El rol de los factores genéticos en el origen de la Obesidad. Rolando Hernández Fernández.
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El rol de los factores genéticos en el
origen de la Obesidad.
Rolando Hernández Fernández
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Ingr
eso.
Gas
to.
Balance energético.
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Ingr
eso.
Gas
to.
Alteraciones del balance energético.
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La obesidad se origina por un trastorno en los mecanismos que controlan el peso corporal.
Hipótesis 1
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ventro-medial paraventricular
arcuatus
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NPY POMC
NPY: Neuropéptido Y.
POMC: pro-opiomelanocortina
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Orexigénicas Anorexigénicas
Apetito
NPY POMC
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NPY POMC
INSULINA
LEPTINA
Apetito
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NPY POMC
Apetito
GRELINA
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NPY POMC
Apetito
YY3-36
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NPY POMC
YY3-36
Apetito
INSULINA
LEPTINA
GRELINA
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NPY
α-MSHMC4R
MC4R
MC4R MC4R
MC4R
Neuronas NPY
Neuronas POMC
α-MSHNPY
LEPR
LEPR
LEP
LEPLEP
LEP LEP
LEP
Centros corticales superiores que controlan el apetito.
Vía orexigénica Vía anorexigénica
Adipocitos
BDNF
NTRK2
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La obesidad se origina por mutaciones en los genes cuyos productos intervienen en los mecanismos de control del peso corporal.
Hipótesis 2
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Objetivo:
Buscar en obesos mutaciones en esos genes.
Genética Molecular Clásica
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LEPTINA 7q31.3
16 kDa
5´UTR
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1977 Niños Pakistaníes
ΔG133
No se segrega
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RECEPTOR DE LEPTINA
1p31
1 18
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Familia Argelina
Empalme anormal.
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Deficiencia de Leptina o de su Receptor.
Peso normal al nacimiento que aumenta rápidamente.
Hiperfagia intensa.
Agresividad por los alimentos.
Hipotiroidismo hipotalámico.
Hipogonadismo hipogonadotrópico.
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ANTES DESPUÉS
Peso 40 kg.
Edad 3 años
Peso 29 kg.
Edad 6 años
Leptina.
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Pro-opiomelanocortina POMC.
2p23.3ATG TGA
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PS NT PU ACTH β-LPH
γ3-MSH
γ1-MSH
α-MSH CLIP
β-MSH
β-Endγ-LPH
PC1
CLIP: Corticotropin-Like Intermédiate lobe Peptide
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PS NT PU ACTH β-LPH
α-MSH β-MSH
PC1
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Deficiencia de POMC.
Primera infancia.
ACTH Cortisol
Hipoglicemia. Ictericia prolongada.
Susceptibilidad a las infecciones.
OBESIDAD.HIPERFAGIA.
Piel pálida Cabellos rojos
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RECEPTOR 4 DE MELANOCORTINA (MC4R)
18q22
333 aa
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80 %
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DEFICIENCIA DE MC4R.
Prevalencia = 1 – 2,5% de personas con
IMC > 30 kg m-2
Hiperfagia que comienza en el primer año de vida.
Masa grasa.
Masa magra.
Masa ósea.
Crecimiento en la primera infancia.
Insulinemia.
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PROHORMONA CONVERTASA 1 (PC1)
5q15-q21
1 14
RER
GS
66 kDa
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DEFICIENCIA DE PC1
Obesidad temprana.
Hipogonadismo hipogonadotrópico.
Hipoglicemia postprandial.
Hipocortisolemia.
Disfunción del intestino delgado.
Pro-glucagón.
Pro-gastrina.
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Desarrollo del sistema nervioso.
SIM1: single-minded homologue 1.
BDNF: brain derived neurotropic factor.
NTRK2: neurotrphic tyrosine kinase receptor 2.
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En el nuevo milenio
No se estudia gen por gen sino el genoma completo.
Estudios de asociación en el genoma global (GWAS: Genome-wide association
study)
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2006
60 análisis genómicos.
250 QTL: Sitios de rasgos cuantitativos.
Varios genes candidatos.
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2007
Dos grupos identificaron el FTO.
Existe una variante común asociada con el Índice de Masa Corporal y con alto riego para la obesidad de forma inequívoca.
FTO: Fat mass and obesity associated
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2007
Ingesta.
Saciedad.
Lipolisis.
En personas con los dos alelos productores del riesgo:
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2010
16p11.2
600 kb
28 genes
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2010
Obesidad con alta penetrancia
Hiperfagia
Trastornos psiquiátricos (esquizofrenia)
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2011
Delgadez extrema
Trastornos psiquiátricos (autismo)
Fallas del desarrollo
Trastornos alimenticios (anorexia nervosa)
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Ingreso. Gasto.
Ambiente
Genoma
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Receptores Nucleares.
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Expresión de genes
Unión del ligando
Dimerización
Unión al ADN
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Receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPARγ)
PPARG1 PPARG2
PPARγ1 PPARγ3 PPARγ2
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Dietas con alto contenido en grasas
Expresión de PPARγ
Especialmente en la grasa visceral
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Ligandos naturales
Ácidos grasos
Derivados de ácidos grasos
Ácido icosapentanoico
9,13-hidroxioctodecadienoico
Ligandos artificiales
Tiazolidinedionas
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Adipocitos grandes
Adipocitos pequeños Pre-adipocitos
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PPARγ PPARγ
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Lipasa de lipoproteínas
Proteína transportadora de ácidos grasos
Acil-CoA sintetasa
Proteína de unión a ácidos grasos
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Receptor adrenérgico β3
Leptina
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El número de adipocitos
La lipogénesis
Captación de ácidos grasos
Apetito
Lipolisis
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Mejorar la selección de las personas a estudiar.
Hacia el futuro:
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Mejorar el diagnóstico de obesidad.
El IMC no resulta siempre un buen indicador de obesidad.
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Mejorar la obtención de datos acerca de la conducta alimenticia.
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