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61 J. Elguero, «Ciencia y Tecnología: Química orgánica» en “Enciclopedia de la España del siglo XXI”

Editorial Biblioteca Nueva, Volumen IV, 2009.

“Enciclopedia de la España del siglo XXI”: Química orgánica José Elguero Bertolini, Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, Instituto de Química Médica, Consejo

Superior de Investigaciones Científicas, c/ Juan de la Cierva, 3, Madrid Introducción Los editores de esta enciclopedia han decidido que la química esté representada por dos capítulos, uno dedicado a la química orgánica y otro a la inorgánica. Quedan fuera, en espera de una segunda parte, la química analítica y la química física (espectroscopías y química teórica) ambas tan cercanas a las aquí tratadas que la frontera es indistinguible. Hemos decidido no incluir la disciplina de la química médica que se practica mayoritariamente en Facultades de Farmacia y en el Instituto de quién esto escribe. Por ambas razones grandes profesionales quedan fuera. Aunque será imposible evitar malentendidos y herir susceptibilidades, estas palabras iniciales tienen por objeto justamente evitar eso. Los cincuenta químicos orgánicos cuya obra será analizada en este capítulo no son los cincuenta mejores químicos orgánicos españoles, sólo cincuenta excelentes químicos orgánicos. Su elección es responsabilidad única mía, aunque he consultado con varias personas. Está basada en un criterio de calidad pero también se ha tenido en cuenta distribución geográfica y temática. La cifra 50 es arbitraria pero está relacionada con la extensión del capítulo. No podía ser mucho menor si se pretende una fotografía de la química orgánica española en el siglo XXI ni mucho mayor si se quiere ir más allá de un simple catálogo. Este breve balance tiene voluntad de ser útil, por eso contiene una lista detallada de 150 publicaciones, tres por autor, elegidas por ellos mismos que dan cuenta cabal de sus temas de investigación. También figuran allí sus alumnos, algunos de los cuales ocuparan su lugar en los años venideros. Tabla 1. Lista de los 50 químicos orgánicos. 1. Víctor S. Martín García, La Laguna 26. José Antonio Mayoral Murillo, Zaragoza 2. Julio Delgado Martín, Sevilla, CSIC 27. Claudio Palomo Nicolau, San Sebastián 3. José María Lassaletta Simón, Sevilla 28. Fernando P. Cossío Mora, San Sebastián 4. Rafael Suau Suárez, Málaga 29. Esther Domínguez Pérez, Bilbao 5. Pedro Molina Buendía, Murcia 30. Francisco Palacios Gambra, Vitoria 6. Miguel Yus Astíz, Alicante 31. Manuel Martín Lomas, San Sebastián 7. Carmen Nájera Domingo, Alicante 32. Soledad Penadés Ullate, San Sebastián 8. Gregorio Asensio Aguilar, Valencia 33. José Barluenga Mur, Oviedo 9. Avelino Corma Canós, Valencia, CSIC 34. Vicente Gotor Santamaría, Oviedo 10. Miguel Ángel Miranda Alonso, Val. Pol. 35. Luís Castedo Expósito, Santiago 11. Hermenegildo García Gómez, Val. Pol. 36. José Luís Mascareñas Cid, Santiago 12. Santiago V. Luís Lafuente, Castellón 37. Antonio Mouriño Mosquera Santiago 13. Miquel A. Pericàs Brondo, Tarrag, ICIQ 38. Ángel Rodríguez de Lera, Vigo 14. Javier de Mendoza Sans, Tarrag, ICIQ 39. Juan Carlos Carretero González, Autón. M 15. Antonio Mª Echavarren Pablos, Tar, ICIQ 40. Tomás Torres Cebada, Autónoma. M 16. Sergio Castillón Miranda, Tarragona 41. José Luís García Ruano, Autónoma M 17. Joan Bosch Cartés, BCN Farmacia 42. Mª del Carmen Carreño García, Autón. M 18. Pelayo Camps García, BCN Farmacia 43. Nazario Martín León, Complutense 19. Josep Font Cierco, Barcelona Autónoma 44. Miguel Ángel Sierra Rodríguez, Complut. 20. Marcial Moreno Mañas†, BCN Autónoma 45. Benito Alcaide Alañón, Complutense 21. Fernando Albericio Palomera, Barcelona 46. Jesús Jiménez Barbero, Madrid, CSIC, CIB 22. Ernest Giralt Lledó, Barcelona 47. Bernardo Herradón, Madrid, CSIC, IQOG 23. Jaume Veciana Miró, Barcelona, CSIC 48. Rosa Mª Claramunt Vallespí UNED 24. José Luís Serrano Ostáriz. Zaragoza 49. Antonio de la Hoz Ayuso, Cast-La Mancha 25. Carlos Cativiela Marín, Zaragoza 50. Pedro Cintas Moreno, Extremadura

2

1. Víctor S. Martín García, La Laguna (Mazo, Isla de La Palma, 1953) [1-3].

OOH H H

OH

5

OHO

On-C12H25

HOH

(+)-Muconina

La idea del Profesor Antonio González de crear un centro de excelencia en química orgánica en La Laguna era arriesgada: la lejanía dificultaba la tarea e incrementaba los costes. Hubo que elegir un tema adecuado (aislamiento, caracterización estructural y síntesis de productos naturales de origen marino), conseguir cuantiosos fondos e incorporar muy buenos estudiantes. Que el resultado ha sido un gran éxito lo demuestra la trayectoria de Víctor Martín. Parte del éxito se debe a la capacidad de apartarse del tema inicial y evolucionar hacia otros nuevos: actualmente su grupo está haciendo una apuesta por ser un eslabón dedicado al descubrimiento, síntesis y evaluación biológica de nuevos productos que puedan ser ensamblados en una cadena de Centros de Investigación de las Islas Canarias orientados a la biomedicina. Si aún hoy se percibe los orígenes del grupo en la química de éteres cíclicos, por ejemplo la muconina, metodológicamente el cambio ha sido muy profundo (reacción de Nicholas, simplificación molecular, nuevos catalizadores, etc.).

Figura 1. Distribución geográfica de los 50 químicos orgánicos por su lugar de trabajo. 2. Julio Delgado Martín, Sevilla, CSIC (Los Realejos, Tenerife, 1942) [4-6].

O

HOO

H

HO

H

H

OH

H

O

H

H

O

O

H

H

H

H

HO

O

O

O

Me

H

H

H

Me

H

H

H

H

OH

HO

O

O

OH

HO

HMe

Me

Me

H

Ciguatoxina-1 (C-CTX-1)

La escuela creada por Profesor Antonio González tiene a su científico más conocido en Julio D. Martín. Célebre por sus trabajos sobre las toxinas que interfieren con los canales de sodio (brevetoxina/ciguatoxina), ha desplazado su interés hacia los canales de agua (acuaporinas) actividad que ha desarrollado en su ciudad de acogida, Sevilla. El diseño,

3

extraordinaria-mente sutil, de una serie de ácidos dicarboxílicos de conformación restringida le ha llevado a la creación de unas moléculas capaces de auto-ensamblarse en muy diferentes estructuras, entre las cuales se encuentran unos canales de agua de gran belleza. El uso combinado de cristalografía de rayos X, RMN de sólidos y calorimetría ha permitido poner en evidencia dos tipos de agua: octaedros de agua, (H2O)8, y agua estructural, con dinámicas muy diferentes. Estos estudios abren expectativas para la comprensión de los poros naturales. 3. José María Lassaletta Simón, Sevilla (Barcelona, 1961) [7-9].

Dentro del campo de la síntesis asimétrica, José María Lassaletta ha desarrollado una metodología para la introducción estereoselectiva de fragmentos monocarbonados funcionalizados en sustratos electrofílicos. La estrategia se basa en el carácter de aza-enamina de las N,N-dialquilhidrazonas del formaldehído que, debido a su mínima congestión estérica, son capaces de reaccionar con una amplia gama de sustratos, pudiendo actuar como iminas N-substituidas con gran estabilidad química y térmica debido a la conjugación n→π, que permiten incluso emplear derivados de formaldehído o de aldehídos enolizables en la reacción de Staudinger (cicloadición [2+2] cetena-imina) frente a alcoxi- y aminocetenas.

R H

NN

NN

O

R'OR

NO H

RR'OR

NH2

CO2H

OH

!-lactamas

reacción de

Staudinger NN R

carbenos N-heterocíclicos(tipo Arduengo)

También desarrolla una línea de investigación centrada en la síntesis y aplicaciones de nuevos tipos de carbenos N-heterocíclicos (CNHs) quirales y sus complejos metálicos en catálisis homogénea enantioselectiva. 4. Rafael Suau Suárez, Málaga (Barcelona, 1945) [10-12]. Dos aspectos destacan en la química desarrollada por Rafael Suau. Por un lado, los trabajos de orientación biológica como la relacionada con dendrímeros terminados en grupos bencilpeniciloilo (tres generaciones fueron preparadas a partir de un corazón de PAMAM, de la cual abajo se representa la G1P). La de segunda generación, G2P con 16 terminaciones de tipo peniciloilo, mostró interesantes propiedades como conjugados para el reconocimiento de anticuerpos IgE en pacientes alérgicos a penicilina. Por otro, los estudios de fotofísica y fotoquímica, entre los cuales es notable el uso de un N-óxido de isoquinoleína convenientemente funcionalizado para reproducir las funciones lógicas más interesantes de computadoras moleculares (puertas tipo XOR e INHIBIT).

N

O

H N

S

ONH

CO2–Na+

H

N N

NH

NH

HN

HN

O

O

O

O

N

NHO

O

NHN

HN O

O

NH

N

NHO

O

NHN

HN O

O

NH

N

O

OH

OCH3

N-óxido de 1-(3-metoxi-4-hidoxibencil)isoquinoleina

5. Pedro Molina Buendía, Murcia (Totana, Murcia, 1945) [13-15]. Se dice que un químico sólo puede desarrollar con éxito tres líneas de trabajo. Si fuese así, Pedro Molina ya lo habría conseguido: 1) iminofosforanos, reacción aza-Wittig y química de heterociclos; 2) síntesis total de productos naturales y 3) ferrocenos. Ejemplo de la segunda es el alcaloide marino Variolina B (hallado también en 2007 en esponjas del Antártico) y de la tercera los ferrocenos conjugados: ferrocenofanos y ferrocenoazinas.

N

N

N

N

N

OH

H2N

Variolina B

NH2

CH3

FeN

NFe

ferrocenofano

FeN N

Fe

ferrocenoazina

4

Dos de dichos ferrocenos tienen propiedades de sensores, por ejemplo el primero, de Mg2+, sensores que pueden ser interrumpidos ("switch") reversiblemente por oxido-reducción. El segundo es un sensor fluorescente de Hg2+ que funciona en medio acuoso. Las tres líneas reposan sobre un profundo conocimiento del enlace N=P y su gran riqueza en posibilidades sintéticas. 6. Miguel Yus Astíz, Alicante (Zaragoza, 1947) [16-18].

Li

LiC10H8

radical anion

Li

LiC10H8

radical anion

Li

N NH

D

NiCl2.2D2O

Li, DTBB

No había casi química orgánica en Alicante cuando llegaron en 1988 Miguel Yus y Carmen Nájera procedentes de Oviedo. Tuvieron que crearlo todo y además evolucionar cada uno de ellos hacia temas de investigación diferentes. Es digno de mención, que además de su actividad investigadora, que luego comentaremos, Miguel Yus ha creado y dirige el Instituto de Síntesis Orgánica (ISO) y la compañía MEDALCHEMY para la producción y comercialización de productos químicos elaborados ("fine chemicals"). En la actualidad se interesa en la preparación de compuestos organometálicos funcionalizados muy reactivos y en su uso en síntesis orgánica, en la activación de metales catalizada por arenos y en la preparación de catalizadores metálicos homogéneos y heterogéneos dirigidos a ser utilizados en síntesis orgánica asimétrica. 7. Carmen Nájera Domingo, Alicante (Nájera, La Rioja, 1951) [19-21].

S

CH2R1R2

F3C

F3C

OO

BTFP

NEt2

NEt2

O

OAl Cl

(S)-binolam·AlCl

NH

NH

(Sa)-BINAM-L-Pro

O

O

NH

NH

Pd

N

R2

OH

Cl

2

R1

oximapaladaciclos

Alumna y compañera de Miguel Yus, Carmen Nájera ha desarrollado con éxito varias líneas de investigación que incluyen: 1) el uso de 3,5-bis(trifluorometil)fenilsulfonas (BTFP) en la síntesis de olefinas a partir de compuestos carbonílicos (reacción de Julia-Kocienski); 2) el complejo Binolam-AlCl para preparar enatioselectivamente cianhidrín-O-fosfatos; 3) la condensación aldólica organocatalizada por BINAM-prolinamidas; 4) toda una serie de trabajos relacionados con aminoácidos y péptidos: prolinas polisustuidas, prolinamidas como catalizadores, síntesis asimétrica de a-aminoácidos usando como catalizadores derivados de los alcaloides de la Cinchona; 5) oximapaladaciclos como catalizadores para un conjunto de reacciones tan importantes como las de Heck, Suzuki–Miyaura, Stille, Ullmann, Cassar–Heck–Sonogashira, sila-Sonogashira, Glaser, e Hiyama. 8. Gregorio Asensio Aguilar, Valencia (Zaragoza, 1948) [22-24].

HaxH

H

HH

H

H

Heq

H3C

O

O

CF3

H3C

CF3

O

O

CF3

H3C

OO

O-inserción (C–Heq)trayectoriafuera del plano

O-inserción (C–Hax)trayectoriafuera del plano

O-inserción (C–Heq/ax)trayectorias en el plano

Monooxigenación de C–H metilénicos por medio de TFDO

Alumno del José Barluenga con el que realizó su tesis doctoral en Zaragoza, en su carrera como investigador Gregorio Asensio se ha interesado por diversos temas contemplados siempre más desde el punto de vista mecanístico que sintético. Entre los temas abordados pueden citarse como más significativos: 1) el estudio de las reacciones electrofílicas y de los intermedios catiónicos, 2) las oxidaciones con dioxiranos (por ejemplo, con metil (trifluorometil)-dioxirano, TFDO) y, más recientemente, 3) las reacciones en CO2 supercrítico (oxidaciones de Baeyer-Villiger con peroxomonosulfato de potasio) y 4) la química organometálica (reacciones de Suzuki-Miyaura catalizadas por paladio) con la que cierra por el momento el círculo, puesto que en este tema realizó su Tesis Doctoral. Ha simultaneado su trabajo como investigador con diversas tareas de gestión Universitaria y en la ANEP. 9. Avelino Corma Canós, Valencia, CSIC (Moncófar, Castellón, 1951) [25-27].

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Cuando esto se escribe, Avelino Corma es el químico español más brillante. Pero no sólo eso, además ha demostrado que publicar en las mejores revistas (Nature, Science) no es incompatible con generar considerables beneficios para la institución que lo alberga gracias a numerosas patentes internacionales. Su objetivo ha sido conseguir catalizadores con centros activos definidos y aislados, con un entorno estructural (adsorción y geometría) que sean lo más específicos posible para la reacción estudiada (por ejemplo, oxidación de Baeyer-Villiger). Con este fin, una parte de su trabajo se ha basado en el diseño, síntesis y aplicaciones catalíticas de tamices moleculares y zeolitas con centros activos y propiedades de adsorción controlados. Ahora trabaja con catalizadores multicentros en tamices para reacciones en cascada, y en nanoparticulas de metales y óxidos que, mediante una interacción adecuada con el soporte, generen centros capaces de catalizar nuevas reacciones (por ejemplo, hidrogenación quimioselectiva de derivados nitrados), así como en transformar "metales" teóricamente no selectivos en selectivos. Ha usado una metodología basada en robots y técnicas de cribado ultrarrápido para preparar materiales como un aluminofosfato con canales circulares muy anchos que contienen 18 átomos de oxígeno, un silico-aluminato con canales unidireccionales, una zeolita de tipo silico-germanato con grandes poros rectos (anillos de 18 eslabones) en una dirección y canales de anillos de 10 eslabones en las dos otras. 10. Miguel Ángel Miranda Alonso, Valencia Politécnica (Albacete, 1952) [28-30].

NN

NR3

R2

R1

O

F CO2H

Fluoroquinolonasfotosensibilizadoras de DNA

O(S)

OH

OH

CH3

(S)-Ketoprofeno

O(S)

O

OH

CH3

NH

O

H3C

(S) o (R)

ConjugadosKetoprofeno-dador de hidrógeno

El uso de técnicas avanzadas tales como fotólisis de destello, dos láseres/dos colores, espectroscopía con resolución temporal, etc. ha permitido a Miguel Ángel Miranda abordar problemas relacionados con la transferencia electrónica fotosensibilizada (sales de pirilio), transferencia intramolecular de protones y electrones, química bifotónica, radicales hipervalentes (derivados iodados), etc. Dos resultados llaman poderosamente la atención. El primero concierne el reconocimiento quiral en estados excitados, por ejemplo extracción de hidrógeno, puesto en evidencia con modelos que contienen unidos covalentemente (el equivalente molecular de la realidad supramolecular) Ketoprofeno (un desactivador) con dadores de hidrógeno tales como tetrahidrofurano (modelo de azúcar). El segundo concierne la determinación de la energía del estado triplete de la timina en el DNA usando fluoroquinolonas. 11. Hermenegildo García Gómez, Valencia Politécnica (Canals, Valencia, 1957) [31-33]. Alumno de Miguel Ángel Miranda con el que se doctoró en Valencia, inició su andadura en fotoquímica orgánica preparativa, pero a su vuelta de una estancia en Ottawa con Juan Cesar (Tito) Scaiano está más implicado en el estudio de mecanismos de reacciones fotoquímicas empleando técnicas de destello láser, incluido fotoquímica supramolecular. Por otra parte, en 1991 se inauguró en Valencia el Instituto de Tecnología Química y empezó a trabajar en catálisis heterogénea. La conjunción de ambas líneas le ha llevado a interesarse en fotocatalizadores basados en zeolitas, celdas solares, electroluminiscencia y otros sistemas que requieren el control de capas finas a escala submicrométrica (por ejemplo, el empleo de nanotubos de carbono de pared simple, SWNT). En este último campo ha preparado nanotubos cortos (s) unidos a sales de pirilio (Py), potente fotosensibilizador.

NOH

SH

O

N

H

S

O

BF4–

N

O

H

SHO

N

S

O

N

H

N O

HO

H

S

S

Py-s-SWNT

BF4–

O

O

BF4–

BF4–

6

12. Santiago V. Luís Lafuente, Castellón (Cariñena, Zaragoza, 1955) [34-36].

N

N

H

H

N

N

O

O

H

H

N H

HN

O

O

N

N

R

R

H

H

NH

H N

O

O

N

N

R

R

H

H

O

O

O

O

NaBH4

N H

HN

O

O

N

N

R

R

NH

H N

O

O

N

N

R

R

H

H

H

H

Macrociclopeptidomimético

Empleo de plantillas orgánicas (dianión tereftalato)en la síntesis de macrociclos pseudopeptídicos

La actividad de Santiago Luís es muy variada, habiendo trabajado en el desarrollo de modelos biomiméticos, sistemas de auto-ensamblaje (hizo una estancia con Julius Rebek), materiales inteligentes y sensores. También ha trabajado en Química Supramolecular de poliaminas y pseudopéptidos así como en el desarrollo de procesos sintéticos con el empleo de plantillas orgánicas. Es conocido por su contribución a las metodologías para el desarrollo de procesos de Química Verde o Química Sostenible, campo en el que coordina un programa de doctorado. Destaca su estudio de reactivos y catalizadores soportados con aplicaciones potenciales en el campo de Química Fina, con especial énfasis en el desarrollo de catalizadores enantioselectivos heterogéneos, reacciones catalíticas heterogéneas en fluidos supercríticos y líquidos iónicos soportados. 13. Miquel A. Pericàs Brondo, Tarragona, ICIQ (Palma de Mallorca, 1951) [37-39]. Formado en la escuela de Félix Serratosa, Miquel Pericàs tiene dos personalidades igualmen-te exitosas: la de creador y gestor de centros de gran prestigio como el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, IRBB y el Institut Català d’Investigació Química, ICIQ y la de investigador. Su trabajo utiliza un enfoque teórico-experimental para estudiar problemas químicos orgánicos y organometálicos. Fue pionero en reconocer el potencial de los métodos de la síntesis asimétrica y la catálisis enantioselectiva (ES) centrádose en: 1) Desarrollo de versiones ES de la reacción de Pauson-Khand (síntesis de ciclopentenonas). 2) Síntesis ES de aminoácidos y de isósteros de dipéptidos. 3) Síntesis de ligandos modulares para la catálisis ES a partir de precursores enantiopuros sintéticos. El grupo trabaja actualmente en el desarrollo de nuevas estrategias de anclaje (cicloadiciones 1,3-dipolares azida/alquino mediadas por Cu) y en su aplicación a ligandos para la catálisis con metales y a catalizadores orgánicos. Otros aspectos conciernen la catálisis ES y la nanotecnología, en especial en los aspectos pluridisciplinares que afectan a ambos: a) Ligandos catalíticos modulares. b) Ligandos catalíticos anclados sobre polímeros. c) Nanopartículas metálicas funcionales multipropósito. d) Estudios mecanísticos teóricos y experimentales de procesos catalíticos. 14. Javier de Mendoza Sans, Tarragona, ICIQ (Barcelona, 1944) [40-42]. Introductor de la química supramolecular en España, Javier de Mendoza trabaja a la manera de un arquitecto, intentando definir y controlar el espacio y la geometría, aunque a nivel molecular. Sus contribuciones científicas más relevantes están relacionadas con diseño y función: receptores de aminoácidos, oligoguanidinios que se fijan sobre superficies de proteinas, diseño de cápsulas auto-ensamblantes unidas por enlaces de hidrógeno que pueden servir para la separación de fullerenos. También sus contribuciones a la química de calixarenos han tenido mucha repercusión, así la muy empleada "regla de Mendoza" para determinar su conformación o los calixarenos profundos (tipo metalocavitandos de renio) que complejan otros calixarenos más pequeños (“the hunter hunted”).

NN

NN

H

OR

N

N

N

N

H

RO

N N

N N

H

OR

N

N

N

N

H

OR

Re Re

ReRe

OC

COCO

Br

CO

CO

Br

CO

CO

CO

CO

BrCO

CO

Br

OC

O

H

H

O

HHO

H

H

O

H H

15. Antonio Mª Echavarren Pablos, Tarragona, ICIQ (Bilbao, 1955) [43-45].

7

N

N

N

NHNH

HN

Además de los truxenos arriba representados y que son pasos iniciales ("en route") hacia la construcción de fullerenos y otras cajas moleculares covalentes, Antonio Echavarren ha destacado por sus trabajos en química organometálica del platino, paladio y otros metales de transición, en aplicaciones sintéticas, en particular la de poliarenos (mecanismo de la arilación catalizada por Pd) y en nuevos métodos para la activación organometálica electrófila de moléculas orgánicas. Destacan sus trabajos sobre el uso de catalizadores catiónicos de Au(I) para la ciclación de eninas. Se puede llegar a la química organometálica desde la orgánica y desde la inorgánica, Antonio Echavarren es un ejemplo de los éxitos que se pueden conseguir desde el primer acercamiento. 16. Sergio Castillón Miranda, Tarragona (Conchel-Monzón, Huesca, 1952) [46-48]. Sergio Castillón dirige un grupo de síntesis estereoselectiva y química de carbohidratos en la Universidad Rovira i Virgili. Su investigación se centra en el desarrollo de métodos de síntesis estereoselectiva en química de nucleósidos y carbohidratos y en catálisis asimétrica. En química de nucleósidos destaca el desarrollo de nuevas metodologías de glicosilación estereoselectiva y la síntesis de iso- y L-nucleósidos. En el campo de los carbohidratos ha contribuido de una manera significativa al estudio de la glicosilación y al de la síntesis de derivados fluorados. Paralelamente ha sintetizado ligandos enantiopuros con esqueleto de carbohidrato que incorporan funciones fosforadas. Ha utilizado metales de transición unidos a estos ligandos como catalizadores en procesos enantioselectivos, entre los que son de destacar la hidrogenación, hidroformilación, alquilación alílica y la adición conjugada. Estos ligandos también son capaces de estabilizar nanopartículas de Pd que actuan como catalizadores en determinados procesos asimétricos. 17. Joan Bosch Cartés, Barcelona Farmacia (Barcelona, 1947) [49-51]. La investigación de Joan Bosch ha estado siempre orientada hacia la síntesis orgánica, en particular de alcaloides y otros compuestros nitrogenados bioactivos. Inició su carrera trabajando en analgésicos relacionados con el benzomorfano para pasar a la síntesis total de alcaloides indólicos. Ha realizado una muy notable química heterocíclica sobre todo de indoles y piridinas, por ejemplo nuevos indoles organo-metálicos como los 3-litioindoles y los haluros de indolilcinc así como el uso de sales de piridinio como productos de partida para la síntesis de alcaloides indólicos complejos. Sus intereses más recientes se dirigen a alcaloides y fármacos enantiopuros que contienen anillos de piperidina.

N

OH

NH

H

O

Estricnina

N

H

N

Dihidrocleavamina

N

HNO

HH

H

H

CH2

Epiuleina

N

N

HO

H

MeO2C

OMe

Rincofilina 18. Pelayo Camps García, Barcelona Farmacia (Mollet del Vallés, Barcelona, 1945) [52-54].

Los temas más significativos de la actividad de Pelayo Camps son los siguientes: 1) Síntesis de huprinas y derivados, potentes inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE); inhibidores duales de la AChE (sitio activo y sitio periférico). La interacción con el centro periférico se traduce en inhibición de la agregación del péptido beta-amiloide, una de las causas iniciales de la enfermedad de Alzheimer. Ya ha conseguido compuestos que inhiben la agregación de dicho péptido. 2) Generación, atrapado, dimerización y reacciones de alquenos muy piramidalizados, conteniendo el esqueleto del bisnoradamantano. El objetivo es obtener un triquinaceno con un doble enlace C=C piramidalizado para estudiar su posible dimerización a través de una cicloadición [2+2+2+2+2+2] que daría un derivado del dodecaedrano, algo que nunca se ha conseguido pero que con esta metodología puede ser posible. 3) Preparación de (R)- y (S)-N-

8

fenilpantolactamas y sus aplicaciones como auxiliares quirales. El dodecahedrano es el Santo Grial de Pelayo Camps a cuya búsqueda a dedicado buena parte de su vida. 19. Josep Font Cierco, Barcelona Autónoma (Barcelona, 1938) [55-57].

OOO

Furanona(butenolida)

O CH3

CH3H3C H

O

(+)-Lineatina(feromona)

OOR

anti-VIH

N

NN

N

O

OR

NH2

Derivado de adenina

OO

O

OH

MeH

H

H Me

H

HStemonina

Procedente de la excelente escuela sintética del Profesor José Pascual, Josep Font introdujo la fotoquímica en España a su regreso de una estancia post-doctoral en Canadá (1966-1969). Célebre por sus trabajos sobre las a,b-butenolidas, se ocupa en la actualidad en desarrollar nuevos métodos sintéticos enantioselectivos para pequeñas moléculas con interesantes propiedades biológicas (feromonas como la Lineatina, nucleósidos, alcaloides como la Stemonina), síntesis orientadas hacia la diversidad (gabosinas, análogos tensionados de nucleósidos, etc.) y que además sean comercialmente viables. Esta última condición corresponde al deseo de Josep Font de no vivir en una torre de marfil, implicándose en la realidad económica catalana a través de su Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona (RACAB). 20. Marcial Moreno Mañas, Barcelona Autónoma (Barcelona, 1941-2006†) [58-60]. Como otras personas aquí citadas (Pedro Molina, Rosa Claramunt), Marcial Moreno efectuó una estancia post-doctoral en el laboratorio del Profesor Alan Ray Katritzky (Reino Unido) con consecuencias muy positivas sobre su evolución. Ha sido pionero en el uso de metales de transición en síntesis orgánica, siendo ya clásicos sus trabajos en reacciones catalizadas por paladio. Nunca dejó de interesarse por la química heterocíclica (pironas derivadas del ácido dehidroacético, lactonas del ácido triacético) probablemente debido a su intensa relación con la industria farmacéutica nacional. Recuperación de catalizadores, síntesis de aminoácidos no naturales, reacciones enantio- y diastereoseletivas, son otros ejemplos de los frutos alcanzados por una mente siempre activa. En sus últimos años inició, con sumo éxito, trabajos en el área de la ciencia de materiales, nanopartículas de metales de transición, por ejemplo Pd(0) sobre derivados perfluorados, aereogeles de silice superhidrofóbicas, etc. Realmente, un personaje inolvidable que ha marcado profundamente la química española. 21. Fernando Albericio Palomera, Barcelona (Barcelona, 1953) [61-63]. Los intereses científicos de Fernando Albericio cubren casi todos los aspectos metodológicos relacionados con la síntesis de péptidos y la química combinatoria, en búsqueda de cabezas de serie de estructura peptídica, heterocíclica e híbrida péptido-heterociclo. Ha colaborado en varias ocasiones con la empresa Pharma Mar, por ejemplo en la síntesis del péptido cíclico de origen marino Kahalalide F. Asimismo, desarrolla varios programas de investigación de química médica, tanto con pequeñas moléculas como péptidos, principalmente en el área de compuestos antitumorales, tales como la Oxatiocoralina. Últimamente ha iniciado una nueva línea de investigación dedicada al descubrimiento de nuevos sistemas de liberación de fármacos, utilizando polímeros terapéuticos y nanopartículas.

NH

NH

O

O

HO

NH

O

NH

ON

O

NH

O

O

HN O

NH

O

HN

PhO

HN

O

HN

HN

O

ONH

OH2N

O

Kahalalide F

N

O

NH

OHO

HN

O

N

O

N

S

O

O

N

O

HN

HOO

NH

O

N

O

N

S

O

O

SS

Oxatiocoralina

22. Ernest Giralt Lledó, Barcelona (Viladecans, Barcelona, 1948) [64-66].

9

N

N

NS

N

N

NS

N

N

NSHO

N

N

NOH

H H H H H H H H

O O

* n

O O

* n

O O

* n

O O

* n

N

Si

H

MeMe

COOH

!-(dimetilsila)prolina

H

Estructura del tetraguanidinio y modelo de su interacción con aspartato (n = 1)o glutamato (n = 2) en la superficie de un péptido o de una proteína

Los trabajos de Ernest Giralt se centran en el diseño, síntesis y estructura de péptidos y proteínas, con la intención de descifrar el lenguaje que hablan las moléculas entre sí. Es un objetivo importante en ciencia básica pero también en aplicada, ya que permitirá predecir ligandos específicos. He aquí algunos de sus temas de trabajo: 1) Análisis conformacional y elucidación estructural en 3D de péptidos y proteínas de interés biológico. Desde depsipéptidos pequeños y cíclicos hasta inhibidores de proteasa de más de 30.000 kDa. 2) Diseño y síntesis de moléculas peptídicas que puedan reconocer puntos específicos en la superficie de una proteína. 3) Péptidos como agentes terapéuticos: optimización de las propiedades de ADME de los péptidos, descubrimiento de nuevos sistemas de administración de fármacos y desarrollo de inhibidores de la formación amiloide (Alzheimer y priones). 4) Péptidos en nanobiotecnología: uso de nanopartículas de origen peptídico para el suministro intracelular de fármacos. 23. Jaume Veciana Miró, Barcelona, CSIC (San Salvador, República de El Salvador, 1950) [67-69].

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

COOH

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

HOOC

Cl

Cl

Cl

COOH

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COOH

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Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

COOH

Cl

Cl

Cl

COOH

Cl

Cl

Cl Cl

Jaime Veciana es uno de nuestros mejores representantes en el campo de la química de los materiales moleculares orgánicos y, en concreto, en el de los materiales moleculares funcionales con propiedades conductoras y/o magnéticas, siendo considerado como uno de los pioneros mundiales en el campo del magnetismo molecular orgánico. Ha estudiado las transferencias electrónicas intramoleculares en compuestos orgánicos, la estereoquímica, la química supramolecular, así como las nanociencias y las nanotecnologías. Dichas investigaciones de naturaleza interdisciplinaria, situadas en la frontera entre la química y la física, le han llevado a colaborar con un gran número de expertos, extranjeros y españoles. Sus trabajos han colocado a España como una de las primeras potencias mundiales del magnetismo molecular. Su contribución tecnológica más importante es el descubrimiento del método DELOS de procesamiento industrial de compuestos orgánicos que emplea fluidos comprimidos (CO2) en estado líquido o supercrítico. 24. José Luís Serrano Ostáriz. Zaragoza (Zaragoza, 1953) [70-72].

O

O

O

O

OC16H33

O

O

O

O

C16H33OEstructura tipo "banana"

Vista superiorde un dendrímeroiónico conmesomorfismocolumnar

La vitalidad de la química orgánica en Zaragoza es grande como muchos de sus grupos atestiguan. El de José Luís Serrano fue el primero a publicar un trabajo sobre cristales líquidos íntegramente realizado en España, campo que ha desarrollado considerablemente en estrecha colaboración con físicos de la materia condensada. 1) Polímeros foto-direccionables para almacenamiento óptico de información y otras aplicaciones ópticas. 2) Química supramolecular: estructuras tipo banana (materiales quirales con moléculas aquirales, control de la helicidad a nivel supramolecular). 3) Nuevas estructuras basadas en dendrímeros cristales líquidos. En estos materiales pueden combinarse grupos que se ven obligados a situarse en posiciones muy próximas, por lo que aparecen fenómenos de microsegregación que dan lugar a propiedades muy interesantes (entalpía frente a entropía). 4) Aplicación de la nanotecnología en biomedicina con dos objetivos fundamentales: liberación controlada de fármacos y medicina regenerativa. 25. Carlos Cativiela Marín, Zaragoza (Zaragoza, 1952) [73-75].

10

Desde 1982, Carlos Cativiela trabaja en el campo de los aminoácidos (AA) y péptidos en donde ha adquirido una gran reputación. Ha tratado aspectos tales como: síntesis asimétrica de a-AA a,a-disubstituidos, diseño de AA de geometría restringida, análisis estructural de peptidos que incorporan AA conformacionalmente restringidos, síntesis asimétrica de AA no-proteinogénicos, síntesis de nuevos AA enantiopuros, síntesis enantioselectiva de prolinas de interés biológico mediante reacciones catalizadas por complejos quirales de metales de transición.

Dipéptido 1

N

OtBu

O

HN

Ph Ph

O

N

MeH

NH

O!

!

Ph

Ph

!

!

Ph

Ph HN

OO

tBu

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Ph O

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Ph

Ph

O

NH

iPr

HN

OO

tBu

Dipéptido 2 Dipéptido 3

Entre sus trabajos más representativos destacan: 1) la primera descripción de dos giros g consecutivos en un dipéptido lineal en estado cristalino; 2) la prueba que el sentido de giro de péptidos y hélices no sólo es debido a la asimetría de los carbonos a de los AA sino también por las propiedades topológicas de los carbonos b de las cadenas laterales; 3) la preparación de un nanotubo helicoidal peptídico decorado en su interior con fenilos. 26. José Antonio Mayoral Murillo, Zaragoza (Zaragoza, 1956) [76-78]. José Antonio Mayoral se dedica al estudio de sistemas bifásicos, casi siempre sólido-líquido, en la catálisis de reacciones orgánicas selectivas, incluido el uso de catalizadores quirales inmovilizados para las enantioselectivas. En favor de esta metodología están la facilidad de separación, la reutilización y el uso de reactores en continuo; en su contra, lo costoso que es preparar y caracterizar dichos catalizadores. Hay que diseñarlos para trabajar en fase sólida en lugar de adaptar al estado sólido aquellos que han funcionado bien en disolución. En particular, el grupo de José Antonio Mayoral busca: 1) Catalizadores multitarea que cuando se hayan agotado para una reacción, por envenenamiento, puedan utilizarse en otra de mecanismo diferente. 2) Catalizadores que aprovechen el aislamiento de sitios catalíticos para minimizar reacciones laterales. 3) Uso del soporte para modificar el curso estereoquímico de las reacciones, invirtiendo los resultados en disolución. 4) Utilizar la integridad de los sólidos para emplear en un mismo proceso catalizadores que en disolución serían incompatibles, pudiendo recuperar luego los dos sólidos por separado. 27. Claudio Palomo Nicolau, San Sebastián (Barcelona, 1951) [79-81].

N

NO

H

HH

NH

ON

H

O

H

Melanostatina

N

N

H

ON

HO

N

O

H

H

Análogo peptidomimético

N

Cu N

MeMe

O

O

OO

Me

Me

Me

MeMeMe

Me Me

R

Cara bloqueada(Re)

Cara accesible(Si)

Modelo estereoquímico del complejo catalizador-substrato

+2

2 TfO–

La experiencia en la industria farmacéutica Gema ha influido positivamente en la orientación científica de Claudio Palomo, uno de los mejores químicos sintéticos españoles. Destacan sus trabajos de creación estereoselectiva de enlaces carbono-carbono, de catálisis asimétrica, de diseño de nuevas estrategias sintéticas para compuestos de interés biológico, incluyendo b-lactamas, peptidomiméticos y compuestos altamente funcionalizados. Ha sintetizado una b-lactama peptídica análoga a la melanostatina como nucleador de giros b y ha diseñado de manera racional catalizadores para alquilaciones de Friedel-Crafts enantioselectivas. Este aspecto de su trabajo es realmente brillante (ver también su uso de la trans-4-hidroxipropil-amida) como lo es el reconocer el tremendo potencial de la catálisis sin necesidad del empleo de metales, mediante la simple y única intervención de enlaces de hidrógeno. Ha desarrollado un antagonista de la de la Integrina aVb3, de prometedora repercusión en el área de la metastásis de tumores humanos y en la angiogénesis. 28. Fernando P. Cossío Mora, San Sebastián (San Martín de Villafufre, Cantabria, 1960) [82-84]. Fernando Cossío se interesó al principio en las reacciones pericíclicas (cicloadiciones [2+2], [2+3] y [2+4], reacciones electrocíclicas de 4 y 6 electrones y reacciones metalo-diotrópicas) y de formación de enlaces carbono-carbono (adiciones radicalarias, aldólicas, adiciones conjugadas y reacciones de Henry y Reformatski). Utiliza una aproximación teórica “de abajo hacia arriba”, partiendo de fundamentos físico-químicos lo más rigurosos posible, en lugar de la aproximación de “arriba hacia abajo”, a partir de estados de organización más complejos y descendiendo al nivel molecular. Algunos ejemplos relevantes de su actividad son: 1) aplicación de las cicloadiciones [3+2] estereocontroladas en la preparación de inhibidores de la a4b1-integrina para el tratamiento del melanoma hepático; 2) determinación del origen del estereocontrol de la reacción Aza-Wittig entre fosfacenos y aldehídos; 3) estudio de la reacción de Staudinger entre cetenas e iminas, ejemplo de hasta dónde se puede llegar en la descripción y predicción de datos experimentales cuando confluyen varias complicaciones: efectos del disolvente, sustituyentes parecidos y perfiles

11

de reacción muy complejos. Su personalidad, unida a sus conocimientos, hacen de Fernando Cossío la persona a la que muchos químicos experimentales acuden cuando tienen que racionalizar sus resultados. 29. Esther Domínguez Pérez, Bilbao (Bilbao, 1947) [85-87]. La diversidad temática de Esther Domínguez no oculta su sólida formación en síntesis orgánica, posiblemente relacionada con haber realizado su tesis doctoral bajo la dirección de Luís Castedo. Entre sus aportaciones recientes más significativas están: 1) Aplicacion de la reaccion de Ullmann a la obtencion de eteres ciclicos tales como dibenzoxepino[4,5-d]pyrazoles. 2) Síntesis del antibiotico antitumoral DC-81 mediada por el reactivo de yodo hipervalente PIFA [bis(trifluoroacetato) de fenilyodo(III)] del que también ha hecho abundante uso para la preparación de heterociclos nitrogenados. 3) Uso de complejos metálicos de tipo "pincer" (pinza) así como de quelatos de paladio y cobre. 4) Puesta a punto de un sistema catalítico reciclable sencillo y eficaz para reacciones de S-arilación catalizadas por cobre en presencia de agua.

N

N

O

OR'

MeO

HO

O

N

O

R

MeO

HO H N

N

O

MeO

HO H

DC-81

IOO

O

F3C

O

CF3

PIFA

O O

O O

Et

P P

CliPr iPrPri iPr

Pd

complejo "pincer" 30. Francisco Palacios Gambra, Vitoria (Vitoria, 1951) [88-90].

O

O O

P

O

Ph

Ph

Ph

Ph

N

ZnEt2, Cu(CH3CN)PF6

N

EtO2C R1

R2

NH

EtO2C R1

R2

Et

Imina !,"-insaturada !-Dehidroaminoester

Las líneas de investigación que desarrolla Francisco Javier (Patxi) Palacios en Vitoria cubren muchos campos: química orgánica sintética, azadienos, azirinas, reacciones de cicloadición, compuestos organofosforados, aminoácidos, amino-fosfonatos y fosfinatos, fosfonopéptidos, derivados fluorados y síntesis en fase sólida. Más concretamente ha trabajado en síntesis enantioselectivas de compuestos acíclicos y cíclicos utilizando bases quirales poliméricas como catalizadores; en síntesis en fase sólida de nuevas moléculas nitrogenadas; en síntesis estereoselectivas de compuestos nitrogenados derivados de aminoácidos (por ejemplo, derivados a-dehidro) y de aminofosfonatos; en síntesis estereoselectivas de aminoderivados mediante la utilización de enaminas, aminas, azirinas y aziridinas fosforiladas. Ha utilizado la síntesis en fase sólida en química combinatoria y ha usado con éxito la reacción aza-Wittig como una herramienta para la construcción de dobles enlaces carbono-nitrógeno. 31. Manuel Martín Lomas, San Sebastián (Sevilla, 1941) [91-93].

O

HOHO

HO

OHO

O

HOHO

OHO

O

HOHO

HO

O

O

HO

O

HO

NH3O

O OHHO

P

O

O–

OH

Pseudopentasacárido [inositolfosfoglicano (IPG)]

OHO

HONH O

OSO3–

–O3S

O

OOH–O2C

–O3SO

O

HONH O

OSO3–

–O3S

O

OOH–O2C

–O3SO

n n = 1, 2

O

HONH O

OSO3–

–O3S

OOH–O2C

–O3SO

O

Hexasacárido y octasacárido relacionados estructuralmente con la región regular de la heparina

La labor investigadora de Manuel Martín Lomas ha estado dirigida a comprender los fenómenos biológicos utilizando los métodos y el lenguaje de la química. Así, se ha ocupado de la química del reconocimiento molecular de hidratos de carbono (HC); de glicosaminoglicanos; de inositolfosfoglicanos; de gliconanotecnología, y de microarrays de hidratos de carbono. El programa de investigación sobre química del reconocimiento molecular se apoya sobre la síntesis química y enzimática de oligosacáridos, estudios por RMN y el modelado molecular y está dirigido a elucidar las bases químicas de las interacciones HC-HC y HC-proteína. También ha realizado con éxito (posée varias patentes para el tratamiento de la diabetes de tipo 2) el estudio de un mecanismo de señalización intracelular para la insulina y para una variedad de factores de crecimiento y citoquinas. Dicho mecanismo implica la existencia de un nuevo tipo de segundos

12

mensajeros conocidos como inositolfosfoglicanos (IPGs). Más recientemente ha estudiado las bases químicas de la activación de los factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs). 32. Soledad Penadés Ullate, San Sebastián (Madrid, 1941) [94-96].

S

S

S

S

SS S S

S

SSS

S

S

O

O

O

O

O

O

O

O

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O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

OO

O

OO

OO

OO

La experiencia adquirida en hidratos de carbono (HC) por Soledad Penadés en su colaboración con Manuel Martín Lomas (interacciones no covalentes, asociaciones supramoleculares que desencadenan funciones biológicas, reconocimiento molecular quiral utilizando HC como fuente de quiralidad, papel del agua en las asociaciones entre HC) le ha llevado a un tema de enorme interés: la síntesis de oligosacáridos epítopos como neoglicoconjugados. Ha preparado oligosacáridos con una cadena funcionalizada en su extremo con grupos capaces de unirse a distintos soportes, logrando así biomimetizar a los glicoesfingolípidos en la superficie celular. Los modelos bidimensionales se basan en SAM ("self-assembled monolayers") de los neoglicoconjugados sobre superficies de oro. Los tridimensionales son nanopartículas de oro (1 a 3 manómetros) protegidas con monocapas del trisacárido antigénico Lex, del disacárido lactosa, y de otros oligosacáridos antigénicos (gliconanopartículas, GNP). 33. José Barluenga Mur, Oviedo (Tardienta, Huesca, 1940) [97-99]. Sin lugar a dudas el mejor químico orgánico español del último tercio del siglo XX y primero del XXI, José Barluenga ha transformado la Universidad de Oviedo en un centro de referencia mundial en dicha disciplina. La calidad y cantidad de trabajos que ha publicado hacen tarea casi imposible resumir su contribución. Rodeado por una pléyade de excelentes químicos que él mismo ha formado, en el marco del Instituto Universitario de Química Organometálica "Enrique Moles", José Barluenga ha trabajado en reacciones enantio-selectivas de carbo- y heterociclación (su contribución a la química de los carbenos de Fischer es célebre), en la fragmentación de estructuras cíclicas no activadas a sistemas funcionalizados lineales, objetivo sintético sin resolver, en el diseño de nuevas metodologías sintéticas basadas en el uso de metales de transición como reactivos y simultáneamente en nuevas transformaciones sin la asistencia de dichos metales (reacciones de acoplamiento C-C y C-N, procesos de oxidación en agua, etc.). Son dignos de ser destacados sus trabajos en ausencia de catálisis en diversas reacciones (por ejemplo, la de Mukaiyama–Michael). Todo ello sin descuidar la vertiente biológica con contribuciones sobre sondas moleculares para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades asociadas a la formación de fibrillas amiloides (Alzheimer) así como en el campo de los antitumorales. 34. Vicente Gotor Santamaría, Oviedo (Calatayud, 1947) [100-102].

B

B

C

Dpro-R

pro-S B

A

C

D

A

B

C

D

C

DB

cara Re

cara Si

Producto de configuración (R)

Producto de configuración (S)

O

NH R1

OH

OH

NH

O

Ser

OAc

sitio hidrofóbico

Discriminación de un grupo hidroximetil pro-(S)

Obligado a cambiar de tema de investigación, Vicente Gotor tuvo el acierto de elegir en 1988 uno totalmente diferente, poco estudiado en España y que le ha llevado a grandes éxitos: el uso de biocatalizadores, incluido la creación de ENTRECHEM para su valorización. La investigación que lleva a cabo está encuadrada en diversas líneas de investigación: 1) Uso de enzimas en disolventes orgánicos para preparar compuestos nitrogenados quirales. 2)

13

Transformaciones regioselectivas de productos naturales, en especial, nucleósidos. 3) Uso de oxinitrilasas para preparar cianhidrínas y otros derivados de interés terapéutico. 4) Preparación de metabolitos de fármacos utilizando microorganismos como biocatalizadores. 5) Síntesis de análogos de la vitamina D con modificaciones en el anillo A mediante procesos quimioenzimáticos y evaluación biológica. 6) Química supramolecular: estudio del reconocimiento quiral de aniones con macrociclos quirales obtenidos por métodos quimioenzimáticos. Destaca su colaboración con la industria farmacéutica. 35. Luís Castedo Expósito, Santiago (Céltigos -Ortigueira-, A Coruña, 1938) [103-105].

CO2HHO

OH

R OH

Inhibidores de la deshidroquinasadel Mycobacterium tuberculosis

X +

R2

R1cat. Ru

X

R1

R2

X

R1

R2

X = C(CO2Me)2, O, CH2

Formación de ciclohexadienos policíclicos

Las investigaciones de Luís Castedo se pueden agrupar en tres apartados. 1. Química de sustancias naturales con actividad biológica (alcaloides isoquinolínicos). 2. Estudios sintéticos (clásicos - arinos y cicloadiciones [5+2]- y catalíticos -hidrocarburos policíclicos aromáticos y reacciones dominó-). 3. Moléculas de interés en química orgánica biológica y supramolecular. En concreto, ha trabajado en: a) péptidos para el reconocimiento del genoma; b) nanotubos peptídicos que transportan iones a través de membranas y que pueden ser antibióticos y antitumorales, y c) antibióticos y herbicidas basados en la inhibición de la biosíntesis de aminoácidos aromáticos (inhibidores de la deshidroquinasa del Mycobacterium tuberculosis). No olvidemos la línea iniciada con Enrique Guitián Rivera (continuada con gran éxito por este) sobre la trimerización de arinos catalizada por paladio que lleva a hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH). 36. José Luís Mascareñas Cid, Santiago (Allariz, Ourense, 1961) [106-108].

O

TMS

Cl

R

R

O

TMS

O

CH2OTBS

N

AcHN

O

N

H

NN

Me

N

O

H

NMe2

N

H

H

O

N

H!CD

3

5

2

2

O

O

OHHO

O

O

OHHO5

!CD =

Dos son los principales intereses de José Luís Mascareñas: el desarrollo de métodos prácticos y novedosos así como de estrategias para la construcción de estructuras policíclicas importantes y el diseño, síntesis y evaluación de derivados peptídicos funcionales que se unan al DNA. El primero le ha llevado a crear una serie des éteres bicíclicos de tamaño medio que forman parte del núcleo central de numerosos compuestos naturales de gran relevancia biológica. Del segundo interés destaca la síntesis de un tripirrol, relacionado con la distamicina, que se une no-covalentemente a secuencias específicas del DNA (previamente había descrito un ejemplo de unión covalente). Los complejos DNA-péptido-tripirrol fueron caracterizados por dicroismo circular y movilidad de gel. Estos últimos estudios pueden llevar a una mejor comprensión del mecanismo de accoón de los factores de transcripción. 37. Antonio Mouriño Mosquera, Santiago (Folgoso, Ordenes, A Coruña, 1948) [109-111].

HO

X HY

H

A

D

CVitamina D3 (colecalciferol), X = Y = H

1!,25-dihidroxivitamina D3 (calcitrol, esteroide)

X = Y = OH

La actividad de Antonio Mouriño está claramente focalizada en el desarrollo de nuevas estrategias de síntesis en el campo de la vitamina D para preparar los metabolitos conocidos de dicha vitamina y una amplia variedad de análogos con el fin de entender la correlación estructura-actividad biológica y poder diseñar de forma racional nuevos derivados de potencial utilidad terapéutica para el tratamiento del cáncer, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, etc. Las estrategias de síntesis desarrolladas y más utilizadas son la ruta dienínica y el tándem ciclación-acoplamiento catalizado por paladio. En la actualidad es posible diseñar análogos activos de la vitamina D con cadenas laterales convenientemente elegidas. En el futuro, se desarrollarán análogos con elevada capacidad diferenciadora y baja acción calcémica con vistas a su posible utilización en el tratamiento de varios cánceres (colon, mama, próstata, etc.).

14

38. Ángel Rodríguez de Lera, Vigo (Santa Cruz de Montes, León,1956) [112-114].

HOO

O

OOAc

HO

Peridinina

OPiv

Ph3PAuSbF6

O

Transposición de Rautenstrauchcatalizada por oro(I)

La aportación metodológica más importante de Angel Rodríguez de Lera ha sido la síntesis estereocontrolada de polienos y el empleo de esos compuestos para el estudio de las propiedades de sus receptores (rodopsina, bacteriorrodopsina, receptores nucleares retinoides, enzimas deshidrogenasas, etc.). Ha explorado opciones de señalización recientemente descubiertas y determinado la conexión entre las actividades apoptogénicas con selectividad tumoral y el mecanismo de señalización TRAIL. Basándose en la gran riqueza mecanística y conceptual de las reacciones de polienos, sobre todo sus reacciones concertadas, ha abordado la reactividad de los vinilalenos y otros polienos. Ha iniciado el estudio teórico de procesos catalizados por metales de transición, como la reacción de Stille y la reacción de Rautenstrauch catalizada por Au, y otros procesos co-catalizados como la propargilación de aldehídos catalizada por Pd/Zn, la reacción de Negishi, etc. 39. Juan Carlos Carretero González, Autónoma Madrid (Madrid, 1960) [115-117].

OMe

TMSO

+N

H

Ts

Ph

Fe

S

PAr2

Cu

t-Bu

Br

2

N

O

Ts

PhAr = 1-naftil

Reacción aza Diels-Alder y su catalizador

Fe

S

PPh2

Pd

t-Bu

Cl

Cl

Complejo de paladiode un catalizador Fesulfos

R

SO2PyAr

Sulfonas !,"-insaturadas "."-disustituidas

Después de trabajar en derivados quirales de azufre (línea típica de la Universidad Autónoma de Madrid), Juan Carlos Carretero se dedica a las aplicaciones sintéticas de compuestos coordinados de azufre en reacciones mediadas por metales (reacciones de Heck, de Pauson-Khand, sustituciones alílicas catalizadas por paladio y por cobre); también ha desarrollado ligandos con quiralidad planar destinados a ser usados en catálisis asimétrica. Hoy su actividad está mayoritariamente centrada en el desarrollo de nuevas versiones de reacciones catalizadas por metales de transición. Así, su investigación se orienta al desarrollo de nuevas aportaciones en catálisis asimétrica, tanto mediante el desarrollo de nuevos ligandos quirales con características estructurales singulares (fosfino sulfenil ferrocenos) como el empleo de nuevos sustratos bidentados que permitan el control de la reactividad y estereoselectividad en procesos poco favorecidos (reducción de sulfonas a,b-insaturadas). 40. Tomás Torres Cebada, Autónoma Madrid (Madrid, 1951) [118-120].

N

B

F

F F

F

NF

F

FF

N

FF

F

F

N

N

N

F

Subazaporfirina

N Zn

N

N

N

N N

NN

t-Bu

t-Bu

t-Bu

O

O

H3N

Ftalocianina-fullereno

Uno de los grupos más activos en química supramolecular es el que dirige Tomás Torres. Su amplia experiencia en química orgánica y química farmacéutica, tanto en el sector público como en el privado, le ha sido muy útil en su nueva orientación: la preparación de materiales moleculares basados en ftalocianinas y el estudio de sus propiedades fotofísicas y ópticas no lineales, para aplicaciones en optoelectrónica y células solares orgánicas, y más recientemente en áreas de Nanociencia y Nanotecnología. Ha conseguido obtener nanotubos basados en estructuras anfifílicas de ftalocianinas de Zn con fullerenos y sales de amonio con excelentes posibilidades de uso en películas sólidas delgadas. Recientemente ha descrito la preparación y estructura cristalina columnar de subazaporfirinas perfluoradas. 41. José Luís García Ruano, Autónoma Madrid (Toledo, 1947) [121-123].

ON

N

S

R

O

R1

R2

O Tol

Yb(OTf)3O

S

R

O

R1

R2

O

Tol

Ni-RaneyO

H

R

O

R1

R2

ee > 98%de > 98%Pirazolina

15

Toda la trayectoria científica de José Luís García Ruano está ligada a los compuestos de azufre en sus distintos aspectos mecanísticos, analíticos y, sobre todo, sintéticos. Se pueden distinguir tres etapas: 1) Análisis conformacional de compuestos de azufre. 2) Síntesis asimétrica empleando sulfóxidos como inductores quirales (reacciones de adición nucleófila a b-cetosulfóxidos y reacciones de Diels-Alder de vinilsulfóxidos y 1-sulfinildienos). 3) Cicloadiciones 1,3-dipolares y funcionalización remota estereocontrolada por sulfóxidos, por ejemplo, de D1-pirazolinas. Más recientemente ha estudiado el empleo de orto-sulfinilbenzil-carbaniones en procesos de creación de centros bencílicos cuaternarios (cuaternización estereoselectiva de a-aminofenilacetonitrilos; síntesis altamente disatereoselectiva de sin-diaril-1,2-propilaminas) y ha iniciado interesantes estudios de organocatálisis. 42. Mª del Carmen Carreño García, Autónoma Madrid (Madrid, 1950) [124-126].

O

OOMe

HO Me

OR

O

OOMe

Me

OR

O

Rubiginonas

O

O

O

O

(M)

O

O(P)

O

O

OMe

NN

Ar

SO

pTol

NN

Ar

Br

OMe

SO

Tolp

[S(S)]

[S(S)]

Sulfinilazobencenos[5]Helicenoquinonas

La actividad investigadora de Carmen Carreño se ha centrado en el desarrollo de nuevas metodologías asimétricas basadas en el uso del sulfóxido como inductor de quiralidad, fundamentalmente en reacciones de Diels-Alder asimétricas con quinonas enantiopuras y reacciones conjugadas asimétricas con p-quinoles, también enantiopuros. Los estudios metodológicos inicialmente realizados desembocaron en una serie de aplicaciones que han conducido a la síntesis total de productos naturales con actividad biológica (por ejemplo, antibióticos de la angluciclina como las rubiginonas) así como de moléculas policíclicas de estructura helicoidal carentes de centros estereogénicos, las extraordinariamente interesantes [5]helicenoquinonas. Más recientemente Carmen Carreño ha iniciado una nueva línea de investigación enfocada hacia el uso de los sulfóxidos situados en estructuras de azobenceno para generar sistemas quirales que pueden comportarse como interruptores moleculares. 43. Nazario Martín León, Complutense (Madrid, 1956) [127-129].

N

CH3

S

S

S

S

Diadas pirrolidinofullereno-tetratiafulvaleno (TTF)

N

CH3

HexO

OHex

SS

SS

Cables C60-TTF !-extendido

n

Con excelente formación en química heterocíclica, Nazario Martín ha irrumpido con fuerza en el campo de los fullerenos orientados hacia materiales moleculares y, más concretamente, sistemas π-conjugados electroactivos. Procesos de transferencia de electrones, modelos de fotosíntesis, nanocables moleculares, células fotovoltaicas y nanoquímica son algunos otros de sus intereses. Ha descubierto la transferencia electrónica fotoinducida en sistemas formados por la unión covalente del fullereno C60, aceptor de electrones, con la molécula de TTF como dador, modelo de un sistema fotosintético artificial. Ha descrito el comportamiento como cable molecular de un sistema oligomérico π-conjugado y la determinación cuantitativa de este carácter mediante el factor de atenuación, habiendo logrado uno de los mejores factores, hecho de gran importancia para el desarrollo de la electrónica molecular. Finalmente, ha estudiado nuevos modos de reactividad de los fullerenos, generando fullereninos y logrando separar los dos isómeros endoédricos de la molécula Sc3N@C80. 44. Benito Alcaide Alañón, Complutense (Aldea del Rey, Ciudad Real, 1950) [130-132]. La química orgánica en la Universidad Complutense, después de la época unificada de Manuel Lora-Tamayo, presenta una excesiva fragmentación. Entre los numerosos grupos activos destaca el de Benito Alcaide, el químico español más conocido en el campo de las b-lactamas (2-azetidinonas) de evidente interés biológico (forman parte del núcleo de las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos y monobactamas) e interesantes precursores de muchos productos naturales y no naturales.

16

NO R

H HHO

OTBS

!-allenol

NO R

O

H H

OTBS

NO R

H HO OTBS

Y

tetrahidrofurano oxepano

En la actualidad su investigación le ha llevado a interesarse por desarrollo de nuevos procesos de carbo(hetero)ciclación. Otro de los aspectos en los que se centra su trabajo son los estudios de organocatálisis en reacciones de adición nucleófila en compuestos carbonílicos y sustratos relacionados. 45. Miguel Ángel Sierra Rodríguez, Complutense (Villamiel, Toledo, 1960) [133-135]. Otro grupo representativo de esta Universidad es el de Miguel Ángel Sierra muy activo en diversos frentes: 1) Desarrollo de nuevas aplicaciones en síntesis orgánica de complejos de metales de transición (metal-carbenos de Fischer), usando una aproximación experimental-teórica para comprender los mecanismos de las reacciones organometálicas térmicas y fotoquímicas. 2) Estudio de procesos en medios no convencionales (ESI, transferencia electrónica en fase sólida). 3) Síntesis de nuevos agentes quelantes de hierro para agronomía; fitoremediación y estudio de los mecanismos de transferencia electrónica por enzimas quelato-ferricoreductasas. 4) Productos naturales híbridos (quimeras) y bio-organometálicos como el abajo representado. 5) Macrociclos unidos a metales; 6) Diseño y desarrollo de materiales energéticos (propulsantes y explosivos).

MeO

H

H

H

OH

N

Co2(CO)6

quimera mestranol-mirtenal-indol

NH

NH NH

NH

Cr(CO)5

OEt

(OC)5Cr

OEt

OEt

(OC)5Cr

OEt

Cr(CO)5

macrociclo

46. Jesús Jiménez Barbero, Madrid, CSIC, CIB (Madrid, 1960) [136-138].

OH

O

O

OH

HOY

X

OH

HO

OH

OMe X = O Y = OH, X = CH2 Y = OH

X = S Y = OH, X = O Y = H

La química de los carbohidratos sufrió en España a mediados del siglo pasado de un excesivo desarrollo y de falta de conexión con las ciencias de la vida. Que eso es un problema superado lo demuestra la excelente actividad de Jesús Jiménez Barbero y su ubicación en el Centro de Investigaciones Biológicas. Es una de las personas de referencia en las aplicaciones de la RMN en el campo de la biología (glicomiméticos, aminoglicósidos, interacciones proteína-carbohidrato, etc.). Además ha sido pionero en el uso de células vivas para estudiar interacciones moleculares por RMN (técnica STD "saturation transfer difference"). Son también muy conocidos sus estudios de interacciones carbohidrato-anillos aromáticos relevantes para el reconocimiento molecular de los sacáridos por proteinas llevado a cabo por RMN y química teórica. 47. Bernardo Herradón, Madrid, CSIC, IQOG (Madrid, 1958) [139-141]. El Instituto de Química Orgánica General del CSIC alberga multitud de grupos de gran calidad pero excesivamente pequeños a pesar de las numerosas conexiones con la Universidad Complutense. Hemos elegido el de su actual Director, Bernardo Herradón el cual está muy interesado en estudios de toxicidad (dioxinas, bifenilos policlorados, etc.) usando descriptores teóricos. Relacionados con los bifenilos están sus trabajos sobre híbridos péptido-bifenilo como inhibidores de la calpaína (Parkinson y Alzheimer).

HNX

NH

HN

O

R3ONH

OR2

HN

OR1

H2N

O

Acaba de publicar un trabajo fundamental sobre el uso de redes neuronales para clasificar compuestos en función de su aromaticidad.

17

Capade salida

Capade entrada

NICS(1) ASE!NICS

wji

Arquitectura de una red neuronal de Kohonen

48. Rosa Mª Claramunt Vallespí, UNED (Barcelona, 1948) [142-144]. Las dificultades inherentes a ser una Universidad no presencial, no han impedido al grupo de la UNED desarrollar una notable actividad investigadora.

N

HNC6H5

N

NN

NHO

N

HN

O

N

Me

Me

O

HNNMe

OHO

O

H

HO

O OH

NN

Me Me

H

fulvenos receptores

cocristales

Dicha actividad se puede dividir en dos grandes apartados. 1. Estado sólido (transferencia de protones, acoplamientos espín-espín a través de enlaces de hidrógeno [nhJs], cocristales, ingeniería de cristales, polimorfismo) basado en cristalografía y RMN de sólidos (el grupo pasa por ser el mejor de España en esta última técnica). 2. Bioorgánica: receptores abióticos, modelos de enzimas, modelado molecular. En particular Rosa Claramunt ha contribuido de una manera significativa con estudios relacionados con heterociclos de interés biológico (biotina, fosfato de piridoxal, flavinas) y médico (norpetidina, nifurtimox, omeprazol, barbital, tolbutamida, etc.). 49. Antonio de la Hoz Ayuso, Castilla-La Mancha (Madrid, 1958) [145-147]. Con el apoyo de su Comunidad se ha logrado crear en Ciudad Real un grupo joven y de gran calidad aunque aún frágil. Dado que había que partir de cero, Antonio de la Hoz, con una muy sólida formación en química de heterociclos, eligió el uso de las microondas en síntesis orgánica, campo en el que ha cosechado grandes éxitos, siendo hoy en día la persona de referencia en ese tema íntimamente relacionado con la química medioambiental. Autor de numerosas revisiones destaca además por las aplicaciones prácticas de la metodología, incluido el diseño, en colaboración con la empresa RYMSA, de un nuevo reactor monomodo que puede trabajar hasta 600 W. Además es uno de los pocos autores en el mundo que ha contribuido con nuevas ideas a la comprensión de la activación por microondas.

C NO2N + H3C

CH3

CH3

C N O

CH3

H3C CH3

N

O

N

NO2

50. Pedro Cintas Moreno, Extremadura (Santa Marta, Badajoz, 1962) [148-150]. La renovación de la química de azúcares extremeña ya ha tenido lugar con las nuevas generaciones. Los principales intereses de Pedro Cintas son: 1) la estereoquímica, con especial énfasis en reacciones asimétricas usando auxiliares basados en carbohidratos; 2) el desarrollo y la aplicación de tecnologías no convencionales en síntesis orgánica; 3) el uso de los compuestos mesoiónicos (como las isomünchnonas), y 4) la química computacional (veáse su trabajo sobre la conformación de amidas secundarias).

18

NS

N

Ph

O–

Ar1

MeBn

+Ar2 H

O

tioisomünchnona

N

O

Ar1

Ph

S

H

Ar2

N

O

MeBn

!-lactama

No olvidemos que estamos hablando de una de las personas en España que con más lucidez y originalidad ha reflexionado sobre la quiralidad. Ha discutido la violación de la paridad y su posible efecto sobre la amplificación y propagación de la homoquiralidad, el carácter estocástico de la auto-catálisis, el crecimiento sobre caras cristalinas, el carácter quiroselectivo de la oligomerización de aminoácidos, la amplificación de la asimetría a nivel supramolecular, etc.

__________________

Esta visión de finales de 2007 debe ser comparada a tres otras anteriores si se quiere tener una imagen dinámica de la química orgánica española. En 1981, Manuel Lora-Tamayo publica un libro titulado La investigación química española (Alhambra, 332 páginas) en el cual hace una descripción muy completa de la disciplina. Los conocimientos únicos de su autor y la ayuda prestada por sus colaboradores hacen del libro un documento irrepetible. Sin embargo los 26 años pasados y la preferencia del autor por sus contemporaneos hace que ninguno de los 50 nombres de la Tabla 1 figure allí (sin embargo, están casi todos los directores de tesis de los 50 elegidos). Cuatro años después tuvo lugar en la Universidad Internacional "Menéndez Pelayo" un encuentro sobre Tendencias actuales en química organizado por la CAICYT y el CSIC (Director Luís A. Oro Giral, secretario Pablo Espinet Rubio, publicado por el CSIC en 1986) en el que participaron por la química orgánica Marcial Moreno-Mañas y José Barluenga de entre los autores de la Tabla 1. En ese documento se hacia un examen crítico de todas las ramas de la química, siempre sin citar nombres, que provocó reacciones muy diferentes y extremas. Muchas de las recomendaciones que allí se propusieron (productos naturales, carbohidratos, heterociclos) han sido oidas y hoy no tendría sentido repetirlas: la química orgánica española ha cambiado profundamente, ahora se parece mucho a la de los países más desarrollados. En 1991 aparece un libro titulado España/Ciencia dirigido por José María López Piñero (Espasa Calpe, Madrid, 495 páginas). En el capítulo destinado a Química (José Elguero, páginas 229-261) se hace un resumen de esa disciplina en nuestro país. Aunque sólo diez años más reciente que el de Lora-Tamayo ya aparecen muchos de los nombres de la Tabla 1 (los que llevan los números 2, 4, 5, 6. 9, 14, 17, 19, 20, 22, 27, 31, 33, 34, 35, 45 y 48) aunque también es cierto que muchos de los grandes químicos que allí figuraban han fallecido o se han jubilado: Ignacio Ribas, José Pascual, Manuel Lora-Tamayo, Antonio González, José Castells, Félix Serratosa, etc.

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19

Figura 2. Lugar de nacimiento de los 50 químicos orgánicos. En la Figura 2 figura el lugar de nacimiento de las personas elegidas para representar la química orgánica española. Aunque 50 personas son pocas para hacer sociología, es interesante compararla con la Figura 1 (lugar donde trabajan en la actualidad). Hay que tener en cuenta que el panorama universitario ha cambiado desde que eran estudiantes (hace unos 30-40 años) pero también a consecuencia de las zonas de atracción entonces existentes entre Comunidades Universitarias (Rioja/Zaragoza; Baleares/Barcelona; Toledo y Ciudad Real/ Madrid). Los núcleos fuertes de Barcelona y Madrid se mantienen sin que ello sea signo de endogamia. Con este criterio, crecen significativamente Valencia y Aragón. Continua la debilidad de las dos Castillas, Extremadura y se mantienen Galicia y Andalucía. Los esfuerzos para lograr una España más homogénea aún no han dado los frutos esperados.

Figura 3. Año de nacimiento de los 50 químicos orgánicos. La Figura 3 es un histograma de las fechas de nacimiento que van de 1938 a 1962 con un valor medio hacia 1950. Unos saldrán pronto del sistema mientras otros están al principio de su carrera universitaria. Los primeros allanaron el trabajo de los segundos. "Somos enanos, sentados sobre los hombros de gigantes, de tal modo que podemos ver más cosas que ellos y más lejos, no porque nuestra visión sea más penetrante o superior nuestra talla, sino porque nos elevamos gracias a su estatura" (Bernardo de Chartres).

0

1

2

3

4

5

6

7

Pers

onas

1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965Año de nacimiento

Histograma

1951

1947

1960

20

Aun siendo un colectivo pequeño, muchas áreas se estudian en varios sitios: fotoquímica, carbohidratos, b-lactamas, aminoácidos, péptidos, heterociclos. Que casi todos los grupos intenten controlar las energías de activación para conseguir reacciones más selectivas, no se puede considerar una duplicación ya que es un tema mayor de la química. Sería inútilmente pretencioso que el autor de este capítulo señalase las líneas en las que se debería trabajar ya que eso es precisamente lo que hacen los cincuenta autores aquí citados: mantenerse al corriente de lo que se hace en el mundo leyendo cada día las mejores revistas de química. ¿Quiere eso decir que todos los temas descritos son equivalentes? Lejos de eso. Siendo todas las demás cosas iguales, la elección del tema de trabajo tiene enormes consecuencias sobre el éxito del investigador. Los ejemplos discutidos ilustran perfectamente este hecho de gran relevancia para futuros investigadores: difícil no significa interesante.

150 PUBLICACIONES 1. Fe(III) Halides as Effective Catalysts in Carbon-Carbon Bond Formation: Synthesis of 1,5-Dihalo-1,4-dienes, a,b-

Unsaturated Ketones, and Cyclic Ethers, P. O. Miranda, D. D. Díaz, J. I. Padrón, M. A. Ramírez, V. S. Martín, J. Org. Chem. 2005, 70, 57-62.

2. Molecular Simplification in Bioactive Molecules: Formal Synthesis of (+)-Muconin, F. R. Pinacho Crisóstomo, R. Carrillo, L. G. León, T. Martín, J. M. Padrón, V. S. Martín, J. Org. Chem. 2006, 71, 2339-2345.

3. [1,3]-Transfer of Chirality during the Nicholas Reaction in g-Benzyloxy Propargylic Alcohols, D. D. Díaz, M. A. Ramírez, V. S. Martín, Chem. Eur. J. 2006, 12, 2593-2606.

4. Synthesis and biological studies of flexible brevetoxin/ciguatoxin models with marked conformational preference, M. L. Candenas, F. M. Pinto, C. G. Cintado, E. Q. Morales, I. Brouard, M. T. Díaz, M. Rico, E. Rodríguez, R. M. Rodríguez, R. Pérez, R. L. Pérez, J. D. Martín, Tetrahedron 2002, 58, 1921-1942.

5. Cause of Hydration/Dehydration in Condensed Organic Materials: Synthesis of Hydrophobic Pores, M. Febles, C. Pérez, C. Foces-Foces, M. L. Rodríguez, N. Pérez-Hernández, E. Q. Morales, J. D. Martín, Org. Lett. 2004, 6, 877-880.

6. Distinct Dynamic Behaviors of Water Molecules in Hydrated Pores, M. Febles, N. Pérez-Hernández, C. Pérez, M. L. Rodríguez, C. Foces-Foces, M. V. Roux, E. Q. Morales, G. Bunntkowsky, H.-H. Limbach, J. D. Martín, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10008-10009.

7. N,N-Dialkylhydrazones as the Imine Component in the Staudinger-Like [2+2] Cycloaddition to Benzyloxyketene, R. Fernández, A. Ferrete, J. M. Lassaletta, J. M. Llera, E. Martín-Zamora, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 831-833.

8. Imidazo[1,5-a]pyridine: A Versatile Architecture for Stable N-Heterocyclic Carbenes, M. Alcarazo, S. J. Roseblade, A. R. Cowley, R. Fernández, J. M. Brown, J. M. Lassaletta, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3290-3291.

9. Enantioselective Conjugate Addition of N,N-Dialkylhydrazones to a-Hydroxy Enones, D. Monge, E. Martín-Zamora, J. Vázquez, M. Alcarazo, E. Álvarez, R. Fernández, J. M. Lassaletta, Org. Lett. 2007, 9, 2867-2870.

10. Dendrimers as Carrier Protein Mimetics for IgE Antibody Recognition. Synthesis and Characterization of Densely Penicilloylated Dendrimers, F. Sánchez-Sancho, E. Pérez-Inestrosa, R. Suau, C. Mayorga, M. J. Torres, M. Blanca, Bioconjugate Chem. 2002, 13, 647-653.

11. Photoinduced Addition of Phthalimide to Unactivated Alkynes, F. Nájera, R. García-Segura, E. Pérez-Inestrosa, C. Sánchez-Sánchez, R. Suau, Photochem. Photobiol. 2006, 82, 248-253.

12. Molecules with Multiple Light-Emissive Electronic Excited States as a Strategy toward Molecular Reversible Logic Gates, E. Pérez-Inestrosa, J.-M. Montenegro, D. Collado, R. Suau, J. Casado, J. Phys. Chem. C 2007, 111, 6904-6909.

13. Carbodiimide-Mediated Preparation of the Tricyclic Pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidine Ring System and Its Application to the Synthesis of the Potent Antitumoral Marine Alkaloid Variolin B and Analog, P. Molina, P. M. Fresneda, S. Delgado, J. Org. Chem. 2003, 68, 489-499.

14. An Electroactive Nitrogen-Rich [4.4]Ferrocenophane Displaying Redox-Switchable Behavior: Selective Sensing, Complexation, and Decomplexation of Mg2+ ions, A. Caballero, V. Lloveras, A. Tárraga, A. Espinosa, M. D. Velasco, J. Vidal-Gancedo, C. Rovira, K. Wurst, P. Molina, J. Veciana, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1977-1981.

15. Highly Selective Chromogenic and Redox or Fluorescent Sensors of Hg2+ in Aqueous Environment Based on 1,4-Disubstituted Azines, A. Caballero, R. Martínez, V. Lloveras, I. Ratera, , J. Vidal-Gancedo, K. Wurst, A. Tárraga, P. Molina, J. Veciana, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15666-15667.

16. On the Mechanism of Arene-Catalyzed Lithiation: The Role of Arene Dianions–Naphthalene Radical Anion versus Dianion, M. Yus, R. P. Herrera, A. Guijarro, Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574-2584.

17. The NiCl2-Li-arene(cat.) combination: A versatile reducing mixture, F. Alonso, M. Yus, Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 284-293.

18. Enantioselective addition of organozinc reagents to carbonyl compounds, M. Yus, D. J. Ramón, Pure Appl. Chem. 2005, 77, 2111-2119.

19. From a-Amino Acids to Peptides: All You Need for the Journey, C. Nájera, Synlett 2002, 1388-1403.

21

20. Enantioriched cyanohydrin O-phosphates: Synthesis and applications as chiral building blocks, A. Baeza. J. M. Sansano, J. M. Saá, C. Nájera, Pure Appl. Chem. 2007, 79, 213-221.

21. Oxime Palladacycles Revisited: Stone-Stable Complexes Nonetheless Very Active Catalysts, E. Alacid, D. A. Alonso, L. Botella, C. Nájera, M. C. Pacheco, The Chemical Record 2006, 6, 117-132.

22. Influence of Remote Substituents on the Equatorial/Axial Selectivity in the Monooxygenation of Methylene C-H Bonds of Substituted Cyclohexanes, M. E. González-Núñez, G. Castellano, C. Andreu, J. Royo, M. Báguena, R. Mello, G. Asensio, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7487-7491.

23. Baeyer-Villiger Oxidation in Supercritical CO2 with Potassium Peroxomonosulfate Supported on Acidic Silica Gel, M. E. González-Núñez, R. Mello, A. Olmos, G. Asensio, J. Org. Chem. 2006, 71, 6432-6436.

24. Palladium-Catalyzed Suzuki–Miyaura Reaction Involving a Secondary sp3 Carbon: Studies of Stereochemistry and Scope of the Reaction, N. Rodríguez, C. Ramírez de Arellano, G. Asensio, M. Medio-Simón, Chem. Eur. J. 2007, 13, 4223-4229.

25. Sn-zeolite beta as a heterogeneous chemoselective catalyst for Baeyer-Villiger oxidations, A. Corma. L. T. Nemeth, M. Renz, S. Valencia, Nature 2001, 412, 423-425.

16. High-throughput synthesis and catalytic properties of a molecular sieve with 18- and 10-member rings, A. Corma, M. J. Díaz-Cabañas, J. L. Jordá, C. Martínez, M. Moliner, Nature 2006, 443, 842-845.

27. Chemoselective Hydrogenation of Nitro Compounds with Supported Gold Catalysts, A. Corma, P. Serna, Science 2006, 313, 332-334.

28. Triplet Excited States as Chiral Reporters for the Binding of Drugs to Transport Proteins, M. C. Jiménez, M. A. Miranda, I. Vayá, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10134-10135.

29. The Triplet Energy of Thymine in DNA, F. Bosca, V. Lhiaubet-Vallet, M. C. Cuquerella, J. V. Castell, M. A. Miranda, I. Vayá, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6318-6319.

30. Triplet Reactivity and Regio-/Stereoselectivity in the Macrocyclization of Diastereomeric Ketoprofen-Quencher Conjugates via Remote Hydrogen Abstraction, S. Abad, F. Bosca, L. R. Domingo, S. Gil, U. Pischel, M. A. Miranda, I. Vayá, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7407-7420.

31. Zeolite-based photocatalysts, A. Corma, H. García, Chem. Commun. 2004, 1443-1459. 32. Functional Molecules from Single Wall Carbon Nanotubes. Photoinduced Solubility of Short Single Wall Carbon

Nanotube Residues by Covalent Anchoring of 2,4,6-Triarylpyrilium Units, M. Álvaro, C. Aprile, B. Ferrer, H. García, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5647-5655.

33. Electrochemiluminescence of Zeolite-Encapsulated Poly(p-phenylenevinylene), M. Álvaro, J. F. Cabeza, A. Corma, H. García, E. Peris, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8074-8075.

34. Synthetic Macrocyclic Peptidomimtics as Tunable pH Probes for the Fluorescence Imaging of Acidic Organelles in Live Cells, F. Galindo, M. I. Burgete, L. Vigara, S. V. Luís, N. Kabir, J. Gavrilovic, D. A. Russel, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6504-6508.

35. Anion-Templated Syntheses of Pseudopeptidic Macrocycles, M. Bru, I. Alfonso, M. I. Burgete, S. V. Luís, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6155-6159.

36. Pd(0) supported onto monolithic polymers containing IL-like moieties. Continuous flow catalysis for the Heck reaction in near-critical EtOH, N. Karbass, V. Sans, E. García-Verdugo, M. I. Burgete, S. V. Luís, Chem. Commun. 2006, 3095-3097.

37. A New Chiral Bidentate (P,S) Ligand for the Asymmetric Intermolecular Pauson-Khand Reaction, X. Verdager, A. Moyano, M. A. Pericàs, A. Riera, M. A. Maestro, J. Mahía, J. Am. Chem. Soc. 2000, 129, 10242-10243.

38. 2-Piperidino-1,1,2-triphenylethanol: A Highly Effective Catalyst for the Enantioselective Arylation of Aldehydes, M. Fontes, X. Verdager, L. Solà, M. A. Pericàs, A. Riera, J. Org. Chem. 2004, 69, 2532-2543.

39. Polystyrene-Supported Hydroxyproline: An Insoluble, Recyclable Organocatalyst for the Asymmetric Aldol Reaction in Water, D. Font, C. Jimeno, M. A. Pericàs, Org. Lett. 2006, 8, 4653-4655.

40. Autoencapsulation Through Intermolecular Forces: A Synthetic Self-Assembling Spherical Complex, R. S. Meissner, J. Rebek, Jr., J. de Mendoza, Science 1995, 270, 1485-1488.

41. Inclusion of Cavitands and Calix[4]arenes into a Metallobridged para-(1H-Imidazo[4,5-f][3,8]phenanthrolin-2-yl)-Expanded Calix[4]arene, E. Botana, E. Da Silva, J. Benet-Buchholz, P. Ballester, J. de Mendoza, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 43, 198-201.

42. Selective Binding and Easy Separation of C70 by Nanoscale Self-Assembled Capsules, E. Huerta, G. A. Metselaar, A. Fragoso, E. Santos, C. Bo, J. de Mendoza, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 43, 202-205.

43. Cationic Gold(I) Complexes: Highly Alkynophilic Catalysts for the exo- and endo-Cyclization of Enynes, C. Nieto-Oberhuber, M. P. Muñoz, E. Buñuel, C. Nevado, D. J. Cárdenas, A. M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2402-2406.

44. Intramolecular [4+2] Cycloadditions of 1,3-Enynes or Arylalkynes with Alkenes with Highly Reactive Cationic Phosphine Au(I) Complexes, C. Nieto-Oberhuber, S. López, A. M. Echavarren, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6178-6179.

45. Proton Abstraction Mechanism for the Palladium-Catalyzed Intramolecular Arylation, D. García-Cuadrado, A. A. C. Braga, F. Maseras, A. M. Echavarren, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1066-1067.

46. An Expeditious and Efficient Procedure for the Synthesis of Unsaturated Acyclo-nucleosides of Z configuration Related to D4T, F. Bravo, A. Viso, S. Castillón, J. Org. Chem. 2003, 68, 1172-1175.

47. Stereoselective Synthesis of 2-Deoxy-2-iodo-glycosides from Furanoses. A New Route to 2-Deoxy-glycosides and

22

2-Deoxy-oligosaccharides of ribo and xylo Configuration, M. A. Rodríguez, O. Boutureira, X. Arnés, M. I. Matheu, Y. Díaz, S. Castillón, J. Org. Chem. 2005, 70, 10297-10310.

48. C1 and C2-symmetric carbohydrate phosphorus ligands in asymmetric catalysis, S. Castillón, C. Claver, Y. Díaz, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 702-713

49. Enantioselective Total Synthesis of Wieland–Gumlich Aldehyde and (–)-Strychnine, D. Solé, J. Bonjoch, S. García-Rubio, E. Peidró, J. Bosch, Chem. Eur. J. 2000, 6, 655-665.

50. Dynamic Kinetic Resolution and Desymmetrization Processes: A Straightforward Methodology for the Enantioselective Synthesis of Piperidines, M. Amat, O. Bassas, N. Llor, M. Cantó, M. Pérez, E. Molins, J. Bosch, Chem. Eur. J. 2006, 12, 7872-7881.

51. Chiral Oxazolopiperidone Lactams: Versatile Intermediates for the Enantioselective Synthesis of Piperidine-Containing Natural Products, C. Escolano, M. Amat, J. Bosch, Chem. Eur. J. 2006, 12, 8198-8207.

52. Cross-Coupling of Highly Pyramidalized Alkenes: A Straightforward Access to Functionalized Tetraseco-dodecahedradienes, P. Camps, X. Pujol, S. Vázquez, Org. Lett. 2000, 2, 4225-4228.

53. Generation, Trapping, and Dimerization of Pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodeca-5,8,11-triene: An Uncatalyzed Thermal [2+2+2+2] Cycloaddition, P. Camps, J. A. Fernández, S. Vázquez, M. Font-Bardia, X. Solans, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4049-4051.

54. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Huprine-Tacrine Heterodimers: Subnanomolar Dual Bindig Site Acetylcholinesterase Inhibitors, P. Camps, X. Formosa, D. Muñoz-Torrero, J. Petrignet, A. Badia, M. V. Clos, J. Med. Chem. 2005, 48, 1701-1704.

55. Highly Efficient and Diastereoselective Synthesis of (+)-Lineatin, R. Alibés, P. de March, M. Figueredo, J. Font, M. Racamonde, T. Parella, Org. Lett. 2004, 6, 1449-1452.

56. Asymmetric Synthesis of the Azabicyclic Core of the Stemona Alkaloids, R. Alibés, P. Blanco, E. Casas, M. Closa, P. de March, M. Figueredo, J. Font, E. Sanfeliu, Á. Álvarez-Larena, J. Org. Chem. 2005, 70, 3157-3167.

57. Synthesis and Conformational Analysis of New Cyclobutane-Fused Nucleosides, R. Alibés, Á. Álvarez-Larena, P. de March, M. Figueredo, J. Font, T. Parella, A. Rustullet, Org. Lett. 2006, 8, 491-494.

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Experimental Proton Chemical Shifts, M. Avalos, R. Balbiano, J. L. Barneto, P. Cintas, F. R. Clemente, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, J. Org. Chem. 2003, 68, 1834-1842.

150. Exploiting Synthetic Chemistry with Mesoionic Rings: Improvements Achieved with Thioisomünchnones, M. Avalos, R. Balbiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 469-468.

Directores de tesis 1. Víctor S. Martín Antonio González González† 2. Julio Delgado Martín Antonio González González† 3. José María Lassaletta Manuel Gómez Guillén 4. Rafael Suau Ignacio Ribas Marqués† 5. Pedro Molina Antonio Soler Martínez† 6. Miguel Yus 33. José Barluenga 7. Carmen Nájera 6. Miguel Yus 8. Gregorio Asensio 33. José Barluenga 9. Avelino Corma Antonio Cortés Arroyo 10. Miguel Ángel Miranda Roberto Martínez Utrilla† 11. Hermenegildo García 10. Miguel Ángel Miranda 12. Santiago V. Luís Francisco Gaviña Ribelles† 13. Miquel A. Pericás Félix Serratosa Palet† 14. Javier de Mendoza Juan M. García-Marquina Rodrigo† 15. Antonio Mª Echavarren Francisco Fariña†/Pilar Prados 16. Sergio Castillón Jaume Vilarrasa i Llorens 17. Joan Bosch Ricardo Granados Jarque† 18. Pelayo Camps Félix Serratosa Palet† 19. Josep Font José Pascual Vila† 20. Marcial Moreno Mañas José Castells Guardiola 21. Fernando Albericio 22. Ernest Giralt 22. Ernest Giralt Ricardo Granados Jarque† 23. Jaume Veciana Manuel Ballester Boix† 24. José Luís Serrano Enrique Meléndez Andreu 25. Carlos Cativiela Enrique Meléndez Andreu 26. José Antonio Mayoral Enrique Meléndez Andreu/25. Carlos Cativiela 27. Claudio Palomo Ramón Mestres Quadreny 28. Fernando Cossio 27. Claudio Palomo 29. Esther Domínguez 35. Luís Castedo 30. Francisco Palacios 33. José Barluenga 31. Manuel Martín Lomas Francisco García González†/José M. Fernández-Bolaños† 32. Soledad Penadés Eldiberto Fernández Álvarez† 33. José Barluenga Vicente Gómez-Aranda† 34. Vicente Gotor 33. José Barluenga 35. Luís Castedo Ignacio Ribas Marqués† 36. José Luís Mascareñas 35. Luís Castedo/37. Antonio Mouriño 37. Antonio Mouriño 35. Luis Castedo/4. Rafael Suau 38. Ángel Rodríguez de Lera 35. Luís Castedo/4. Rafael Suau/José Manuel Saá Rodríguez 39. Juan Carlos Carretero 41. José Luís García Ruano 40. Tomas Torres Francisco Fariña Pérez† 41. José Luís García Ruano Rafael Pérez-Alvarez Osorio 42. Mª del Carmen Carreño Francisco Fariña Pérez† 43. Nazario Martín Carlos Seoane Prado 44. Benito Alcaide Franco Fernández González 45. Miguel Ángel Sierra 44. Benito Alcaide 46. Jesús Jiménez Barbero Manuel Bernabé Pajares 47. Bernardo Herradón Serafín Valverde López 48. Rosa Mª Claramunt Ricardo Granados Jarque† 49. Antonio de la Hoz Carmen Pardo Gutiérrez del Cid/José Elguero Bertolini

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50. Pedro Cintas Juan Carlos Palacios Albarrán/Martín Ávalos González