Emulsiones II 2012
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EMULSIONES FARMACÉUTICAS
María del Rosario Osorio Fortich Q.F. Esp. M.Sc.
ASIGNATURA:FARMACOTECNIA II
Programa de Química Farmacéutica
Facultad de Ciencias Farmacéuticas
UNIVERSIDAD DE CARTAGENA
Septiembre de 2012
Formación de Emulsiones
Mezcla de agua y aceite
EMULSIFICACIÓN
Emulsificante
Se puede definir la emulsión, como un sistema termodinámicamente inestable constituido por una suspensión de partículas líquidas en el seno de otra fase líquida no miscible.
Las partículas de líquido dividido constituyen la fase discontinua, dispersa o interna de la emulsión ; el líquido en el seno del cual las gotas están dispersas, representan la fase continúa, dispersante o externa.
Emulsiones
Las emulsiones son sistemas de al Las emulsiones son sistemas de al menos dos fases en los cuales un líquido menos dos fases en los cuales un líquido se dispersa en otro líquido en la forma de se dispersa en otro líquido en la forma de glóbulos o gotitas pequeñas. glóbulos o gotitas pequeñas.
Farmacopea Argentina VIIFarmacopea Argentina VII
RUTAS DE ADMINISTRACIÓNRUTAS DE ADMINISTRACIÓNEMULSIONES
FARMACÉUTICAS
Las emulsiones son sistemas termodinámicamente inestables.
La inestabilidad se debe al aumento del área (ΔA) durante la emulsificación, que produce un incremento de la energía libre de Gibbs (ΔG).
AG es la tensión interfasial.
•Fase Interna, Dispersa o Discontinua
•Fase Externa, Dispersante o Continua
•Emulsionante, Tensoactivo ó Surfactante
EMULSIONANTES
1. NO TENSOACTIVOS
Partículas sólidas finamente divididas insolubles en la fase dispersa y el medio dispersante, pero con una cierta afinidad por éstas.
EMULSIONANTES
2. TENSOACTIVOS
Sustancias anfifílicas con una cierta afinidad con la fase dispersa y el medio dispersante y que son solubles en, por lo menos, una de las dos fases.
TENSIÓN SUPERFICIAL
DISMINUCIÓN DE LA TENSIÓN SUPERFICIAL
“SURFACTANTE”
Mala traducción de la palabra inglesa surfactant,
que es una contracción de la expresión
surfaceactive agent (agente de actividad
superficial).
El vocablo surfactant fue acuñado por la empresa
GAF Corporation, de los Estados Unidos, como
una marca registrada y, poco después (en 1950),
la palabra fue de dominio público.
EMULSIONES ESTABILIZADAS POR TENSIOACTIVOS
BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)
Es un concepto ideado por Griffin (1949).
En una emulsión, el valor del HLB del emulsionante intenta estimar la atracción simultánea que experimenta por las fases acuosa y oleosa.
BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)
HLB ≈ 10 HLB bajo HLB alto
HLBASPECTO DE LA DISPERSIÓN
ACUOSAEJEMPLO
1-4 No se dispersa en agua. Colesterol (HLB = 2,7)
3-6 Poco dispersable. Span 80 (HLB = 4,3)
6-8 Dispersión lechosa después de una agitación vigorosa.
Span 40 (HLB = 6,7)
8-10 Dispersión lechosa estable. Span 20 (HLB = 8,6)
10-13 Dispersión translúcida a transparente.
Monoestearato de PEG 400 (HLB = 11,6)
>13 Dispersión transparente. Lauril sulfato de sodio (HLB = 40)
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB, SEGÚN GRIFFIN
Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus ésteres
% en masa de unidades de óxido de etileno
5HLB
20 1-S
HLBA
Ésteres en general
S = número de saponificación del éster.
A = número de acidez del ácido del cual deriva el éster.
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB POR EL MÉTODO DE DAVIES
grupo de números7HLB
Cloruro de cetiltrimetilamonio
CH3 = 4 x (-0,475)= -1,9
CH2 = 11 x (-0,475) = -5,2
Amonio cuaternario = 22,0
HLB = 7 + 22,0 – 1,9 – 5,2 = 21,9
MÉTODO DE LITTLE (1978)(PARA TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS Y NO IÓNICOS)
0,6
2,854
HLB
δ = parámetro de solubilidad
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB DE MEZCLAS DE TENSIOACTIVOS, SEGÚN GRIFFIN (1949)
A A BHLB HLB f HLB f
Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80
(HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, según
Griffin:
0,30 15,0 0,70 4,3HLB
4,5 3,0 7,5HLB
INFLUENCIA DE LA CONCENTRACIÓN DEL EMULSIONANTE SOBRE LA ESTABILIDAD
AGENTES HUMECTANTES
Un agente humectante es un tensoactivo que, cuando se disuelve en el agua, hace disminuir el ángulo de contacto y ayuda a desplazar la fase aérea de la superficie, reemplazándola por otra líquida
Para que un agente humectante actúe con eficacia, es decir, para que presente un ángulo de contacto pequeño, deberá tener un valor HLB alrededor de 6 a 9
AGENTES SOLUBILIZANTES
Cuando un tensoactivo se disuelve o se dispersa en un líquido, quedan adsorbidos uno en la superficie del otro.
Pero si la concentración del tensoactivo es elevada, existirá un exceso de éste que no puede ser adsorbido en la superficie del líquido y que ha de permanecer en él formando agregados moleculares coloidales, denominados micelas.
TENSIOACTIVOS
Catiónico
Anfotérico
No iónico
Aniónico
V
TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS
Se caracterizan por la existencia en su molécula de cationes orgánicos einorgánicos (Na+, K+, etc.)y una parte hidrofílica que contiene los grupos aniónicos (-COO-, -SO3-, etc.) unido a la fracción orgánica.
• Están constituidos por una cadena alquílica lineal o ramificada que va de 10 a 14 átomos de carbono, también puede ser una estructura cíclica, y en el extremo polar de la molécula se encuentra un anión
Se dice que un tensoactivo es de tipo aniónico si la carga eléctrica presente en el grupo hidrófilo es negativa.
Hay casos (ácidos carboxílicos), que a bajo pH no presentan carga eléctrica neta, pero que a pH más elevados son aniónicos.
TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS
Ácidos carboxílicos y sus sales
Esteres de sulfato
Alquil benceno sulfonatos
TENSIOACTIVOS CATIÓNICOS
• Compuestos de por lo menos una cadena de 8 a 25 átomos de carbono, derivada de ácidos grasos o una estructura cíclica y un nitrógeno cargado positivamente, el aniónsuele ser un haluro.
• La mayoría están constituidos por una cadena larga de sales de amonio cuaternarias o sales de alquilaminas.
• La cadena larga es el grupo hidrofóbico y el grupo hidrófilo es pequeño y altamente ionizado
Poseen una carga eléctrica neta positiva en su parte hidrófila.
Las sustancias que a pH altos no presentan carga neta pero a pH menores son catiónicas también se incluyen en este grupo, como es el caso de las alquil aminas.
Sales de aminas ( Primarias, Secundariasy Terciarias)
Compuestos de amonio cuaternario
Bases no nitrogenadas y nitrogenadas
TENSIOACTIVOS CATIÓNICOS
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
No poseen carga eléctrica neta.
Una característica común en muchos de ellos es la etoxilación.
Como consecuencia, muchos tensioactivos no iónicos podrían ser clasificados como éteres o alcoholes.
Ciertos derivados del sorbitol producen surfactantes no-tóxicos para uso farmacéutico o alimenticio.
Su naturaleza química los hace compatibles con otros agentestensoactivos catiónicos, aniónicos y coloides cargados eléctricamente.
Los principales para uso en Farmacia son los derivados polioxietilenados y polioxipropilenados, derivados de sorbitán y alcanolamidas grasas, etc.
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
Alcoholes Alcanolamidas
Amidas derivadas de las alcanolaminas Amidas etoxiladas
Óxidos de aminas Ésteres
Ácidos carboxílicos etoxilados Glicéridos etoxilados Ésteres de glicol y derivados Monoglicéridos Poligliceril ésteres Ésteres y éteres de polialcoholes Ésteres del sorbitan/sorbitolTriésteres del ácido fosfórico
Éteres Alcoholes etoxilados Derivados etoxilados de la lanolina Polisiloxanos etoxilados Éteres de PEG propoxilados
SPAN• Esteres de ácidos grasos de sorbitan
SPAN 20Sorbitan monolaurate
SPAN 40Sorbitan monopalmitate
SPAN 60 Sorbitan monostearate
SPAN 80sorbitan monooleate
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
TWEEN 80Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate
TWEEN 20Polysorbate 20 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate
TWEEN 40Polysorbate 40 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate)
TWEEN 60Polysorbate 60 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate)
TWEEN• Esteres de ácido graso de sorbitan con 20 moles de óxido de etileno
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
La carga eléctrica de la parte hidrofílica cambia en función del pH del medio.
Poseen una carga positiva en ambientes fuertemente ácidos, presentan carga negativa en ambientes fuertemente básicos
TENSIOACTIVOS ANFOTÉRICOS
Tienen en su estructura grupos ácidos y básicos:
Amino y carboxílico
Amino y éster sulfúrico
Amino y ácido alcano sulfónico
Amino y ácido aromático sulfónico
VALORES HLB DE ALGUNAS SUSTANCIAS USADAS EN VALORES HLB DE ALGUNAS SUSTANCIAS USADAS EN FARMACOTECNIAFARMACOTECNIA
Sustancia HLB
Acido oleico . . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1
Monoestearato de glicerilo ... ... ... ... ... ... ... ... . 3,8
Monooleato de sorbitán (Span 80) ... ... ... ... .. 4,3
Monolaurato de sorbitán (Span 20) ... ... ... ... .. 8,6
Goma arábiga ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 8,0
Gelatina (Farmagel B) ... ... ... ... ... ... ... ... .. 9,8
Metilcelulosa (Methocel, 15 cps) ... ... ... ... ... .. 10,5
Oleato de trietanolamina ... ... ... ... ... ... ... ... ... 12,0
Goma tragacanto . . . , ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 13,2
Monooleato de sorbitán polioxietilénico (Tween 80) 15
Monolaurato de sorbitán polioxietilénico (Tween 20). 16,7
Oleato sódico ... ... ... . ... ... ... ... ... ... .... ..... ... 18,0
Lauril sulfato sódico ... ... ... ... ... ... ... .:. .. .. .. .. 40
HLB REQUERIDO
ACEITE HLBreq O/W HLBreq W/O
Vaselina líquida
10-11 4
Lanolina anhidra
12 8
Aceite de ricino
14
Alcohol cetílico
15
CÁLCULO DEL HLB REQUERIDO, SEGÚN GRIFFIN, PARA LA FASE OLEOSA DE UNA EMULSIÓN O/W
COMPONENTE % EN LA EMULSIÓN % EN LA FASE OLEOSA
Vaselina líquida 10,0 68,97
Lanolina anhidra 1,5 10,34
Alcohol cetílico 3,0 20,69
Emulsionante
Glicerina
Agua
4,5
5,0
76,0
6,11100
1569,201234,105,1097,68
reqHLB
COMPOSICIÓN DE LA MEZCLA EMULSIONANTE
Tween 60 HLB = 14,9Span 60 HLB = 4,7
100
1007,49,146,11
TT
T = 67,6 %
S= 100 - T = 32,4 %
COMPOSICIÓN FINAL DE LA EMULSIÓN
COMPONENTE % EN LA EMULSIÓN
Vaselina líquida 10,0
Lanolina anhidra 1,5
Alcohol cetílico 3,0
Span 60
Tween 60
Glicerina
Agua
4,5 x 0,324 = 1,5
4,5 x 0,676 = 3,0
5,0
76,0
FASES DE LA EMULSIÓN
FASE ACUOSA FASE OLEOSA
Puede contener un cierto número de substancias
hidrófilas (alcoholes, glicoles, azúcares,
sales minerales y sales orgánicas, etc.)
Puede contener sustancias lipófilas
(ácidos grasos, alcoholes grasos, ceras, principios
activos liposolubles.
Aceite en agua O/W
Agua en aceite W/O
No acuosas.
Múltiples.
El tipo de la emulsión depende de:
La naturaleza de los constituyentes
Modo de preparación de la emulsión
Proporciones relativas de los constituyentes
Se puede transformar una emulsión aceite-agua en agua-aceite, o viceversa, por pequeñas modificaciones en el sistema
Este fenómeno se llama "inversión".
Tipos de EmulsionesTipos de Emulsiones
Cuando la emulsión se forma,(emulsión aceite en agua) el emulsificante o
tensoactivo se coloca en la interfase entre el agua y el aceite con su
cadena hidrófoba orientada hacia el aceite y el grupo hidrófilo orientado hacia
el agua.
Para el caso de una emulsión aguaen aceite, el grupo hidrófilo está
dirigido hacia el interior de los glóbulos acuosos mientras
que la parte hidrófoba hacia la fase continua.
EMULSIÓN DEL TIPO ACEITE EN AGUA
EMULSIÓN DEL TIPO AGUA EN ACEITE
EMULSIÓN NO ACUOSA
ag
EMULSIÓN MÚLTIPLE AGUA EN ACEITE EN (W/O/W)
Agua
Agua
Aceite
ag
Aceite
Agua
Aceite
EMULSIÓN MÚLTIPLE ACEITE EN AGUA EN ACEITE (O/W/O)
EMULSIÓN
EMULSIÓN MÚLTIPLE
EMULSIÓN MÚLTIPLE
DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIÓN
Conductividad eléctrica: Las emulsiones o/w son mejores conductoras que las w/o.
Dilución: Una emulsión es soluble en su fase externa.
Método de los colorantes: Se utilizan colorantes hidrosolubles y liposolubles. La uniformidad del color adquirido por la emulsión indica si es o/w ó w/o.
Método de la gota: Sobre sendas porciones de emulsión se agrega una gota de vaselina líquida y una de agua. Se observa la velocidad con que se extiende en la superficie de la emulsión.
Aplicación sobre la piel: Las emulsiones o/w en general penetran más rápidamente en la piel.
Observación microscópica: Se disuelve un colorante en una de las fases, durante la preparación de la emulsión, y se observa al microscopio.
REGLA DE BANCROFT (1915)
La fase continua de una emulsión es aquella fase en la cual el emulsionante es más soluble.
TEORÍA DE LA CUÑA ORIENTADA (HARKINS, DAVIES Y CLARK, 1917)
Emulsión o/w estabilizada por un jabón monovalente
Emulsión w/o estabilizada por un jabón divalente
TIPOS DE EMULSIONES SEGÚN EL TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS
Nanoemulsiones (miniemulsiones): Glóbulos de decenas de nanómetros hasta unos 500 nm.
Macroemulsiones: Glóbulos visibles al microscopio óptico.
.
TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS ASPECTO
> 1 µm Emulsión blanca lechosa
0,1 µm a 1 µm Emulsión blanca azulada
0,05 a 0,1 µm Emulsión gris semitransparente
< 0,05 µm Emulsión Transparente
INESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES
ReversibleCremado: La fase dispersa se concentra en la parte superior.
Sedimentación: La fase dispersa se concentra en la parte inferior.
Floculación: Se forman agregados de glóbulos que no se fusionan entre sí.
IrreversibleCoalescencia: Los glóbulos se fusionan entre sí.
Separación de fases: se observan las fases totalmente separadas.
Inversión de fases: La fase continua pasa a discontinua y viceversa.
CREMADO Y SEDIMENTACIÓN
9
2 continua faseglóbulos2
rg
v
Si δglóbulos > δfase continua
V>0 (sedimentación)
Si δglóbulos < δfase continua
V<0 (cremado)
Las velocidad de cremado o de sedimentación disminuye aumentando la viscosidad de la fase continua y reduciendo el tamaño de los glóbulos.
ESTABILIDAD DE UNA EMULSIÓN
Se representa la estabilidad por el tiempo de conservación sin ruptura de una emulsión en condiciones normales de almacenamiento.
Existen pruebas aceleradas de estabilidad:
Aumentando el efecto gravitacional, (centrifugación) y determinando la velocidad de separación de las dos fases.
Sometiendo el producto a cambios bruscos de temperatura, a agentes químicos y la resistencia a la acción mecánica.
FLOCULACIÓN
La velocidad de floculación disminuye al reducir la concentración de la fase dispersa y, en menor proporción, al disminuir la temperatura, ya que la energía cinética de los glóbulos se incrementa al aumentar la temperatura.
La floculación es menor cuando se emplean emulsionantes iónicos debido a la repulsión eléctrica.
COALESCENCIA
La velocidad de coalescencia depende de:
La velocidad de floculación previa a la fusión de los glóbulos (por lo tanto, de la concentración de la fase dispersa).Las propiedades de la interfase (cargas eléctricas, características líquido cristalinas).HLB del emulsionante, composición química y concentración.
INVERSIÓN DE FASES
La inversión de fases en una emulsión depende de:
Proporción en volumen de la fase dispersa.
Agregado de ácidos o bases.
Agregado de cationes.
Temperatura.
HLB del emulsionante.
INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DE LA PROPORCIÓN EN VOLUMEN DE LA FASE DISPERSA
En algunas emulsiones se produce inversión cuando la fase dispersa supera cierta concentración.
En una emulsión hipotética, formada por gotas del mismo tamaño e indeformables, la inversión de fases se produciría cuando la concentración de la fase dispersa es superior al 74,048 %, que corresponde al volumen ocupado por esferas rígidas en un acomodamiento compacto.
INFLUENCIA DEL AGREGADO DE ÁCIDOS O BASES
Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con estearato de trietanolamina (HLB= 20) y un emulsionante de bajo HLB, puede invertirse por agregado de un ácido.
C17H35COO(CH2OHCH2)3NH + HCl C17H35COOH + (CH2OHCH2)3NHCl
estearato de trietanolamina ácido esteárico cloruro de trietanolamina
INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DEL AGREGADO DE CATIONES
Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con un jabón de un metal monovalente, puede invertirse en presencia de un catión polivalente.
2 C17H35COOK + Ca2+ (C17H35COO)2Ca + 2K+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
agua
K+
K+
K+
K+
K+
K+K+K+K+
K+
K+
K+
K+
K+K+ K+
K+
K+
aceite
INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DE LA TEMPERATURA
En los emulsionantes polioxietilenados, el valor del HLB disminuye al aumentar la temperatura debido a la rotura de uniones puente hidrógeno.
Por lo tanto, elevando la temperatura se puede producir la inversión de una emulsión o/w a w/o.
C16H33-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHH
H O
H
H O
H
H O
H
HO H
HO
INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DEL HLB DEL EMULSIONANTE
Se puede producir inversión de fases en:
oEmulsiones del tipo o/w estabilizadas con un emulsionante de HLB menor que el requerido.
oEmulsiones del tipo w/o estabilizadas con un emulsionante de HLB mayor que el requerido.
ESTABILIDAD DE UNA EMULSION
Este sistema posee una estabilidad mínima que puede ser controlada añadiendo un tensoactivo o sólidos finamente divididos.
La estabilidad de una emulsión es la propiedad más importante, y el sistema no será clasificado como emulsión sino
cumple con un mínimo de estabilidad.
Se mide la estabilidad por la velocidad con la cual las gotículas de la fase dispersa se agrupan para formar una masa de líquido
cada vez mayor que se separa por gravedad.
Los dos factores más importantes para la estabilidad de
las emulsiones son: a) La existencia de una película interfasial que se puede considerar
como una envoltura alrededor de cada glóbulo dispersado.
b) - Una débil tensión interfacial gracias a agentes tensoactivos que se adsorben positivamente
en la interfase.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES
•Almacenamiento a 40 ºC: Acelera los procesos de cremado o sedimentación (disminuye la viscosidad), de floculación y coalescencia (aumenta la agitación térmica) y disminuye el HLB de emulsionantes polioxietilenados.
•Ciclos frío-calor (40 ºC - 4 ºC): Simula cambios extremos de temperaturas.
•Centrifugación: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentación, floculación y cremado.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES
Se evalúa:
Cremado y sedimentación.
Floculación.
Coalescencia.
Inversión de fases.
Forma de los glóbulos.
Distribución del tamaño de los glóbulos.
pH.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES
f (rpm)
r
r
vsma
2
2 )/(
602(m/s)
frv
3600
4)/(
222 fr
sma
Si m 15,0r
2m/s 10.280 a
ga 1.048
rpm 500.2f
FORMA DE LOS GLÓBULOS
Emulsión inestable.
DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS
Métodos instrumentales.
Medición directa por observación con microscopio.
A partir de microfotografías.
Fase Oleosa Fase Acuosa
Se calientan a igual temperatura (60-95 °C)
Adición de fármacos
Homogeneización
PROCESO DE FABRICACIÓN
Emulsión
Se deja enfriar a temperatura ambiente
MOLINOS COLOIDALES
MARMITAS