectiva-mente (Fig. 2C/D). El límite entre el riñón y el uréter requiereBMP4 derivado del mesénquima para establecer las capasmusculares del uréter.

No han sido descritas mutaciones de GDNF o RET en hu-manos, (probablemente, son letales durante el desarrolloembrionario). En cambio, las mutaciones de genes Eya1,Six1, Six5, factores de transcripción que estimulan GDNF,producen el síndrome branquio-otorrenal (BOR), caracteri-zado por malformaciones del árbol bronquial, de oídos e hi-poplasia y displasia renal. La ausencia de Pax2 causa hipopla-sia renal y oligomeganefronia (menor número de nefronas ymás grandes) en tanto que en ratones causa ausencia de ri-ñones, uréteres y tracto urogenital. La Tabla 1 resume las ano-malías congénitas asociadas a mutaciones descritas en hu-manos.

Conversión mesénquimo-epitelialnefrogénesis

El mesénquima metanéfrico inducido origina los glo-mérulos, túbulos proximales, asas de Henle, túbulos dis-tales y el estroma.

El mesénquima metanéfrico es inducido el día 30 de ges-tación en humanos y el día 11 en ratones, las células se con-densan alrededor del extremo proximal de las ramas de layema ureteral y forman estructuras complejas y dinámicas

que dan origen a la mayor parte de la nefrona: glomérulos,túbulos proximales, asas de Henle, túbulos distales y al es-troma, endotelio, capilares, músculo liso vascular, mesangioy aparato yuxtaglomerular (Fig. 3).

Morfológicamente, se reconocen cinco estadios de nefro-génesis: 1) Condensación: las células del mesénquima me-tanéfrico se agrupan alrededor de las ramas de la yema ure-teral. 2) Vesícula: las células mesenquimáticas condensadas

DESARROLLO DEL RIÑÓN 13

TABLA 1. Enfermedades congénitas de riñón y genes que participan en ellos

Enfermedades Genes implicados

Hipoplasia renalOligomeganefroniaSindrome oto-braquio-renalPoliquistosis renal• Enfermedad renal poliquística• Poliquistosis renal y hepáticaReflujo vesicoureteralSíndrome de Alport

Síndrome de PiersonSíndrome uña-rótula Síndrome de Denish DrashSíndrome de FrasierSíndrome nefrótico finlandésSíndrome nefrótico autosómico recesivo

resistente a corticoidesGlomeruloesclerosis focal y segmentaria

autosómica dominante

PAX2, SALL1, GLI3PAX2EY A1, SIX1, SIX4, SIX5

PKD1, PKD2.PKHDGFRA1, ROBO2COL4A3-COL4A4-

COL4A5-COL4A6LAMB2LMX1BWT1WT1NPHS1

NPHS2

ACTN4, TRPC6, CD2AP

FIGURA 3. Conversión mesénquimo-epitelial y nefrogénesis. A.Condensación; B. Formación de vesícula; C. Cuerpo en formade S, factores reguladores y determinantes de la segmentaciónde la nefrona distal (en color ciruela), túbulos proximales (encolor rosa) y glomérulo (en color azul).

en transición de mesénquima a epitelio forman una vesículapolarizada unida en un extremo a la yema ureteral, antes delinicio de la segmentación de la nefrona. 3) Cuerpos en formade coma: se forma una hendidura en la vesícula, un extremode la cual permanece en contacto con la yema ureteral. 4)Cuerpo en forma de S: la coma se alarga y toma la forma deuna S, al formarse otra hendidura por donde las células en-doteliales ingresan; aparece un esbozo de membrana basal,las células epiteliales adyacentes a la hendidura vascular for-man un epitelio columnar y expresan proteínas de podocitos,mientras que el extremo distal que estaba en contacto con layema ureteral se fusiona con ella formando un túbulo con-tinuo. 5) Glomérulo capilarizado: resulta de las interaccio-nes entre las células epiteliales, endoteliales, y mesangiales;se distinguen los capilares y los diferentes segmentos tubu-lares están presentes y ensamblados (Fig. 4).

A pesar de la detallada caracterización de los cambiosmorfológicos, los genes y proteínas responsables de los cam-bios fenotípicos y del complejo de señales en los epitelios, és-tos aún no han sido totalmente dilucidados. Las células me-senquimáticas en estadio de condensación expresan Wt-1(gen supresor del tumor de Wilms) y Pax-2 (paired-box gene2) y dan origen a los componentes epiteliales de la nefrona,y Wnt4, que es necesario para la formación de vesículas ypara propagar la respuesta del mesénquima a la inducción.En estudios recientes se ha demostrado que los genes Notchy sus ligandos (delta, jagged y serrate) son esenciales para es-pecificar los túbulos proximales. Las células mesenquimales

no condensadas generan el estroma y expresan Foxd-1, mien-tras que los angioblastos expresan Kit y VEGFR2 (receptor deVEGF), originando el endotelio.

Durante el proceso de diferenciación del mesénquimametanéfrico en el epitelio glomerular y tubular se distin-guen varias fases a nivel celular. Inicialmente, las células ne-cesitan ser rescatadas de una muerte programada (apopto-sis), la expresión de Wt-1 se asocia a este rescate. Luego, seha propuesto que la apoptosis marca un límite en la perife-ria del mesénquima metanéfrico, contribuye a esculpir lostúbulos y facilita la extensión de las asas de Henle en la zonamedular. Pax-2 y Wt-1 cooperan coordinadamente para eldesarrollo de la nefrona: Pax-2 estimula la proliferación ce-lular y la expresión de Wt-1, el cual gradualmente suprimePax-2, reduce la proliferación y estimula la diferenciacióncelular.

La naturaleza de las señales inductivas empezó a esclare-cerse con la observación de que las proteínas Wnt inducen ne-frogénesis. Dado que se segregan pero que no se difundenlibremente, estas proteínas ejercen un efecto morfogenéticolocal. Wnt4 se expresa en el mesénquima, mientras queWnt11 y Wnt9b son secretadas por la yema ureteral. Entreellas, Wnt9b parece desempeñar el papel más importantecomo factor de inducción, pues induce a través de β-cateninauna cascada que activa Wnt4 en el mesénquima y Delta1, unligando de Notch. Ambos participan en la especificación deltúbulo proximal. En resumen, la inducción es un procesocompuesto por múltiples pasos que depende de una señal


A B

D E

C

AgioblastosCapilares Arterias

G

G

FIGURA 4. Vascularización glomerular. A. Angioblastos aislados en riñón de ratón el día 11 de gestación. B. Células endotelialesmigrando hacia glomérulos en desarrollo, visualizado por β-galactosidasa en co-cultivo de explantes de ratón y células endote-liales que expresan β-galactosidasa. C. Árbol vascular de riñón de ratón, microdisección visualizada por microscopia óptica. D. Es-quema de los componentes del glomérulo maduro, incluyendo epitelio parietal (en rosa), podocitos (en azul oscuro), células en-doteliales (en rojo), mesangiales (en azul) y MBG (en amarillo). E. Microfotografía de podocitos y membrana basal glomerular.

inicial, supresión de apoptosis y factores que estimulan laproliferación del mesénquima inducido (Fig. 3).

DESARROLLO DEL ESTROMA

En medio de los túbulos en desarrollo, algunas célulasdel mesénquima metanéfrico no inducidas mantienen suidentidad como estroma intersticial. El estroma intersticialestá formado por células y por matriz extracelular constituidapor colágeno, proteoglucanos, glucoproteínas y fluido inters-ticial. Las células de estroma sintetizan y segregan la matrizextracelular y factores de crecimiento. Estas células son esen-ciales para expandir y mantener los precursores epiteliales, sinlos cuales el desarrollo renal se detiene y resulta en riñonesrudimentarios y pequeños. Esto se observa en la ablación ge-nética de Bmp7, un inhibidor de la apoptosis del mesén-quima no inducido. Bmp7 y FGF2 mantienen la capacidadproliferativa de las células del estroma en respuesta a señalesinductivas y, conjuntamente, inhiben la tubulogénesis. Sibien FGF7, FGF8 y FGF10 contribuyen al desarrollo del pa-trón general de los túbulos, FGF2 parece desempeñar el pa-pel principal. Estudios recientes utilizando ablación genéticaexclusivamente en el mesénquima o la yema ureteral demues-tran que los receptores Fgfr1 y Fgfr2 son redundantes en elmesénquima, pero Fgfr2 es indispensable para mediar el cre-cimiento y la ramificación de la yema ureteral.

Las células del estroma y sus precursoras expresan los re-ceptores de ácido retinoico RERα y RARβ2, y necesitan ácidoretinoico para sobrevivir, proliferar y segregar las señales queestimulan la expresión de Ret en la yema ureteral y en con-secuencia, estimular su ramificación. Mutaciones de RARα/β2en ratones causan hipoplasia renal, que es revertida por lasobreexpresión de Ret. Esto implica una cascada paracrina,donde el estroma necesita ácido retinoico para generar seña-les dirigidas a la yema ureteral. Asimismo, estos mecanismospodrían explicar la hipoplasia renal asociada a déficit de vi-tamina A en humanos.

Durante el estadio de condensación del mesénquima, ungrupo periférico de células no condensadas expresan Foxd1y generan las células del estroma que producen ácido reti-noico y sus receptores, en tanto que otras son Foxd1 negati-vas, expresan Kit y se ha propuesto que constituyen célulasmadre y generan angioblastos. Al final de la gestación el es-troma puede dividirse en dos poblaciones: estroma corticaly estroma medular. Muchas células intersticiales entran enapoptosis esos espacios los ocuparían las asas de Henle quese elongan notablemente en este período.

DESARROLLO TUBULAR

Durante la tubulogénesis, las células mesenquimáticas sediferencian (desde la condensación hasta el cuerpo en formade S) formando un tubo epitelial, se polarizan, y adquierenidentidad segmentaria a través de la expresión de genes espe-

cíficos. Los túbulos proximales, el asa de Henle y los túbulosdístales derivan de la porción media y distal de los cuerposen forma de S que se fusionan con la yema ureteral, de lacual derivan los túbulos colectores.

La especificación del eje proximal-distal de la nefrona noha sido claramente definida todavía a nivel molecular. Sinembargo, la expresión de los transportadores característicos decada segmento tubular esta claramente conservada a través dela evolución de los vertebrados, sugiriendo que el patrón bá-sico de la nefrona se estableció en un ancestro común entreanfibios y mamíferos. La evolución ha modificado luego laestructura básica, extendiendo los segmentos intermedios, so-bre todo, el asa de Henle, para adaptarse a la necesidad deconcentrar la orina y disminuir las pérdidas de agua. La dife-renciación del túbulo distal requiere FGF8 y los factores detranscripción Lim1 y Brn1, que participan inicialmente en lavesícula. Estos hallazgos fueron establecidos a través de abla-ción genética de dichos genes, demostrando que se inhibe eldesarrollo de túbulos contorneados dístales y asas de Henle.Varios experimentos genéticos y farmacológicos demostraronque Notch y sus ligandos son indispensables para establecerla identidad de la nefrona proximal. Todos los componentesde la cascada de señales de Notch se expresan en el túbuloproximal y la ablación de varios de ellos, como Notch2 y pre-senilina, una enzima necesaria para la activación de Notch,previene la diferenciación del túbulo proximal. La expresiónectópica de Notch estimula la formación de túbulo proximal,confirmando genéticamente el requerimiento de señales deNotch para especificación de este segmento tubular.

Los mecanismos moleculares a través de los cuales estosgenes estimulan la expresión de transportadores específicosde cada segmento de la nefrona y cómo los regulan no hansido definidos aún. Todas las células tubulares renales son,desde el punto de vista electrofisiológico, células polariza-das; la membrana apical y basolateral tienen diferentes gra-dientes de potencial de membrana. La suma algebraica deambos determina el potencial transepitelial, que, a su vez,determina el transporte iónico neto que ocurre en cada seg-mento tubular.

Los mecanismos básicos de tubulogénesis son los obser-vados durante el desarrollo del epitelio tubular renal y la vas-culatura renal. 1) Plegamiento: esto ocurre cuando una capade células se curva, sus bordes se encuentran y forman la es-tructura tubular (tubo neural). Los cambios en la forma ce-lular, como elongación apicobasal, adelgazamiento apical yexpansión basolateral dan lugar al plegamiento en forma tu-bular (cuerpo en forma de S). 2) Gemación: un grupo de cé-lulas de un tubo epitelial ya existente migra hacia fuera deltubo, formando una evaginación que suele conservar la po-laridad y la luz contigua con el tubo original (yema urete-ral). 3) Cavitación: las células centrales de un cilindro com-pacto se eliminan por apoptosis y se forma una cavidad(morfogénesis de glándulas salivales) 4) Ahuecamiento de uncordón: se crea la luz dentro de un fino cordón de células


(células MDCK en cultivos, probablemente, túbulos proxi-males). 5) Ahuecamiento de células: implica la formación devacuolas en células individuales que se conectan y formanun lumen contiguo (vasculogénesis/angiogénesis).

Los estudios en cultivos de células MDCK ayudan a enten-der cómo en el proceso de tubulogénesis, se determina uneje apico-basal mediante la expresión de marcadores apica-les (gp135) y basolaterales (desmoplaquina). Luego, los mar-cadores apicales se ubican en un eje central en el cordón decélulas, allí se forman vacuolas que convergen, generando deesta manera un tubo hueco multicelular. Las modificacionesdel citoesqueleto participan en el cambio de forma de las cé-lulas y en la polaridad.

Los cambios de forma de las células, la división y la mi-gración celular son modulados por señales de múltiples fac-tores de crecimiento, HGF, EGF, VEGF, TGF-α, TGF-β y susreceptores. La alteración de estas proteínas y del complejode señales aumenta o inhibe proliferación, la migración y/ola tubulogénesis. Por ejemplo, HGF, EGF, VEGF estimulan laproliferación y la ramificación de la yema ureteral y de los tú-bulos, endostatina (un fragmento del colágeno XVIII), entanto que TGF-β, las BMP y semaforina 3a inhiben las rami-ficaciones y la formación de túbulos. Notablemente, estosfactores tienen efectos semejantes en células endoteliales, yparticipan en angiogénesis, como se describe más adelante apropósito de la vascularización glomerular.

Un aspecto muy importante del desarrollo tubular tieneque ver con la relación entre el cuerpo ciliar primario, y la en-fermedad renal poliquística. El cuerpo ciliar primario es unaproyección de la superficie celular de las células epitelialesrenales, cuya función está poco clara, pero tiene gran inte-rés, pues las mutaciones de varias de sus proteínas causanenfermedades quísticas del riñón, de enorme importanciaepidemiológica. El cuerpo ciliar primario tiene un cuerpo ba-sal intracelular cercano al centrosoma y un núcleo centralformado por microtúbulos y otras proteínas, como policis-tina 1, 2, fibrocistina, inversina, nefrocistina 1, cuyas muta-ciones causan enfermedad renal poliquística y nefronoptisisrespectivamente. El cuerpo ciliar primario actúa como unaorganela que transfiere información del compartimiento ex-tracelular al intracelular, por ejemplo, información respectoal flujo tubular, pero también participa en la organizacióndel citoesqueleto y en el control del ciclo celular y, en conse-cuencia, en el crecimiento tubular. La deflexión del cuerpo ci-liar primario permite la entrada de calcio que hiperpolarizala célula (aumenta la negatividad interior). La policistina-1(PKD1) funciona como mecano-sensor, detectando el flujoen la luz del túbúlo. La policistina-2 (PKD2) es el canal de cal-cio llamado TRPP2 e interactúa con policistina-1. El flujo tu-bular aumenta los niveles de inversina en el cuerpo ciliar pri-mario e inhibe las señales de proteínas Wnt dependientes deβ-catenina por la vía canónica. La vía canónica de Wnt es ne-cesaria para la inducción del mesénquima metanéfrico y parala proliferación celular durante la ramificación, en tanto que

la vía no canónica de Wnt es necesaria para la elongación tu-bular al final del desarrollo. La regulación de este complejode señales permite la completa diferenciación epitelial du-rante el desarrollo tubular. Las mutaciones de los genes quecodifican estas proteínas del cuerpo ciliar primario y otrasque interactúan con ellas están asociadas a enfermedad renalpoliquística que se inicia durante el desarrollo renal, auncuando el fenotipo morfológico (tamaño y tasa de creci-miento de los quistes) y las manifestaciones clínicas suelenocurrir a edad muy variable, tanto en humanos como en mo-delos genéticos en ratones.

Al final del desarrollo intrauterino en humanos (en rato-nes, después del nacimiento) se produce una marcada elon-gación de los túbulos, particularmente, en la región cortico-medular. Este proceso se caracteriza por proliferación celularsin modificaciones del diámetro tubular, debido a que lasmitosis ocurren en forma paralela al eje de los túbulos, con-trolada por mecanismos de polaridad planar intrínseca. Enmodelos de poliquistosis renal en ratones, el eje de mitosisestá distorsionado, lo que indica que las alteraciones de la po-larización planar en los túbulos constituyen un mecanismopara el desarrollo de quistes en la poliquistosis renal.

DESARROLLO GLOMERULARY DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN

La barrera de filtración se origina en el mesénquimametanéfrico y esta constituida por podocitos, la membranabasal glomerular y las células endoteliales.

Glomérulo

El riñón humano contiene entre doscientos mil y dos mi-llones de nefronas, un número que depende de cambios ge-néticos y ambientales. El glomérulo es la porción más proxi-mal de la nefrona y está compuesto por cuatro tipos celularesasociados en forma compleja: células epiteliales viscerales(podocitos) y parietales, células endoteliales y células me-sangiales. El glomérulo se desarrolla a partir del extremo pro-ximal del cuerpo en forma de S (Fig. 3), cuando células pre-cursoras comienzan a expresar proteínas específicas depodocitos, como WT1, Pod1, podocina, nefrina, Glepp1 yVEGF. VEGF atrae a los angioblastos y células endotelialeshacia la hendidura vascular del cuerpo en forma de S. Las cé-lulas endoteliales migran, proliferan, forman capilares e inter-accionan con los podocitos constituyendo dos membranasbasales que luego se fusionan para establecer la membranabasal definitiva. Al mismo tiempo, los podocitos se diferen-cian emitiendo protrusiones que rodean los capilares glome-rulares. El epitelio parietal (células de Bowman) forma elborde externo del glomérulo inicial. Las células endotelialessecretan PDGFβ, que atrae precursores de células mesangia-les de origen mesenquimatoso que ingresan y se ubican en-tre las células endoteliales. Algunos estudios recientes indi-


can que la cascada de señales de Notch es necesaria para ladiferenciación de las porciones proximales de la nefrona, in-cluido el glomérulo.

El establecimiento de la estructura tridimensional del glo-mérulo requiere que cada uno de sus componentes celularesse diferencie apropiadamente y emita las señales necesariaspara interaccionar con las demás células, lo cual implica queestos procesos necesitan un control estricto que se conocesólo parcialmente. Las mutaciones en varios factores de trans-cripción, que regulan la diferenciación del mesénquima, po-docitos y células mesangiales (WT1, LIM1β, Foxc2) causangraves anormalidades glomerulares, y enfermedad renal, ilus-trando el requerimiento de estos controles moleculares du-rante el desarrollo glomerular. La mutaciones de WT1 causanel síndrome de Deny-Drash (proteinuria, esclerosis mesan-gial, IRC, pseudohermafroditismo masculino), síndrome deFrasier (pseudohermafroditismo masculino, proteinuria en-tre 2-6 años de edad que progresa a síndrome nefrótico de-bida a enfermedad de cambios mínimos y más frecuente-mente a esclerosis focal y segmentaria), tumor de Wilms yesclerosis mesangial difusa aislada con disminución de la ex-presión de WT1 en podocitos asociada a una fuerte expre-sión de PAX2. Las lesiones renales coexisten con alteracio-nes oculares, cerebrales y cardíacas. La mutación de LMX1βcausa del síndrome de uña-rótula, enfermedad autosómicadominante (anormalidades esqueléticas, hipoplasia de lasuñas, acumulación de colágeno tipo III en la MBG, dismi-nución de la expresión de podocina. La mutación de Pod1 enratones produce alteraciones glomerulares y pulmonares quecausan letalidad perinatal. La ablación genética de Foxc2causa disminución en el número de nefronas, riñones pe-queños, capilares dilatados por defectos en la adhesión delas células mesangiales a la MBG, podocitos sin extensión desus procesos, hendidura diafragmática (slit diafragma) noensamblada y capilares sin fenestras.

Podocito

Al comienzo del estadio en cuerpo en forma de S, las cé-lulas precursoras de los podocitos forman un epitelio colum-nar unidas por zonula occludens en el borde apical de lamembrana basolateral. Las uniones apicales migran para ubi-carse entre los procesos epiteliales en desarrollo, los espaciosintercelulares se ensanchan, aparece un polianión epitelialpor encima de las uniones migrantes que les confiere unafuerte carga negativa, simultáneamente con la interdigita-ción. El crecimiento de los podocitos se asocia al proceso deinterdigitación basolateral y al desplazamiento progresivo delas uniones intercelulares desde el ápex a la base de las inter-digitaciones. La cara basolateral de los pedicelos se apoya enla membrana basal glomerular, los cuales, finalmente, estánunidos entre sí por los hendiduras diafragmáticas, mientrasque la porción apical de los podocitos queda expuesta haciael espacio urinario, sin estar unida a otras células.

El diafragma de filtración (hendidura diafragmática oslit diafragma) es la estructura que conecta los pedicelos y,en consecuencia, los podocitos entre sí, en el límite entre lamembrana apical que delimita el espacio urinario y la mem-brana basolateral adyacente a la membrana basal glomeru-lar. Esta unión es específica de los podocitos y forma una es-tructura semejante a un cierre electrodenso. El slit diafragmaestá formado por la porción extracelular de varias proteínasespecíficas del podocito: nefrina, P-cadherina, FAT1, neph1y 2. Estas proteínas interaccionan entre sí y con proteínas in-tracelulares del pedicelo como podocina, CD2AP, IQGAP1,MAGI1, Nck1 y 2, las cuales, a su vez, se ensamblan con com-ponentes del citoesqueleto, actina, sinaptopodina y cortac-tina, a modo de un andamiaje con múltiples niveles. Las mu-taciones de componentes del slit diafragma y de múltiplesproteínas asociadas causan el síndrome nefrótico, frecuente-mente congénito.

La mutación de NPHS1, el gen que codifica la nefrina,causa síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés, y evo-luciona a la insuficiencia renal terminal en los primeros me-ses de vida. La nefrina es una proteína estructural, pero, tam-bién, actúa como una molécula de señal, mediante suinteracción con podocina, CD2AP, Nck, Fyn y otras. La podo-cina se expresa en podocitos en estadios tempranos del des-arrollo renal (5 semanas en el embrión humano), y se lo -caliza en la base de los pedicelos, junto con CD2AP,sinaptopodina y adyacente a α3 integrina, asociadas a los fi-lamentos de actina. Las mutaciones de NPHS2, gen que co-difica a podocina, causan síndrome nefrótico, que en huma-nos se hereda en forma autosómica recesiva. La CD2AP(proteína asociada a CD2) es una proteína citoplasmáticaque interactúa con proteínas del slit diafragma y con actina,actuando como puente entre el slit diafragma y el citoesque-leto. La haploinsuficiencia de ellas produce enfermedad re-nal. El TRPC6 es un canal no selectivo de calcio, la mutaciónde esta proteína en podocitos produce esclerosis focal y seg-mentaria hereditaria. La zonula ocludens 1 (ZO-1) es uncomponente de las uniones estrechas; está localizada tam-bién en el diafragma de filtración, asociada a p-cadherina yFAT, aunque no es específica de los podocitos.

Los estudios de la vascularización del riñón embrionarioen cultivo demuestran que el VEGF producido por el riñónembrionario induce sucesivamente la diferenciación de an-gioblastos en células endoteliales, su proliferación y la forma-ción de capilares (Fig. 4 A y B). El VEGF también atrae célu-las endoteliales de fuera del riñón e induce la formación de«fenestras», que facilitan la permeabilidad necesaria para elenorme transporte de fluidos y solutos que tiene lugar en elriñón. Parte del VEGF segregado por los podocitos difunde li-bremente y parte queda ligado a la matriz extracelular, gene-rando un gradiente de concentración de VEGF que serviríade atracción y «guía» para la migración de las células endo-teliales. Los capilares migran hasta que quedan adyacentes alas células epiteliales productoras de VEGF en los gloméru-los y alrededor de los túbulos, al completarse el desarrollo del


órgano. Para que las células endoteliales puedan migrar ha-cia las células epiteliales, los receptores de VEGF se asociancon otras proteínas que son importantes para la adhesión yel movimiento celular (integrinas y FAK). Estas proteínas, asu vez, están conectadas con las fibras del citoesqueleto ce-lular. De este modo, las señales de migración del VEGF sontransformadas en movimiento celular con dirección deter-minada. Otro grupo de proteínas que contribuye a establecerla dirección y ubicación espacial de los vasos sanguíneos re-nales son las semaforinas. La semaforina3a (sema3a) actúacomo guía molecular inhibiendo la migración de axones y cé-lulas endoteliales. El VEGF y sema3a compiten por un recep-tor común, neuropilina-1. La semaforina3a sintetizada porlos podocitos repele las células endoteliales, es decir, quetiene un efecto opuesto al VEGF. Los estudios recientes en ra-tones con ablación genética de sema3a demuestran que estaproteína es un regulador negativo de la migración de célulasendoteliales hacia el glomérulo, indicando que la migraciónde las células endoteliales durante la glomerulogénesis es laresultante del efecto opuesto de VEGF y sema3a.

Las células endoteliales forman inicialmente un capilarglomerular único en la hendidura vascular del cuerpo enforma de S. Luego, este capilar se divide formando 6-8 capi-lares a través de angiogénesis por intususcepción, esto es, porel desarrollo de pilares internos que dividen los capilares en-tre sí y por la presencia de las células mesangiales. Las célu-las mesangiales se encuentran adyacentes a las células en-doteliales, del lado opuesto de la MBG respecto de lospodocitos. Su origen no ha sido claramente dilucidado, y sediscute si provienen del mesénquima o del sistema hemato-poyético. Debido a su capacidad de contraerse, las célulasmesangiales estabilizan las asas capilares, son un punto de fi-jación, traccionando la MBG en dirección centrípeta, bajo re-gulación de PDGF-β y angiotensina II. Este movimiento cen-trípeto crearía invaginaciones de la MBG entre los puntos decontacto con el capilar, formando, de este modo, las asas ca-pilares que se abultan hacia el espacio urinario hasta formarel ovillo capilar, equilibrando la formación de nuevos capi-lares y el crecimiento de los existentes, todo esto coordinadopor VEGF y PDGF-B.

La membrana basal glomerular (MBG) se sintetiza con-juntamente por los podocitos y las células endoteliales, y estácompuesta por colágeno de tipo IV, lamininas, heparansul-fatos, proteinglucanos (perlecan, agrina), glucoproteínas (en-tactina, nidogen) y fibronectinas,. La composición de la MBGvaría durante los diferentes estadios del desarrollo glomeru-lar: en el embrión está compuesta por trímeros de colágenoIVα1 y α2 y lamininas α1, β1, γ1 o α5, β1, γ1 (Lam 111 y511); en tanto que en el glomérulo maduro es colágeno IV α3,α4 y α5 y lamininas α5, β2, γ1 (Lam521). Al final del desarro-llo glomerular, la MBG tiene las tres capas que la conforman,lámina rara interna, lámina densa y lámina rara externa. Lasmutaciones del colágeno IV α3-α4-α5 y α6 causan síndromede Alport, donde el colágeno IV α1 y α2 persiste en la MBGdel glomérulo adulto. La MBG adquiere espesor irregular (en-

tre 200 y 1.200 nm) y laminación. Si bien estas mutacionesno afectan a la glomérulogénesis, el cambio en la composi-ción del colágeno en la MBG altera la permeabilidad y la es-tabilidad de la misma, manifestándose inicialmente comoproteinuria y hematuria, que luego progresan causando sín-drome nefrótico e insuficiencia renal.

Las lamininas son esenciales para el desarrollo de múlti-ples epitelios. La ausencia genética de laminina α5 en rato-nes impide la vascularización glomerular y es letal durante eldesarrollo embrionario. La ausencia de laminina β2 en rato-nes produce síndrome nefrótico, inicialmente, sin alteracio-nes ultraestructurales, pero con defectos en la permeabilidadselectiva, debida a desorganización de los sitios aniónicos,normalmente presentes en la MBG; luego alteran los podo-citos. La deficiencia de laminina β2 en humanos constituyeel síndrome de Pierson, caracterizado por esclerosis mesan-gial difusa y el síndrome nefrótico asociado a anormalida-des oculares.

La MBG interactúa con las células vecinas a través de he-terodímeros de αβ integrinas, receptores transmembrana queasocian las proteínas de la matriz extracelular y proteínas in-tracelulares de las células adyacentes. Estas integrinas sirvende puente entre la actina y la matriz extracelular y traducenseñales que participan en la supervivencia, la adhesión y lamigración celular. La integrina α3 β1 expresada en la mem-brana celular de los podocitos interacciona con las lamininasde la MGB y es importante para la génesis del glomérulo. Laausencia genética de α3integrina en ratones causa defectos enel desarrollo glomerular: disminución y dilatación de los ca-pilares, desorganización de la MBG y falta de diferenciaciónde los podocitos, asociados a lesiones pulmonares, que resul-tan letales en el período neonatal.

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