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ENDOCRINOLOGIA DEL EMBARAZO

Dr. Guillermo Luis Atencio La Rosa

INTRODUCCION

Las caractersticas de la reproduccin en la mayora de los vertebrados y en especial deaves y mamferos implican una dependencia inicial del nuevo ser que se esta formando ysus progenitores, esta dependencia se establece desde los primeros momentos deldesarrollo embrionarioEl feto influye a travs de varios mecanismos controlando su propio desarrollo ycrecimiento actuando sobre el organismo materno, una forma como se establece estarelacin necesaria y critica para la supervivencia embrionaria y fetal es por medio demensajeros qumicos principalmente hormonas que producen un efecto sobre elmetabolismo materno, flujo sanguneo uterino y la diferenciacin celular.Incluso el feto interviene con estos mensajeros durante el inicio de la gestacin y controlalos procesos implicados en el parto y la lactancia.El estudio de la actividad y la relacin que se establece a travs de los mensajerosqumicos entre la madre y el feto se denomina endocrinologa del embarazo, estosmensajeros comprenden las hormonas esteroides y las protenas asociadas al embarazo;la produccin de estas substancias durante el embarazo no siguen el mismo patrn delorganismo comn sino muchas veces la actividad enzimtica es diferente en el feto, laplacenta y la madre estableciendo por separado compartimiento que se interrelacionan yforman al juntarse una unidad complementaria feto-placenta-materna

Compartimientos

LA PLACENTA

La importancia de la placenta en los procesos de reproduccin se empezaron a definirrecin en el siglo XVI, cuando se inicio el estudio de la anatoma y fisiologa humana, y elfuncionamiento de las vellosidades coriales fueron establecidas en el siglo XIX; a iniciosdel Siglo XX fueron conocindose la actividad hormonal de la placenta as se ha logradoconocer mucha de la actividad de este rgano.Ya a las 72 horas luego de la fertilizacin se logra observar en la etapa de blstula de 58clulas que 5 se diferenciaran como embrin y 53 estn destinadas a la formacin deltrofoblasto, que permitir la implantacin con la formacin posterior de la placenta. Laactividad enzimtica de este rgano comienza desde muy temprano se reconoce que laHormona Gonadotropina Corinica se secreta antes de la implantacin, as mismointerviene una serie de pptidos durante el proceso de implantacin del embrin.

FETO

El principal rgano endocrino fetal que participa en los procesos de control qumico yhormonal es la glndula suprarrenal fetal que tiene una zona fetal que constituye el 85%de la misma. Al inicio de la vida embrionaria aparecen las clulas adrenales fetalesincluso antes de que se forme la circulacin hipotlamo hipofisiaria fetal por lo que se

supone que son factores extrnsecos fetales los que estimulan la formacin inicial de lacorteza adrenal fetal, incluso en los fetos anencefalicos estas glndulas se desarrollan

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normalmente hasta las 20 semanas y luego decrece su desarrollo, en cambio en los fetosnormales y en las ultimas 5 o 6 semanas de gestacin se produce otro incremento en sucrecimiento. Los estudios han demostrado que el crecimiento y actividad de la glndulasuprarrenal fetal no depende de un nico estimulo trfico, es decir de la ACTH fetal sinode otros factores enzimticos que se encuentran involucrados como la ACTH corinica,cuyo pico mas bajo se observa entre los 120 a 140 das luego de la fecundacin cuandoya se establece la circulacin hipotlamo-hipofisiaria y se libera el factor liberador decorticotropina que regulara la liberacin de ACTH hipofisiaria; sin embargo se debetomar en cuenta que la produccin de ACTH en la sangre fetal disminuyeprogresivamente durante el resto del embarazo por lo que factores placentarios comootros pptidos y protenas jugaran un rol en la regulacin del crecimiento y la produccinde esteroides por parte de la corteza adrenal fetal.Otro rgano importante que participa en la produccin de esteroides es el hgado fetal

MADRE:

Se ha observado que el organismo materno con la produccin peridica de hormonasesteroides y pptidos por parte del ovario se encuentra preparado para la reproduccin yembarazo, pero durante este ultimo todo el sistema endocrino materno se ve involucradoe interacta tanto con el feto como con la placenta.Hormonas esteroides.-La esteroidognesis fetal y placentaria no sigue los mismos pasos de la produccinhormonal comn, muy por la actividad enzimtica es diferente en los compartimientosfeto-placenta-materno, pero que se complementan.

PROGESTERONA:

La placenta es incapaz de producir acetato de colesterol de sus precursores comunes,por lo que el colesterol y la pregnenolona son obtenidos desde el compartimientomaterno, la contribucin del compartimiento fetal es insignificante eso se prueba inclusocuando los niveles de progesterona se mantienen altos a pesar de la muerte fetal.La progesterona es producida por el cuerpo lteo hasta las diez semanas de gestacin,as el embarazo hasta las 7 semanas depende de la progesterona proveda por el ovario,se requiere 100 mg, diario de progesterona para mantener un embarazo, con niveles ensangre de 10 ng/ml aunque en pacientes que han logrado un embarazo a termino contcnicas de reproduccin asistida se ha observado niveles bajos de esta hormona, as lamedicin de los niveles de progesterona tiene un valor predictivo muy bajo para elpronostico favorable de un embarazo.

De la 7ma a la 10ma semana existe una leve disminucin de la progesterona srica, yluego de este periodo la placenta inicia la produccin de esta hormona, alcanzandoniveles de 100 a 200 ng/mL produciendo 250 mg por da, la mayor parte va hacia lacirculacin materna.La placenta utiliza el colesterol materno como sustrato que ingresa a las clulas comoLDL-colesterol por medio de un proceso de endocitosis que involucra a los receptoresLDL de la membrana celular y que son incrementados en el embarazo por la accin delos estrgenos. En el embarazo a termino solo un 3% de la progesterona producida en laplacenta deriva de la pregnenolona materna.La decidua humana tambin produce progesterona, sin embargo no se ha observado enella actividad LDL-colesterol, por lo que la pregnenolona seria el principal substrato. En elfluido amnitico se observa los mayores niveles de progesterona entre las 10 y 20

semana. En las primeras semanas del embarazo se observa 3 veces los niveles sricosde progesterona que se igualan en las ultimas semanas.

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En las primeras semanas los niveles de 17-hidroxiprogesterona marca la actividad delcuerpo lteo, volviendo a niveles normales a la 10 semana lo que indica que la placentatiene poca actividad de 17-hidroxilasa.La 5-pregnane3,20-diona y la deoxicorticosterona (DOC) son dos importante metabolitosde la progesterona en el embarazo; la primera tiene una accin refractaria sobre laangiotensina II, sin embargo no se observan niveles diferenciados entre las pacientes quepresentan enfermedad hipertensiva del embarazo y las que no presentan dicha patologa,en el segundo metabolito (DOC) se observa que se incrementa 1200 veces encomparacin de la mujer no gestante; sin embargo se desconoce su accin durante elembarazo.En el embarazo a termino la progesterona esta asociado a una disminucin del potencialde reposo de las clulas del miometrio, por lo que las clulas se vuelven mas sensibles ala estimulacin, juega un rol en la disminucin de la respuesta inmunitaria materna a losantigenos fetales de origen paterno, si mismo ayuda a preparar el endometrio para laimplantacin y es quien interviene en estos complejos procesos. tambin es unimportante substrato para que la suprarrenal fetal produzca gluco y mineralocorticoides.

ESTRGENOS

En la mujer embarazada la produccin de estrgenos es 1000 veces la que se produceen una mujer normal, se considera as que el embarazo es un estado hiperestrognicoque cesa bruscamente luego del parto, tambin se ha observado que si se produce laextirpacin ovrica o del cuerpo lteo luego de 75 das de la fecundacin continua laexcrecin urinaria de estrgenos, as se considera que la placenta es la principal fuentede esta hormona.El principal substrato para la produccin de estrgenos son los 19c-andrgenos, sinembargo la placenta carece de 17-hidroxilacin y actividad 17-20 desmolasa por lo quelos productos de 21-carbonos (progesterona y pregnenolona) no pueden ser convertidosa 19-c esteroides (androstenediona y dehidroepiandrosterona). Por lo que los estrgenosproducidos por el sistema enzimtico p450aromatasa deben derivar de precursoresexternos a la placenta.En el embarazo temprano los andrgenos utilizados para la elaboracin de estrgenosprovienen de la sangre materna, pero a partir de las 20 semanas la gran mayora deestrgenos secretados en la orina de las mujeres gestantes son derivados de ladehidroepiandrosterona sulfato (DHAS) producido por la glndula adrenal fetal. Elcompartimiento fetal conjuga con sulfato los esteroides, ello permite una proteccincontra la gran potencia de estos esteroides; para que sean utilizados efectivamente porla placenta ella debe tener actividad de clivaje sobre los sulfatos conjugados, y esto se hacomprobado que es as, de tal manera que la deficiencia produce alteraciones en la

produccin normal de estrgenos, esta deficiencia se ha encontrado como una alteracinligada al Cromosoma X, los recin nacidos con algunas excepciones son masculinos ypresentan alteraciones y fallas para el trabajo de parto presentando distocias en ladilatacin cervical resistente al uso de oxitcina requiriendo culminar el embarazo conuna operacin cesrea. La deficiencia de las enzimas esteroide sulfatasa persiste enalgunos tejidos luego del nacimiento presentando ictiosis que se caracteriza por lahiperqueratosis en tronco, nuca y palmas asociado a opacidad corneal, estenosis piloricay criptorquidia.La Estrona y el estradiol es sintetizada en la placenta a partir del DHAS de las adrenalesfetales; el estriol producido proviene de 16-hidroxi-dehidroepiadrosterona que proviene asu vez de la 16-hidroxilacin de la DHAS en el hgado fetal. El aporte de la madre deDHAS a la sntesis total de estrgenos en la placenta debe ser insignificante segn se ha

observado en las gestaciones con fetos anencefalicos con hipotrofia de las glndulas

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suprarrenales donde los niveles de estrgenos sricos y la excrecin urinaria de losmismos es extremadamente bajos.

LA CORTEZA ADRENAL FETAL

La actividad hormonal de esta regin de la suprarrenal fetal determina la produccin totalde hormonas esteroides y existe un control de regulacin auto crino y paracrino y es quese produce en este rgano la activina y la inhibina. La activina incrementa la accin deesteroidegenesis de la ACTH e inhibe la mitosis de las clulas de la adrenal fetal, laaccin de la inhibina aun no ha sido aclarada.El Factor de Crecimiento relacionado a la Insulina (FCI-I y FCI-II) son mediadoresimportantes en el efecto trfico de al ACTH sobre la corteza adrenal fetal donde existe engrandes cantidades, adems que en cultivos celulares de corteza adrenal se ha logradoverificar su accin.

MEDICION DEL ESTRIOL EN EL EMBARAZO

El uso de pruebas biofsicas del feto ha reemplazado el uso de la evaluacin de losestrgenos en el embarazo; sin embargo la combinacin de un bajo nivel de estrgenocon un TST positivo es de mal pronostico, pero si estos niveles bajos se asocian a unTST negativo no determina que el feto se encuentre en riesgo, por otro lado las tcnicasmodernas de estudios diagnsticos utilizan la medicin de tres marcadores: la alfa-fetoprotena, la Hormona Gonadotropina Corinica y el estriol no conjugado.

Protenas hormonales del embarazo

El trofoblasto se encuentra conformado por el citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto, esteultimo se encuentra en la superficie de las vellosidades coriales y desde ah se secretanla mayor cantidad de hormonas y protenas que van ala circulacin materna, la maneracomo se controla la secrecin y el propio crecimiento del sincitiotrofoblasto no es bienentendida, pero son influenciados por la HGC, neurohormonas, activina e inhibina queson secretadas por el citotrofoblasto.

HORMONAS HIPOTALAMICAS:

Se ha observado que la placenta humana secreta una serie de hormonas hipotalamicascomo la GnRH, TRH y CRH que han llevado a suponer que existe un complejo sistemade regulacin hormonal parecido al existente entre el hipotlamo y la hipfisis, pero estoha sido difcil de probar. La GnRH es secretada a nivel del citotrofoblasto y participa en laregulacin de la secrecin de las hormonas esteroides, las prostaglandinas y la HGC; laregulacin de la GnRH es compleja y participa factores de crecimiento, la inhibina, laactivina y las prostaglandinas.La CRH es producida a nivel de la decidua y las membranas fetales y su produccin esdisminuida por la progesterona y se incrementa con los glucocorticoides; esta hormonaen la placenta es regulada por una serie de neuropeptidos tal como la vasopresina,norepinefrina, angiotensina II, tambin la secrecin de CRH es estimulada por la activinae inhibida por la inhibina.Otras hormonas hipotalamicas que han sido identificadas es la TRH y la Hormona

relacionada a la Hormona de crecimiento.

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El lactgeno placentario se relacionaba a la funcin placentaria, sin embargo las tcnicasactuales de monitoreo y flujometria doppler en tiempo real permite evaluaciones de mejorpronostico.

TIROTROPINA CORIONICA HUMANA:

Esta hormona es similar a la secretada por la pituitaria, aunque la cantidad encontrada enla placenta es pequea, se ha observado que la otra hormona que tiene actividad tirotrpica es la HGC; raramente se observa hipertiroidismo en las pacientes que tienenenfermedad del trofoblasto y la actividad tiroidea cambia en el embarazo posiblementeinfluenciada por estas hormonas.

ADRENOCORTICOTROPINA CORIONICA HUMANA:

La produccin de la ACTH placentaria es en el sincitiotrofoblasto, probablemente por la

accin de la CRH producida en el citotrofoblasto, la ACTH materno se eleva durante elembarazo pero no llega a niveles superiores en relacin de las mujeres no gestantes olos hombres en condiciones fisiolgicas; la ACTH materna no se suprime con laadministracin de dexametasona, adems existen pruebas que esta hormona noatraviesa la barrera placentaria.

ALFAFETOPROTEINA:

Es una glucoproteina con 590 aminocidos y un 4% de carbohidratos, es producidoprincipalmente en el hgado fetal y en el saco vitelno antes de las doce semanas, su

funcin es desconocida pero es comparable en tamao a la albmina por lo que podracomportarse como una protena transportadora de hormonas esteroides en el feto,tambin se considera que puede ser un modulador de la proliferacin celular sinergizandocon varios factores de crecimiento. El pico mximo se encuentra al final del primertrimestre declinando progresivamente hasta las 32 semanas. Su elevacin se encuentraasociada a defectos del tubo neural, quizs por el contacto directo del SNC con el liquidoamnitico. Otras patologas como el onfalocele, la obstruccin intestinal y la nefrosiscongnita son asociadas a la elevacin de la AFP, tambin se asocia al embarazomltiple, bitos, muerte neonatal y bajo peso al nacer. Los bajos niveles de AFP seencuentra asociado a la triso ma 21; en la actualidad la AFP, HGC y estriol no conjugadopueden usarse en asociacin en pacientes de riesgo para el diagnostico deenfermedades del tubo neural y sndrome de Down.

RELAXINA:

Es una hormona producida por el cuerpo lteo y no se detecta en mujeres noembarazadas ni en varones. En animales relaja y ablanda el cerviz, inhibe lascontracciones uterinas y relaja la snfisis del pubis, cuando se ha medido esta hormonaen mujeres que han logrado embarazo con vulos donados no se detecta la relaxina, loque prueba su produccin en el cuerpo lteo, no es importante al parecer para lamanutencin del embarazo, pero se ha observado que en los humanos ablanda y relajael cuello del tero.

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PROLACTINA:

Es producida por la decidua del tero, tambin en la hipfisis tanto materna como fetal;no se produce en las membranas fetales, no hay al parecer significancia clnica en loscasos que se encuentre alteracin de la prolactina, sin embargo se observa una

disminucin de la misma en las pacientes que presentan polihidramnios enfermedadhipertensiva. La prolactina disminuye la permeabilidad del amnios humano en la direccinfeto-materna, lo que evidencia que su actuacin esta relacionada con la regulacin delquidos y electrolitos, actuando como una hormona antidiurtica.

FACTORES DE CRECIMIENTO Y CITOQUINAS:

Se considera que la produccin local de las cito quinas participa en la regulacin delcrecimiento embrionario y esencial para la respuesta inmune materna para mantener elembarazo, la interleuquina-1 es producida en la decidua, mientras que el factorestimulador de colonias-1 (CSF-1) es producido tanto por la decidua como por la

placenta; la placenta tambin produce interleuquina-6 que estimula con la 1y el Factorde necrosis tumoral- la produccin de HGC. El factor de crecimiento relacionado a lainsulina I y II se encuentran involucrados en el desarrollo y crecimiento pre y postnatal,tambin se observa la produccin de factor de crecimiento relacionado a la insulinafijadora de protenas que se origina en la decidua y el hgado.El factor de crecimiento epidermal, es sintetizado por el sincitiotrofoblasto y participa en ladiferenciacin del citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto, tambin tiene gran accin mitogena.

INHIBINA Y ACTIVINA:

La inhibina es producida en el sincitiotrofoblasto y su sntesis es estimulada por el PGE2y PGF2, las prostaglandina predominantes en la placenta, tanto la activina como lainhibina son reguladores de la produccin de GnRH, HGC y esteroides, la secrecin alparecer proviene tanto del sincitio y citotrofoblasto.

OPIACEOS ENDOGENOS:

El sincitiotrofoblasto en respuesta al CRH produce todos los derivados de lapropiomelanocortina que incluye las -endorfinas y las encefalinas, se observa receptoresde opiceos en la placenta por lo existira una respuesta y accin opiceo a este nivel. La

concentracin srica se incrementa conforme avanza la gestacin alcanzando susmximos niveles durante el trabajo de parto, probablemente intervienen en la modulacindel dolor y las contracciones uterinas, en el caso del feto se observa un incremento de lasendorfinas como respuesta a la hipoxia.

PRORENINA:

Este precursor de la renina se incrementa durante la gestacin como resultado de laestimulacin ovrica por la HGC, no se asocia a cambios en la presin arterial, sinembargo, se considera que su rol en el ovario incluye la estimulacin de la

esteroidognesis para proveer de andrgenos como substratos para la produccin de

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estrgenos, regulacin del calcio, el metabolismo de prostaglandinas y la estimulacin dela angiognesis.

PEPTIDO NATRIURETICO ATRIAL:

Es originado en el tejido atrial y es un potente natri urtico, diurtico y un pptido relajantede la musculatura lisa, se incrementa durante el trabajo de parto y los niveles en elcordn umbilical sugiere que circula como hormona en el feto.