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Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltipleClara de Andrés, Silvia Sánchez-RamónServicios de Neurología e Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.Madrid.

Esclerosis múltiple en LatinoaméricaVíctor M. RiveraBaylor College of Medicine.Houston. Texas.

Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltipleDelicias MuñozServicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes.Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo.

Novedades bibliográficasAna Mª Alonso TorresUnidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

EDITA:

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Nº

9 -

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de

2008

ESCLEROSIS MÚLTI LE

REVISTA ESPAÑOLA DE

MÚLTI LE S T A F F


Director:Óscar Fernández Fernández

Director Instituto Neurociencias ClínicasJefe de Servicio de Neurología

Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

A. Alonso TorresR. Bustamante ToledoV. Fernández Sánchez

M. Guerrero FernándezA. León MartínL. Leyva Fernández

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EDITA:

ESCLEROSIS

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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008

Sumario


ESCLEROSIS M Ú LT I L E

Volumen I - Nº 9 - Diciembre de 2008

Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltipleClara de Andrés, Silvia Sánchez-RamónServicios de Neurología e Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.Madrid. 5

Esclerosis múltiple en LatinoaméricaVíctor M. RiveraBaylor College of Medicine.Houston. Texas. 17

Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltiple

Delicias MuñozServicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes.Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo. 24

Novedades bibliográficasAna Mª Alonso TorresUnidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 39

Agenda de congresos 43

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reviSión

Tolerancia inmunológica, autoinmunidad y enfermedad autoinmune

La función fundamental del sistema inmunológico (SI) consiste en el reconocimiento y la defensa frente a las agresiones externas en forma de microorganis-mos y toxinas. La generación de una respuesta inmu-nológica eficiente frente a antígenos extraños debe acompañarse de una regulación rigurosa de la activa-ción inmunológica, y además prevenir las respuestas frente a lo propio, de forma que no se genere daño ti-sular directo, ni daños colaterales. A esta última pro-piedad fundamental del sistema inmunológico se de-nomina “tolerancia”. La principal característica de la respuesta inmunológica es su especificidad frente al antígeno, si bien la frontera que separa lo propio de

❑ lo extraño no siempre es nítida. Lo propio se define como aquellas moléculas de nuestro organismo que se generan de forma fisiológica a lo largo del desa-rrollo, aquello con lo que entramos en contacto cada día (alimentos, flora comensal, etc.), o bien antíge-nos propios modificados por infecciones o tumores1. Desde la definición de tolerancia inmunológica en 19�� por Owen hasta nuestros días, se han ido per-filando diferentes células inmunológicas y diferentes mecanismos de tolerancia, implicados en diversos es-cenarios clínicos, tales como las enfermedades auto-inmunes, las infecciones, los trasplantes de órganos, los cuadros alérgicos, las neoplasias y los síndromes paraneoplásicos2. La “tolerancia central” para los linfocitos T y B se genera muy temprano en el de-sarrollo en los órganos linfoides primarios, el timo y la médula ósea, eliminándose clones de linfocitos au-torreactivos. No obstante, se liberan a la circulación sanguínea clones de linfocitos T y B autorreactivos, cuya activación será regulada en los órganos linfoi-des secundarios, en la circulación sanguínea y en los

Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltiple

Clara de andrés, silvia sánChez-ramónServicios de Neurología e Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.Madrid.

RESUMEN. Aunque la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes no se conoce bien, numerosos estudios sugieren que las diferen-tes enfermedades autoinmunes son consecuencia de la interrelación de factores desencadenantes intrínsecos (genéticos, inmunológicos y endocrinos), extrínsecos (ambientales) y fenómenos estocásticos. Los factores intrínsecos son complejos, habiéndose descrito múlti-ples polimorfismos genéticos en genes implicados en la respuesta inmunológica y/o en moléculas del tejido diana. Se han demostrado defectos de la inmunorregulación a varios niveles en las enfermedades autoinmunes, incluida la esclerosis múltiple (EM), que pueden revertir en determinadas situaciones o por el efecto de algunas terapias, incluidas las utilizadas en la EM. En concreto, la tolerancia espe-cífica frente a antígenos del sistema nervioso central (SNC) es fundamental para la prevención de la EM y/o de su actividad. En esta revi-sión se sintetizan los hallazgos recientes sobre las poblaciones de células reguladoras en la patogenia de la EM, los efectos sobre estas células de las diferentes terapias utilizadas en la EM y las posibles implicaciones de la terapia celular en esta enfermedad.Palabras clave: células T reguladoras, células dendríticas tolerogénicas, esclerosis múltiple, IL-10, TGF-beta.

SUMMARY. Although the etiology and pathogenesis of autoimmune diseases remains elusive, compelling evidence suggests that the different autoimmune diseases are a consequence of the interplay of multifactorial intrinsic (genetic, immunological and endocrine) and extrinsic (environmental) triggers and stochastic events, which make them unique to humans. Intrinsic factors are complex, with multiple genetic polymorphisms described for genes involved in the immune response and/or for genes at the target tissue level. Yet, a defective immunoregulation has been demonstrated at different levels in autoimmune disease and in multiple sclerosis (MS) in particular, defect that can be restored by some therapies used for MS. Tolerance specific for central nervous system antigens is a key factor for preventing MS. In the present review we summarize recent findings on the role of regulatory cell subsets in the pathogenesis of MS. We discuss the effects of the diverse MS therapies on these cells, and their implications in the cellular therapy of the disease.Key words: regulatory T cell, tolerogenic dendritic cell, multiple sclerosis, IL-10, TGF-beta.

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Nota de los autores: Nos hemos permitido la licencia de expresar algunos términos en inglés para que faci-lite la lectura de estos datos en la literatura inglesa.

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reviSión

tejidos mediante diferentes mecanismos “tolerancia periférica”. Los mecanismos de tolerancia incluyen la delección (eliminación física de las células inmunes durante su proceso de maduración), la anergia clonal (inactivación clonal del linfocito maduro por ausencia de la señal coestimuldora), la ignorancia clonal (la no activación de clones de linfocitos porque el autantíge-no se encuentra en pequeñas cantidades o se encuen-tra secuestrado en órganos inmunológicamente privi-legiados), y el control homeostático y la regulación por células reguladoras. Además, muchos antígenos extraños pueden comportarse como inmunógenos o tolerógenos dependiendo de su forma físico-química (proteica, polisacárida o lipídica), de su dosis y fre-cuencia, del ambiente local y de la naturaleza de la célula presentadora de antígeno con la que entra en contacto, así como de la vía de administración.

Si bien la “autoinmunidad” es, en determinadas circunstancias, un fenómeno fisiológico protector, como en el caso de los anticuerpos naturales o los anticuerpos antiidiotipo, la “enfermedad autoinmu-ne” es un síndrome clínico multifactorial causado por la pérdida de la tolerancia inmunológica, y en la que linfocitos T y B autorreactivos activados producen un daño tisular anormal (patológico).

La autotolerancia se establece y se mantiene por la delección de las células autorreactivas efectoras (CD�+, CD8+, B), y activamente por una población específica de células inmunes con propiedades “regu-ladoras”, como linfocitos T CD�+CD2�+ (Treg), cé-lulas CD8 supresoras (CD8+CD28- y CD8+CD2�+), células T gamma-delta, células NK (natural killer o asesinas), células CD3+CD�–CD8–, o células NKT y las células dendríticas (CDs) tolerogénicas. Las cé-lulas Treg pueden actuar directamente sobre las efec-toras o compitiendo con éstas para acceder a las cé-lulas presentadoras de antígeno o bien directamente actuando sobre las CDs (Figura 1).

En esta revisión nos vamos a referir a la alte-ración de la tolerancia inmunológica mediada las células dendríticas tolerogénicas y por las células reguladoras CD�+CD2�+ (Treg), supresoras CD8+ (Ts), y reguladoras NK en la EM. El redescubri-miento de estas células y su papel en la respuesta inmunológica no sólo brinda explicaciones sobre la fisiopatología de esta enfermedad, sino que también las convierte en un blanco terapéutico muy atracti-vo para el tratamiento de otras enfermedades auto-inmunes e infecciosas.

Células dendríticas inmunogénicas versus reguladoras o tolerogénicas

Recientemente se ha descrito que las células dendríti-cas (CDs), las más potentes células presentadoras de

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antígeno (CPAs), contribuyen a la tolerancia periféri-ca sobre los linfocitos T mediante un diálogo bidirec-cional entre ambas subpoblaciones3, �.

Las CDs desempeñan, por tanto, un papel esen-cial en funciones contrapuestas de los linfocitos T, como son la inducción y la regulación de sus res-puestas inmunológicas. Esta plasticidad funcional las convierte en las células clave en la respuesta inmu-nológica, que conecta a los sistemas inmunológico innato y adaptativo. Las CDs son las únicas CPAs capaces de inducir respuestas inmunológicas prima-rias, es decir, de activar linfocitos T vírgenes�. La singularidad de las CDs radica, entre otros factores, en su gran capacidad de reconocimiento y captura de antígenos cuando son inmaduras, su capacidad migratoria estrechamente regulada y en su elevada expresión de moléculas del complejo mayor de his-tocompatibilidad (CMH) y coestimuladoras y la de secretar citocinas polarizadoras una vez alcanzada su madurez funcional�. Todo ello posibilita una interac-ción entre el CMH de la CD y el receptor clonotípico del linfocito T (TCR) y que, en un entorno molecular adecuado, conlleva a una eficiente activación y pola-rización de linfocitos T vírgenes. En humanos, pue-den aislarse en sangre periférica dos subpoblaciones principales de CDs: las CDs mieloides (mDCs) y las CDs plasmacitoides (pCDs). Ambas poblaciones ca-recen de marcadores específicos de otros linajes, lin-, muestran distinto fenotipo, vías de desarrollo, distri-bución tisular y función. Las mCDs (CD11c+CD123)

El destino de la respuesta inmunológica de-pende del equilibrio entre las respuestas linfocitarias T efectoras y reguladoras. La especilización y la plasticidad funcional de las subpoblaciones de las células dendríticas determina la adquisición de un estado inmunogénico o to-lerogénico en función de las señales externas. Adaptado de Reiner et al., Cell 2007.

Figura 1

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son excelentes CPA, que producen grandes cantida-des de IL-12 p�0 y generan potentes respuestas Th1 (proinflamatorias) y CTL (citotóxicas). Las pCDs (CD11c-CD123(IL-3R)+) son las principales células productoras de interferón de tipo I ante la infección de bacterias y de virus encapsulados, inducen res-puestas Th2, son tolerogénicas en respuesta a las mo-léculas CD�0 o IL-3, y tras su activación por virus o CD�0 pueden generar respuestas Th1�.

Durante la activación, los linfocitos T CD�+ ex-presan la molécula CTLA-�, que se une a la molécu-la B� de la DC, y genera señales que inhiben la pro-ducción de IL-2 y la progresión del ciclo celular del linfocito T. La CTLA-� ha demostrado desempeñar un papel fundamental en la inducción de anergia. De hecho, mutaciones en los genes que codifican CTLA-� o Fas (cuya expresión es esencial para la inducción de apoptosis), se asocian con la aparición de enfer-medades autoinmunes8.

La capacidad de inducir tolerancia de las CDs depende de su estado de maduración funcional. Las CDs inmaduras inducen tolerancia por presentación del autoantígeno sin coestimulación en la sinapsis in-munológica (Figura 1)9. Las CDs tolerogénicas, pro-ducen la enzima indolamina-2,3dioxigenasa (IDO), responsable de la degradación del triptófano. Al ser el triptófano esencial para el desarrollo de los patóge-nos, hace que los patógenos dispongan de menor can-tidad. La expresión de IDO se ha detectado de manera constitutiva en las pCDs CD123+ reguladoras huma-nas, y puede ser inducida por estímulos de madura-ción clásicos de las CDs, como el IFN-γ y los LPS. En ratones se ha demostrado que las Treg pueden condicionar a las CDs a expresar actividad funcional de la IDO y tener capacidad inmunosupresora10, 11.

Las pCDs autólogas en presencia de secuencias repetitivas de CpG (secuencias 5′-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3′ sin metilar), inducen la transformación de los linfocitos T vírgenes en linfo-citos Treg citoquina-dependientes, que son anérgicos in vitro y expresan CTLA-�, CD2� y Foxp312.

Células T reguladoras: naturales versus inducidas

La diferenciación de las células reguladoras Tregs se origina en el timo durante el proceso de maduración normal del timo tras la inducción de la expresión de FoxP3 en un subtipo de timocitos TCRalfa-beta, poseen elevada afinidad por los complejos autoantí-geno-MHC. Estas células se conocen como células timo-derivadas o Treg “naturales” (nTreg). Las célu-las reguladoras Treg pueden “ser inducidas” (células iTreg) como consecuencia de la activación inmune periférica o bien mediante antígenos específicos en

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condiciones específicas (las cuales pueden o no ex-presar Foxp3), estas incluyen a los linfocitos regula-dores T helper tipo 3 o Th3 y reguladores tipo 1 o Tr1, Ts y a los CD� anérgicos. Estos linfocitos de-rivados extra-tímicamente se transforman en células Tregs tras la presentación del antígeno por células dendríticas plasmocitoides en presencia de IL-2 y TGF-beta, de vitamina D3, de dexametasona o de es-tradiol (Tabla I)13, 1�.

Las células reguladoras CD�+CD2�+ Treg son las mejor caracterizadas y estudiadas, constituyen aproximadamente el �-1�% de los linfocitos T CD�+ de la sangre periférica1�. Un subset de linfocitos T CD�+CD2�+, los que exhiben más la intensidad de fluorescencia CD4+CD2�+high, constituyen el 1-�% de las Treg, se ha visto que contienen la mayor actividad reguladora/supresora in vitro, inhiben totalmente la proliferación y secreción de citoquinas por las células CD�+ T efectoras, y expresan gran número de recep-tores IL-21�. Los linfocitos CD�+CD2�highFoxP3+ (conocidas como células Treg), poseen un gran po-tencial en el establecimiento de tolerancia en los pro-cesos autoinmunes, al haberse demostrado su capaci-dad de controlar las respuestas inmunológicas frente a autoantígenos.

Células CD4+CD25+FoxP3 naturales (nTreg)

Las nTreg inhiben la actividad citotóxica de los lin-focitos CD8+ y células NK1�, 18 mediante interacción directa célula-célula19. Se ha observado que en un sín-drome ligado al cromosoma X (IPEX), caracterizado por disfunción inmunológica, poliendocrinopatía, y enteropatía, hay una disrupción en la función del gen FoxP3 en las Treg. Estudios recientes han revelado que Foxp3, tanto en humanos como en ratones, es un regulador negativo de la activación de los linfocitos T, probablemente a través de la supresión de citoci-nas como la IL-2. En sangre periférica humana, la expresión de FoxP3 no es, sin embargo, específica de las Treg, también puede verse expresada en las CDs, en los linfocitos activados CD�+CD2�- e incluso en los linfocitos T CD8+20. Otros receptores caracterís-ticos de superficie celular de las nTreg incluyen el receptor del factor de de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR), CTLA-� (CD1�2), ga-lectina-1, CD38, CD�2L, OX-�0L, CD103, TNFR2, y TGF-βR1, todos ellos expresados en las células T activadas convencionales, con excepción de CD103 (Tabla I). La neuropilina-1, receptor involucrado en la conducción del axón, la angiogénesis y la activa-ción de las células T, y el gen 3 de activación linfo-citaria (LAG-3), se han descrito recientemente como marcadores específicos de los nTreg.

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Clara de andrés, silvia sánChez-ramón

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reviSión

Las células CD�+CD2�+ Treg son típicamen-te hiporreactivas tras estimulación antigénica in vitro, pero pueden proliferar en vivo, e inhibir la trascripción de IL-2 por los linfocitos efectores CD�+ y CD8+ T21, 22. Sin embargo, in vivo los nTreg sufren una expansión clonal tras exposición a an-tígenos, manteniendo no obstante sus propiedades supresoras.

Linfocitos T CD4+ reguladores inducidos (iTreg)

Los iTreg comprenden al menos dos subpoblaciones de linfocitos T reguladores denominados Th3 y Tr1. A diferencia de las nTreg, la mayoría de los iTreg median la supresión principalmente por medio de la secreción de citocinas.

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Tr1: linfocitos T reguladores inducidos productores de IL-10

La producción de IL-10 es la característica fun-damental de los Tr1 (Tabla I). Se han descrito Tr1 específicos para una gran variedad de antígenos. Los Tr1 pueden ser inducidos in vitro mediante diferen-ciación de linfocitos T CD�+ en reposo o vírgenes en presencia de IL-10 (con estímulo sinérgico por IFNα, estimulación repetitiva con CDs inmaduras, activa-ción con anticuerpos monoclonales anti-CD3 y anti-CD46, o por nTreg que expresan la integrina α4β723. Fenotípicamente, los Tr1 se parecen a los nTreg en que ambos son anérgicos in vitro y expresan CTLA-�. Una diferencia con los nTreg es que los Tr1 no ex-presan niveles elevados de CD2� o Foxp3 y no rea-lizan la supresión por contacto celular. Sin embargo, un estudio demostró que los Tr1 inducidos por anti-

Características de los principales linfocitos T CD4+ reguladores

nTreg Tr1 Th3

Expresión de marcadores

IL-2Rα (CD25) ++++ +/- +++

IL2β y γε ++++ ++++ ?

FoxP3 ++++ - +++

LAG-3 ++++ ? ?

GITR ++ - ?

CTLA-4 +++ + ++

Nrp1 ++ ? ?

Producción de citoquinas

IL-10 +/- ++++ +/-

TGF-β +/- ++ ++++

IFN-γ +/- ++ +/-

IL-4 +/- - +/-

IL-5 - ++ ?

IL-2 - +/- -

Reconocimiento de autoantígenos ++++ +? +

Cooperación B - - IgA

Respuesta proliferativa a anti-CD3 -(salvo en presencia de IL2, IL-15)

-(salvo en presencia de IL-15)

?

Factores de crecimiento y diferenciación Interacciones en timo, CD28, IL-2, FoxP3, TGFb

IL-10/IFN-α (CD3/ CD46, inducción por CDs y nTregα4β7+)

TGF-β/IL-4 (IL-10, αIL-12, inducción por CDs y nTregα4β1+)

Mecanismo de supresión

In vitro Contacto intercelular IL-10, TGF-b TGF-b

In vivo Contacto intercelular, IL-10, TGF-b

IL-10, TGF-b TGF-b

Tabla I

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CD3/CD�� presentan función citotóxica, induciendo apoptosis en las células diana por medio de granzima B y perforina, de forma dependiente de la molécula CD18. El perfil de citocinas de los Tr1 incluye nive-les más altos de IL-10 y más bajos de TGF-β e IFN-γ2�. La IL-10 y el TGF-β son fundamentales para la supresión mediada por los Tr1 en la proliferación y liberación de citoquinas por los linfocitos T vírgenes CD�+CD2�- y linfocitos Th1 y Th2. Algunos estu-dios, han revelado que los Tr1 humanos también su-primen la producción de inmunoglobulinas por los linfocitos B y modulan la capacidad presentadora de antígenos de los monocitos y las CDs2�.

Linfocitos T reguladores inducidos Th3Los iTreg Th3, caracterizados por la produc-

ción de TGF-β (Tabla I), se originan tras la ingestión de antígenos extraños por vía oral. La presencia de TGF-β, que se encuentra en niveles elevados en el in-testino, ayuda a inducir la diferenciación de los linfo-citos T vírgenes a linfocitos Th3. La IL-10, asociada a inhibición de la IL-12, pueden también aumentar su expansión. Los iTreg Th3 pueden ser expandidos por las CDs, y por las nTreg que expresan la integrina α4β1. Al igual que los nTreg, los iTreg Th3 expresan CTLA-4 en su superficie, que favorece la secreción de TGF-β. La expresión de Foxp3 y CD25 también se ve aumentada tras re-estimulación de las células Th3 inducidas por TGF-β. A diferencia de los nTreg, los Th3 suprimen la proliferación de las células Th1 y Th2, por un mecanismo dependiente de la produc-ción de TGF-β. También los Th3 estimulan la secre-ción de inmunoglobulinas IgA en las células plasmá-ticas. Recientemente Zheng S y cols.2� sugieren que en el medio inflamatorio la IL-2 en combinación con TGF-β juegan un papel central en el mantenimiento de la homeostasis.

Linfocitos T CD8+ supresores

Las primeras células sospechosas de ejercer una fun-ción inmunosupresora fueron los linfocitos T CD8, y acusados como supresores/citotóxicos2�, si bien estudios posteriores no consiguieron definir el feno-tipo de esta subpoblación. En los últimos años se han ido definiendo poblaciones de linfocitos T CD8 su-presores (Ts) antígeno-específicos, con una función relevante en el mantenimiento de la tolerancia inmu-nológica en el hombre y en modelos murinos28, 29. La característica fenotípica fundamental es la ausencia de expresión de la molécula coestimuladora CD28 en la sinapsis inmunológica, lo que sugiere, según algu-nos autores, que estas células no requieren el reco-nocimiento de antígenos presentados a través de una CPA para ejercer su función supresora30. Nuestro gru-

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po y otros autores hemos descrito una población re-guladora que expresa la molécula de superficie CD25 de manera análoga a los linfocitos T CD� Treg31, 32.

En el hombre se han descrito al menos tres subpoblaciones de Ts funcionalmente diferentes. Los linfocitos Ts CD8 tipo 1 que inhiben las res-puestas T CD4 antígeno-específicas en respuestas a alo-antígenos y xenoantígenos33 3�, y reconocen com-plejos péptidos/MHC-I en las CDs, convirtiéndolas en tolerogénicas mediante la expresión de molécu-las inhibidoras como ILT3 o ILT� (immunoglobulin like transcripts) e inhibiendo la sobreexpresión de CD�0 y de moléculas coestimuladoras como CD80 y CD8�. ILT3 e ILT�, que interferirían con la induc-ción de moléculas coestimuladoras en las células presentadoras de antígeno y tolerizarían a las células T CD�+ helper.

Los linfocitos Ts CD8 tipo 2 ejercen su función supresora independientemente de su interacción con la CPAs (es decir, no restringidas por HLA-I)3�, en cuyo mecanismo de supresión parecen implicadas el IFN-gamma y la IL-�. También ejercen su función supresora mediante la secreción de IL-103�. Nuestro grupo ha descrito una expansión en la población Ts CD8+CD2�+ tras tratamiento con metilprednisonolo-na en el brote de EM, y una subpoblación de potente función supresora Ts CD8+CD2�+CD28- que se co-rrelaciona inversamente con los linfocitos T CD�+ y CD8+ activados3�.

Células Natural-Killer reguladoras

Las NK presentan dos tipos de receptores, de activa-ción y de inhibición; que están en equilibrio, así si expresan más receptores de activación que de inhi-bición indica que la célula NK va a actuar, y si por el contrario están sobreexpresados los de inhibición, indica que estas células no son capaces de actuar. Lo normal es que domine la señal de inhibición. El receptor Killer cell Ig-like receptor (KIR) juega un importante papel en la discriminación de las NK citotóxicas, se une a la molécula HLA clase I de la superficie de la célula diana, y confiere señales in-hibitorias a las células NK, que ejerce a través del receptor-inmune-tiroxina. Por otra parte, las células NK también pueden reconocer a las células diana ci-totóxicas que no expresan moléculas HLA clase I38. Entre los receptores inhibitorios, algunos son espe-cíficos para diferentes grupos de alelos específicos MHC clase I, mientras otros son receptores huérfa-nos. No obstante, se han descrito otros receptores, en las que la citocina IL-10 por las NK juega un pa-pel39. Recientemente se ha demostrado la existencia de células NK reguladoras (NKr) productoras de IL-10, citocina que suprime la proliferación de linfoci-

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10


reviSión

tos Th1 y Th2�0. Estas células (NKr1)-CD��bright y CD��dim NKr están expandidas en el embarazo nor-mal en comparación con mujeres que sufren abortos espontáneos que están disminuidas�1. Veenstra van Nieuwenhowen y cols.�2 han demostrado un incre-mento en la producción de IL-10 por células NK cir-culantes durante la gestación, sugiriendo que durante las primeras fases de la gestación, que las NKr circu-lantes y en la decidua juegan un papel en el manteni-miento del embarazo mediante la regulación inmuno-lógica materna.

Aunque los mecanismos mediante los que las cé-lulas NK-T (células que expresan receptores propios de células NK y el TCRalfa-beta, el cual reconoce los complejos CD1d/glicolípidos) regulan la inducción de tolerancia son complejos, parece interaccionan con las células CD�+ y CD8+ reguladoras y actúan mediante la secreción de citoquinas supresoras IL-�, IL-10 y TGF-beta.

Mecanismos de acción de las células reguladoras Tregs: licencia para matar

Las células reguladoras y las células efectoras, junto con otros factores inmunológicos, operan en concier-to en la modulación de la reacción inmunológica. Las células reguladoras juegan un papel fundamental en la tolerancia a autoantígenos y aloantígenos, el con-trol de las infecciones, respuestas anti-tumorales, y en síndromes neurológicos paraneoplásicos.

Los linfocitos Tregs parecen modular gran varie-dad de funciones inmunológicas desde la activación celular T y B hasta la función efectora en el tejido diana. Parece que tres mecanismos distintos median el efecto supresor de las Treg, con contribución va-riable dependiendo de las condiciones y los ambien-tes inflamatorios. Todos los mecanismos requieren la proximidad espacial entre las células supresoras y las suprimidas, bien en los tejidos o bien en los nódulos linfáticos regionales (Figura 2).

1.- El primer mecanismo implica la eliminación física de las células citotóxicas, en el lugar de la in-flamación o en los nódulos regionales, bien mediante contacto directo intercelular, mediante secreción por las nTreg de perforina/granzima o de Fas-ligando (FasL); expresión de LAG3 y de CTLA-�/B� por las Tregs adaptativas. Este último mecanismo puede ser el dominante en situaciones en las que la inducción de tolerancia depende de vías funcionales de apopto-sis, mediante el que se eliminan los linfocitos efecto-res antígeno-reactivos.

2.- Un segundo mecanismo, modulando en el lugar de la inflamación el ambiente de citocinas me-diante la secreción de citoquinas inhibidoras. Las CD�+CD2�+Treg producen moléculas inmunomo-

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duladoras tales como IL-10 y TGF-, que directamen-te afectan a la actividad de las células citotóxicas y a las células presentadoras de antígenos (APC), inclui-das las células dendríticas (CDs), es decir, alteran la composición del ambiente inflamatorio. El TGF- β, en el ambiente inflamatorio reduce la secreción de citocinas por las CD�+ activadas. La IL-10 y TGF- β inhiben la actividad de los linfocitos T efectores y modulan la conducta de las APC (en estas disminu-yen la secreción de IL-12). También la IL-3� parece contribuir a la supresión de las Tregs.

3.- Un tercer mecanismo implica la inhibición de la proliferación, y/o la producción de citoquinas por las células T patógenas implicadas en la perpe-tuación de la reacción inmunológica por competición por factores de crecimiento. La alta expresión consti-tutiva de CD2� (cadena alfa del receptor de la IL-2) por las Treg les confiere una ventaja competitiva para el consumo de IL-2 sobre los linfocitos T vírgenes, que expresan CD2� de baja intensidad al activarse. Las Tregs, después de la sensibilización antígeno-específica, pueden reprimir la capacidad citolítica de las T efectoras, disminuyendo la secreción de ci-

Mecanismos de supresión de los linfocitos T reguladores (Treg). 1) Por contacto intercelular directo con la célula diana; liberación de factores supresores a través de las uniones gap, incluyendo la adenosina monofosfa-to cíclico (cAMP); citolisis directa; citoquinas supresoras unidas a la membrana como el factor de transformación del crecimiento (TGF-β); y/o indirectamente modulando la célula dendrítica u otra célula presentadora de antígeno, posiblemene a través de la molécula CTL-4. 2) Factores supresores solubles. Las Treg secretan directamente IL-10, TGF-β e IL-35 o inducir la secreción de dichas cito-quinas por las células dendríticas. 3) Competición. Las Treg pueden competir por determinadas citoquinas que señalizan a través de receptores que presentan la cadena gamma (IL-2, IL-4 e IL-7). Además pueden competir por la coestimulación de la célula dendrítica a través de la ex-presión constitutiva de CTL-4. Adaptado de Sojka et al., Immunology 2008.

Figura 2

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toquinas en las células efectoras (interferón gamma (IFN-γ–dependiente de CXCR3 receptor de quimio-quinas), sin afectar a su proliferación, o bien inhibir la producción de la IL-2 en los estadios precoces de la activación de las células T efectoras, de lo que re-sulta la anergia, o bien mediante la inhibición de la proliferación de las células T efectoras.

Las CD�+CD2�+ Tregs pueden atenuar/alterar homeostasis de la citoquina IL-2 por dos vías; por inhibición de la producción y/o por la excesiva con-sumición por las Tregs innatas, lo que impide que esta citocina esté disponible para la expansión de las T efectoras. Las células CD�+ activadas contribuyen indirectamente a su propia regulación, proveen la IL-2 a las Tregs requerida para ejercer la función regu-ladora.

Un estudio reciente realizado por Ito T y cols.�3, bajo la premisa de que no se conoce bien el mecanis-mo por el que las células Tregs FoxP3 median la in-munosupresión, identifica dos subsets de Treg FoxP3 naturales “generadas en el timo” de acuerdo con la expresión de la molécula coestimuladora ICOS y las llama ICOS+ e ICOS-. Encuentra en sangre periféri-ca que las Treg FoxP3 ICOS+ (2,��%) estas expre-san más CTLA� y CD38, y que suprimen la función de las CDs mediante IL10 y la función de las T efec-toras mediante TGF-β. Mientras que las Treg FoxP3 ICOS- (3,�9% en sangre periférica) preferentemente lo realizan mediante contacto célula-célula y utilizan TGF-β principalmente. La supervivencia y la proli-feración de ambas poblaciones de Treg está regulada por señalización a través de ICOS o CD28, respecti-vamente. Además, las Treg FoxP3 ICOS+ utilizan la citosina IL-10 para inhibir la maduración de las CDs. Señala que el timo adulto reduce la capacidad de for-ma selectiva para generar Treg FoxP3 ICOS+, lo que podría ser de importancia para explicar algunos acon-tecimientos inmunes que ocurren con la edad. ICOS+ similar a CTLA� es un marcador de activación T. Posiblemente, estas dos subpoblaciones de Tregs han sido seleccionadas y educadas en el timo por diferen-te población de células presentadoras de antígenos.

Por tanto, el desarrollo de respuestas proinflama-torias efectoras de tipo Th1 y las respuestas por las Treg están también guiadas por las CDs. Las CDs capturan eficientemente y procesan los antígenos y los presentan a los linfocitos efectores o a las Treg, dependiendo de su fenotipo funcional, o del estado de maduración de las CDs, entre otros factores. Las CDs y los Linfocitos CD�+Tregs controlan a los lin-focitos autorreactivos. En definitiva, las células CDs y Treg son centrales en el mantenimiento de la tole-rancia inmunológica y en la iniciación y regulación de las respuestas inmunes, y juegan un papel primor-dial en las enfermedades autoinmunes��.

En resumen, las células reguladoras son funda-mentales en el control de la autoinmunidad patógena y en el mantenimiento de la homeostasis inmunológi-ca normal. Asumen puntualmente y eficientemente la inmunomodulación en múltiples niveles dependiendo del estado de inflamación, de la coestimulación y de la localización anatómica. La correcta proporción y función son críticas en limitar las respuestas a au-toantígenos al comienzo o durante la actividad de las enfermedades autoinmunes��. Diversos mecanismos, muchos de los cuales estudiados a nivel experimen-tal, indican su papel en la modulación de la cantidad y cualidad de las respuestas inmunológicas. La tabla I muestra los factores solubles que modulan dichas respuestas.

Implicación de las células reguladoras en la patogenia de la EM

Se considera que la EM es una enfermedad inflama-toria multifocal, crónica, que afecta preferentemen-te a la mielina del sistema nervioso central (SNC), cuya patofisología es mediada por el sistema inmu-nológico. La hipótesis es que las células dendríticas (CDs)��, las células T autorreactivas activadas y los linfocitos B, pero también las células T reguladoras (Treg) invaden el SNC a través de la barrera hemato-encefálica (BHE) y junto con la microglía residente local inducen una respuesta inmunológica que causa la desmielinización, daña a los oligodendrocitos, y al axón/neurona��, �8. La disregulación de las respuestas inflamatorias y la autotolerancia se consideran ele-mentos claves en la respuesta autorreactiva inmune en la esclerosis múltiple. Es importante conocer el papel de las células reguladoras en el control de la in-flamación en el SNC en respuesta a autantígenos y a antígenos no propios, ya que conceptualmente, estas células, dentro del SNC tendrían funciones anti-in-flamatorias o neuroprotectoras. De acuerdo con estos hallazgos, en nuestro grupo, hemos observado lin-focitos Treg y células dendríticas (CDs) mieloides y plasmacitoides activadas en el LCR en pacientes con síndrome clínico aislado (CIS), y durante el brote en pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR)�9. Se ha observado que la molécula MHC clase I está so-breregulada en los axones y neuronas dentro de las lesiones activas de la EM, y que en las lesiones in-flamatorias del SNC los linfocitos CD8+ predominan en los infiltrados inflamatorios de las lesiones�0, �1. Malmeström C y cols.�2 observaron clones de linfo-citos CD8+ citotóxicos expandidos en el LCR y en la sangre de pacientes con EM durante el brote, pero únicamente los niveles de granzima A y B en LCR producida por los linfocitos CD8+ citotóxicos esta-ban elevados durante el brote, al compararlos con

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los niveles en la remisión y con los controles, lo que indicaría que la citotoxicidad mediada por los linfo-citos CD8+ está confinada a los compartimentos del LCR/SNC en la EM. El incremento de los niveles en el LCR de proteínas de neurofilamentos ligeros durante el brote, observado por los mismos autores, abogaría a su participación en la lesión axonal. Nues-tro grupo ha descrito que durante el brote, el incre-mento de estos linfocitos reguladores/supresores T CD8+CD2�+CD28- y que estos se correlacionan de forma inversa con los linfocitos CD�+ activados31. Recientemente Correale J y cols.�3 han encontrado en muestras pareadas de sangre y LCR linfocitos T CD8+CD28- reguladoras en pacientes con EM en brote y fuera del brote, y que clones de estos linfoci-tos en cultivo reconocen a péptidos de la mielina en los linfocitos CD�+ y que producen lisis de los linfo-citos CD�+ efectores.

Respecto a los linfocitos CD�+CD2�+ Treg, es-tudios recientes y nuestro grupo han encontrado que durante la actividad clínica de la enfermedad (duran-te el brote) y/o cuando hay actividad en las imágenes de resonancia magnética craneal (MRI) se observa un incremento en los linfocitos TReg hi+. en sangre periférica. Otros autores han demostrado que duran-te los síntomas del CIS�� la proporción de linfocitos Treg en el LCR se correlaciona negativamente con la concentración en el LCR de proteína básica de la mielina y la presencia de bandas oligoclonales de IgG, apoyando su papel neuroinmunoprotector.

En cambio, en los pacientes con EM RR no ac-tivos clínicamente, no hemos encontrado incremento de la proporción de Treg respecto a controles sanos. Sin embargo, sí hemos observado, al igual que otros autores, que las Treg (CD�+CD2�+high) presentan un déficit funcional, en términos de su capacidad ex vivo de suprimir la proliferación de los linfocitos T CD�+CD2�- efectores tras la estimulación del re-ceptor TCR��, ��, ��. Recientemente se ha escrito que el marcador CD12� (implicado en la formación del receptor de la IL-� de las células T) y que la expre-sión de FoxP3 está subexpresado en las CD�+CD2� higth FoxP3 Treg, en los linfocitos CD8+CD28- y en los CD3+CD��+ NK-T en sangre periférica de los pacientes con EM primariamente progresivas�8, lo que sugiere su implicación en la patogenia de esta forma clínica. El mecanismo que subyace en la dis-función de las Treg no se conoce bien, Haas J et al.�9

han mostrado evidencia de que hay una alteración de la generación de las células Tregs (que coexpresan CD31) en el timo de los pacientes con EM, y que es-tán reducidas en la sangre de los pacientes con EM, que se compensa con incremento de las Tregs de memoria, lo que resulta una población total de Tregs normal.

Por otra parte, se ha observado que las células activadas NK pueden ser citotóxicas para los oligo-dendrocitos autólogos in vitro�0, y se han detectado estas células en lesiones agudas inflamatorias SNC lesiones�1. Sin embargo, con la depleción de las cé-lulas en NK en EAE se observa un incremento de su severidad, lo que sugiere su papel regulador�2. Taka-hashi ha encontrado en sangre periférica de pacientes con EM en remisión aumento de la proporción de cé-lulas NK que expresan altos niveles de CD9� (Fas), un receptor que puede inducir apoptosis�3. Por tanto, las células NK, al igual que las CD8, son potencial-mente citotóxicas y reguladoras.

Aunque las bases moleculares responsables de la pérdida de tolerancia a los antígenos de la mielina del SNC que conducen al desarrollo de la esclerosis múl-tiple (EM) no son bien conocidos, sin embargo estos datos abogan a que los linfocitos reguladores están implicados en la patogenia y en el control de la in-flamación de la EM. La susceptibilidad a padecer las distintas formas clínicas de la enfermedad y el con-trol de su actividad serían, en parte, debidos al fallo en los mecanismos homeostáticos de inmunorregula-ción mediado por estas células��. Por ello, es crítico determinar cómo está gobernada la inmunidad dentro y fuera del SNC, ya que hasta el momento actual no es claro que ninguna de las terapias disponibles actúe directamente a nivel del SNC.

Efecto de los tratamientos utilizados en EM sobre las células reguladoras

Entre los fármacos clínicamente relevantes en el tra-tamiento de la EM, los corticosteroides han demostra-do bloquear la maduración de las células dendríticas derivadas de monocitos2� y suprimir la diferenciación de CDs derivadas de células madre CD3�+ de la dermis sin afectar la diferenciación de las células de Langerhans. Hemos observado que el tratamiento del brote de EM con 1g diario de metilprednisolona in-travenosa durante 5 días induce un descenso signifi-cativo de las subpoblaciones circulantes de las CDs y un incremento en la proporción de ambos subsets de los linfocitos T CD�+ Treg y de CD8+ Ts en sangre periférica de los pacientes con EM3�, ��.

Respecto al tratamiento con los inmunomodu-ladores, nuestro grupo ha demostrado que el IFNβ-1a (Rebif ®, Merck-Serono) restaura in vivo e in vitro la alteración de la función supresora de los CD�+CD2�+high a los 3, � y 12 meses de tratamien-to��, incrementa los linfocitos CD8+ reguladores y eleva los niveles en sangre periférica de IL-10 en los pacientes respondedores��.

Otros autores��, �8 han observado que también el acetato de glatirámero (Copaxone) tiene efecto sobre

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Efectos de diferentes fármacos y agentes biológicos sobre células dendríticas, linfocitos T CD4+ reguladores y CD8 supresores

Maduración CDs Moléculas coestimuladoras Inducción de Treg Inducción de Ts

Corticoides (-)(-) (-) ++ ++

IFN-beta (-) (-) ++ +

Copaxone ? ? +

GGIV (-)(-) (-)(-) + ?

Vitamina D (-) (-) ++ ?

Micofenolato mofetilo (-) (-) ? ?

IL-10 (-)(-)(-) (-)(-)(-) (-) ?

IL-7 ++ + ++ ?

Tabla II

las células reguladoras CD�+CD2� high T y aumenta la respuesta supresora T CD8 Ts�9. Respecto al tra-tamiento con inmunoglobulinas IV, se ha propuesto que algunas IgG de las inmunoglobulinas IV, y que el suero normal contiene anticuerpos naturales contra el receptor de las células T (TCR) que sirve de re-gulador de las células T, posiblemente a través de la inhibición de la producción de IL-2�0.

Las gammaglobulinas policlonales intravenosas (GGIV) a altas dosis inducen una modulación de las propiedades de las células dendríticas. Diversos es-tudios recientes han demostrado que las GGIV pro-ducen una inhibición de la diferenciación y madura-ción de las CDs in vitro, con regulación a la baja de la expresión de moléculas coestimuladoras, afectan-do la capacidad de la CD madura de producir Il-12 y aumentando su capacidad de producir Il-10. Como consecuencia de ello, se produce la inhibición de la activación y proliferación linfocitaria T auto- y alo-rreactiva�1, �2. Además, se ha demostrado que las GGIV a las dosis sustitutivas empleadas en las inmunodefi-ciencias primarias expanden las Treg in vitro e in vivo en el modelo murino de la esclerosis múltiple�3.

La 1α, 25(OH)2-D3, metabolito activo de la vita-mina D3, inhibe la diferenciación de las mCD CD1a+ derivadas de monocitos, e induce la diferenciación de

Treg productoras de IL-10 cuando se emplea combi-nada con dexametasona y en ausencia de citoquinas polarizadoras Th1 y Th2��. La tabla II resume los me-canismos implicados en la respuesta inmune de los diversos tratamientos utilizados en los pacientes con esclerosis múltiple.

Conclusiones y proyección futura

Un mejor conocimiento de los factores que modulan la activación y/o la función de estas células a nivel periférico y dentro del SNC es de suma importancia. Estudios genéticos en curso sobre las Treg podrán contribuir a clarificar la etiología de la EM y de otras enfermedades autoinmunes��. Diversos tratamientos modificadores del curso de la enfermedad han de-mostrado favorecer la inducción y mantenimiento de las células inmunorreguladoras. Más aún, en la actualidad se considera factible la posibilidad de em-plearlas como una nueva estrategia de inmunoterapia celular individualizada. Quedan muchas cuestiones abiertas aún sin resolver, incluyendo el tipo de célu-la reguladora más útil; los métodos de generación y expansión más fiables, eficaces y seguros; el momen-to idóneo para iniciar esta inmunoterapia y el tipo de pacientes susceptibles de ser tratados.

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AgradecimientosEste trabajo ha sido financiado por ayudas del Fondo de Investigación Sanitaria (proyecto FIS #PI040468), de la

Comunidad de Madrid (proyecto #GR/SAL/0053/2004) y de la Fundación Salud 2000.

(-) inhibe; + induce, Treg; Ts, GGIV: Gammaglobulina intravenosa.

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1�


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El impacto económico que la EM inflige en LA a sistemas de salud en desarrollo (público, privado y seguridad social) es abrumador, considerando los extraordinarios costos que implica el diagnosticar, tratar y rehabilitar al paciente dentro de países con economías inconstantes, afrontando una enfermedad

que no es prioritaria dentro de las metas sanitarias. Cuando se añaden costos indirectos el precio de la enfermedad se magnifica extraordinariamente.

Poblaciones latinoamericanas ofrecen una gran heterogeneidad racial en que influencias indígenas, europeas y africanas se entremezclan, resultando en grupos genéticamente complejos, de reciente apari-ción en el conglomerado humano y totalmente repre-sentativos de la regiòn.

Material y métodos

Datos extraídos de publicaciones latinoamericanas recientes se concentraron junto con reportes oficia-les requeridos por el Comité Latinoamericano para Tratamiento e Investigación en EM, LACTRIMS por sus siglas en inglés (Latin American Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), de sus 19 países miembros. Datos compilados por LAC-TRIMS incluyeron el reporte multinacional actua-lizado (Isla de Margarita, Venezuela, 200�)1. Otras fuentes de información provienen de las actividades anuales de LACTRIMS dentro del Consortium of MS Centers (2003-2008)2.

Criterios utilizados en identificación diagnóstica fueron ambos los de Poser3 y de McDonald�, pero solo uno de ellos fue aplicado en cada estudio específica-mente y constatados por especialistas en neurología. Cálculos epidemiológicos reportados en esta revisión fueron realizados con las siguientes técnicas e instru-

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I

Esclerosis múltiple en Latinoamérica

víCtor m. riveraBaylor College of Medicine.Houston. Texas.

RESUMEN. La prevalencia de Esclerosis Múltiple (EM) en Latinoamérica (LA) muestra notables variaciones regionales. El incremento en incidencia es evidente probablemente debido a identificación y diagnóstico precoz de la enfermedad, al advenimiento de la resonancia magnética, la modernización de educación neurológica, la participación del público y de los medios de comunicación e influencias gené-ticas. Diversas técnicas epidemiológicas se han utilizado en estas determinaciones. A falta de uniformidad metodológica, la actualización constante de datos continúa. Mientras los mestizos son los más afectados EM, no se identifica en indígenas. El potencial impacto so-cioeconómico de EM en frágiles sistemas de salud pública puede ser considerable.Palabras clave: esclerosis múltiple, Latinoamérica, epidemiología, prevalencia, incidencia.

SUMMARY. Prevalence of Multiple Sclerosis (MS) in Latin America (LA) shows substantial regional variations. Incremental incidence is probably due to prompt identification and diagnosis, magnetic resonance advent, modernization of neurological education, participation of the public and the media and genetic influences. Diverse epidemiologic techniques have been utilized in these determinations therefore despite the lack of uniform methodology constant actualization of data continues. While mestizos are the most affected by this disease, MS has not been identified in indigenous people. The potential socioeconomic impact of MS in fragile public health systems can be con-siderable.Key words: multiple sclerosis, Latin America, epidemiology, prevalence, incidence.

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mentos: captura/recaptura, análisis documentario re-trospectivo, cuestionarios multicèntricos nacionales, interinstitucionales e intrapoblacionales utilizando for-mularios validados, método de hallazgo-de-casos múl-tiples y censos directos puerta-a-puerta.

Resultados

Las prevalencias más altas son reportadas en dos ciudades: Oliva, Córdoba, Argentina (88/100,000 ha-bitantes)� y Garza García, en la zona de Monterrey, México (30/100,000)� y en el país insular de Puerto Rico (�0/100,000)�. Otras zonas urbanas muestran entre sí cifras relativamente similares: Montevideo, Uruguay, 21/100,0008; Buenos Aires, Argentina, 1�.�-19.8/100,0009 y Sao Paulo, Brasil, 1�/100,00010.

Estudios regionales en México indican niveles de frecuencias moderadamente variables: 12/100,000 en el estado norteño de Chihuahua11, y en el Distrito Federal localizado en el centro del país de 10/100,00012 (Tabla I).

Prevalencias en Centroamérica muestran cifras fluctuantes entre 1 a 7.1/100,000 (Tabla II). En Cuba se reportan frecuencias variables con distribución zo-nal entre �.�3 a 2�.0/100,000, esta última cifra deter-minada en la provincia de Cienfuegos. En un censo realizado por la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Cuba (SEMC) en 199�13, con propósitos demográfi-cos, el grupo reportó 3000 casos identificados por la SEMC en la isla (aunque no confirmados). De acuerdo con estos datos, �0% eran descritos como blancos (as-cendencia proveniente del norte de España), 1�% ne-gros (22% de estos identificados como mulatos y 11% como afroamericanos) y 1�% mestizos. Otras islas del Caribe, incluyendo Santo Domingo, no aportan datos, aunque existen reportes de casos de Martinica1�.

Fluctuaciones zonales son también descritas en Colombia1�, 1� en diferentes provincias: Antioquia, Caldas, Santander, Risavalda, Bolívar y Bogotá, re-portadas entre 1.� a �.2/100,000 (Tabla III). Otros reportes señalan prevalencias nacionales en Perú de 3.8 - �.1, Paraguay �.�9, Venezuela �.0 - 10.0 y Chi-le 11.�, cifras calculadas por 100,000 habitantes. Los reportes de Brasil provienen solamente del sur y del sudeste del país, mostrando prevalencias regionales entre 1� y 22 por 100,000 habitantes. Todos los da-tos anteriores fueron reportados a LACTRIMS en la actualización multinacional en Isla de Margarita, Ve-nezuela, en 200�1�.

En el estudio nacional de Ecuador finaliza-do en 2008, la frecuencia total fue estimada en 1.2/100,00018, aunque se identificaron fluctuaciones menores en diversas zonas del país. No existen da-tos sobre epidemiología de EM en Bolivia, Surinam y las Guyanas (Tabla IV).

Estudios sobre incidencia muestran en Buenos

❑

Prevalencias nacionales reportadas de EM en países sudamericanos

(por 100,000 habitantes)

Uruguay 22.0

Brasil 15.0 – 22.0

Argentina 18.0

Chile 11.7

Venezuela 5.0 – 10.0

Colombia 1.48 – 4.98

Paraguay 5.79

Perú 3.8 – 4.1

Ecuador 1.2

Tabla IV

Prevalencias de EM en América Central (por 100,000 habitantes)

Nicaragua 1.0

Honduras 2.1

El Salvador 3.0

Guatemala 5.0

Panamá 5.2

Costa Rica 7.1

Tabla II

Prevalencias regionales de EM(por 100,000 habitantes)

Estado de Chihuahua (México) 12.0

Provincia de Cienfuegos (Cuba) 25.0

Antioquia (Colombia) 1.5 – 5.0

Bogotá (Colombia) 4.41

Tabla III

No se han registrado datos con LACTRIMS de Bolivia, Surinam y las Guyanas.

Prevalencias de EM en zonas urbanas en Latinoamérica (por 100,000 habitantes)

Oliva, Córdoba (Argentina) 88.0

Garza García (México) 30.0

Montevideo (Uruguay) 21.0

Buenos Aires (Argentina) 17.5 – 19.8

Sao Paulo (Brasil) 15.0

Distrito Federal (México) 10.0

Tabla I

Aires 2.2� nuevos casos/año por 100,000 habitan-tes19, 1.81 en Chile, 0.� en Uruguay y 0.� en Panamá. Estas últimas cifras constituyen estimaciones nacio-nales reportadas a LACTRIMS en 200� (vide supra).

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Consistentemente en los estudios latinoamerica-nos no se reportaron casos entre indígenas no mez-clados, mientras que los grupos más afectados fueron mestizos, caucasianos de ascendencia europea y afro-americanos. Brasil y Cuba tienen frecuencias más al-tas en afroamericanos y mulatos que grupos similares en Estados Unidos y en África20.

En México se reporta un aumento de 29 veces desde los informes iniciales de la década de 19�021 hasta 199�22. Un incremento en frecuencia es también descrito en Sao Paulo, Brasil, entre 1992 y 199�23 de � a 1�.0/100,000.

Discusión

Utilizando parámetros neuro-epidemiològicos gene-ralmente aceptados2�, la epidemiología contemporá-nea de EM en Latinoamérica muestra fluctuaciones de prevalencia entre muy baja (0-�/100³), baja (�-29/100³) y mediana (30-�9/100³). Los datos repor-tados de la ciudad argentina Oliva (88/100³) muy probablemente sea una situación excepcional. Las variaciones indican frecuencias muy bajas en Cen-troamérica y bajas en la mayoría de las zonas urba-nas, regiones y países estudiados. Una limitación importante en la adquisición precisa de datos es la diversidad de técnicas epidemiológicas empleadas: captura/recaptura (Argentina, Uruguay, Panamá), re-visión retrospectiva de archivos clínicos instituciona-les (México Distrito Federal, Sao Paulo y resto de los miembros de LACTRIMS participantes), formularios interinstitucionales (Chihuahua, Ecuador) métodos de hallazgo-de-casos múltiples (Patagonia) y censos puerta-a-puerta (Paraguay).

La complejidad sanitaria organizacional de cada país y de sus investigadores y crecimientos econó-micos inconsistentes pudieran ser los factores deter-minantes en las diferentes técnicas empleadas. LAC-TRIMS ha proyectado hacia el futuro desarrollo de un sistema uniforme utilizando instrumentos de co-municación electrónica provistos por el Consortium of MS Centers2�.

De las observaciones epidemiológicas se han derivado hallazgos que merecen análisis futuros. El aparente aumento de frecuencias en diferentes re-giones de LA afectando distintivamente a mestizos (producto de la intermezcla de caucasianos europeos con poblaciones nativas, indígenas), afroamericanos (intermezcla con africanos) y en menor grado grupos identificados como netamente caucasianos, sugiere al fenómeno de diseminación genética como partí-cipe importante en el aumento en incidencia en las Américas. Mestizos constituyen el grupo racial más representativo de LA y es el grupo mas afectado por EM en la región. El mestizaje latinoamericano es de

❑ aparición relativamente reciente en el contexto racial mundial.

El mestizaje latinoamericano es de aparición re-lativamente reciente en el contexto racial (últimos cinco siglos), y como grupo es el más afectado por EM en la región.

Varios estudios utilizando HLA moléculas clase II2�, 2�, 28 han investigado susceptibilidad genética y coinciden con un aporte europeo determinante (Tabla V).

Investigadores afiliados a LACTRIMS han es-tudiado otros factores contribuyentes al aparente incremento de la presencia de EM en LA. Estos in-cluyen disponibilidad de medios diagnósticos, par-ticularmente RM, educación neurológica e informa-ción mediática al público en general y el desarrollo de grupos de estudio y de apoyo. Información dispo-nible de LA sobre estos aspectos ha sido incluida en el World Atlas of Multiple Sclerosis publicado elec-trónicamente por la Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) y por el World Health Organiza-tion (WHO)29.

Los estudios epidemiológicos en Garza García (2�°-28° latitud Norte)� y Chihuahua (2�°-32° la-titud Norte)11 en México y en la Patagonia Argenti-na30 muestran que la distribución geográfica de EM en América no se apega al esperado gradiente nor-te/sur que tradicionalmente se ha descrito (Figura 1). La prevalencia reportada en el norte de Méxi-co (baja a mediana) comparada con las cifras altas (100/100,000)31 presentes en el sureste de Texas, Es-tados Unidos (29° latitud Norte) indica ausencia de gradiente, considerando que estas zonas se encuen-tran situadas en la misma latitud.

Alternativamente, en el extremo sur en la Patago-nia Argentina, la falta de gradiente se manifiesta por el hecho de no haber diferencia en la concentración de EM entre las latitudes que separan la Provincia de Buenos Aires (prevalencia de 1�.�/100,000), situada en 39° latitud Sur y la detectada en la zona más aus-tral del continente (1�.2/100,000) en ��° latitud Sur.

Aunque las diferencias de las cifras entre el norte

víCtor m. rivera

Estudios genéticos con moléculas clase II en Latinoamérica

Mestizos mexicanos: HLA-DR2 y DR3 (similar a poblaciones genéticas europeas de alto riesgo)26.

Mestizos colombianos: alelos DQ alfa 1.1, 1.2 (similar a poblaciones caucasianas que residen en áreas no tropicales)27.

Afro-Brasileño: HLA-DQB1*0602 alelo (confiere propensión hacia la EM).

Caucasiano brasileño: HLA-DR2 (semejante a europeos caucasianos blancos con EM)28.

Tabla V

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de México y el sudeste de Estados Unidos pudieran sugerir un factor genético determinante más que geo-gráfico, este mismo argumento no se puede aseverar para el caso de Argentina, ya que tanto en la pobla-ción de Buenos Aires como en las ciudades estudia-das en la Patagonia: Neuquén, Trelew, Río Gallegos

y Ushuaia (Tierra de Fuego) los grupos prevalentes fueron caucasianos de origen europeo. Esta carac-terística poblacional es evidente en Argentina, Uru-guay, en ciertas regiones del sudeste de Brasil y en pequeños grupos en zonas restringidas en el occiden-te y norte de México, Paraguay y Venezuela. Mesti-

Ausencia de gradiente de frecuencia de Esclerosis Múltiple Norte/Sur. En el norte de México se notan dife-rencias de prevalencia entre Chihuahua y Monterrey con el sureste de Texas, Estados Unidos, estando en la misma latitud, mientras que no hay diferencias entre Buenos Aires y la Patagonia, localizadas en latitudes diferentes.

Figura 1

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zos, sin embargo, predominan notablemente en el hemisferio.

En los diferentes estudios realizados a través del continente, la consistente ausencia de EM en indíge-nas americanos no mezclados (o amerindios) sugiere que la enfermedad tiene una incidencia extremada-mente baja en estos grupos. En el estudio de Chihu-ahua, México, no se identificaron casos en Tarahu-maras, Pimas, Mazahuas o Quarijios, considerando que estos pueblos indios tienen una presencia impor-tante en la zona del norte de México estudiada. Así mismo no se identificaron casos entre poblaciones Nahua, Mexicas, Huastecos, Otomíes y Purépecha presentes o migrantes en la zona central de México, Distrito Federal. Aproximadamente �% de los 110 millones de la población mexicana está constituida por indígenas no mezclados32. No hay información proveniente del sur del país donde residen etnias im-portantes (Mayas Quichés, Mixtecos, Lacandones); sin embargo, un censo específicamente diseñado y validado para identificación de EM en mexicanos33, 3� y aplicado a poblaciones de indios Huicholes en el occi-dente de México no identificó un solo caso en grupos que viven aislados de las zonas urbanas, pero relati-vamente comunales entre sí en las montañas del esta-do de Jalisco. De acuerdo con el último reporte de la Comisión Nacional para el Desarrollo de los Pueblos Indígenas de México se calcula que Huicholes tiene, actualmente, una población de menos de �.000 per-sonas3�.

Ausencia de EM en Amerindios se ha observado consistentemente en todos los estudios epidemioló-gicos latinoamericanos mencionados en este reporte. No se han descrito casos en Kogis en la epidemiolo-gía del norte de Colombia, ni en Aymaras en Perú, ni en Xingus y Yanomanis en Brasil. En este último país, dentro del censo e inicio de base de datos de-nominado Projeto Atlantico Sul3�, 3�, no se identifican indígenas afectados por EM.

Es posible que Amerindios tengan cierta protec-ción o resistencia a EM debido a sus ancestrales ge-nes asiáticos (mongoloides)38. Ya que existe una muy baja incidencia de EM en poblaciones asiáticas, esa misma postulación pudiera aplicarse a grupos sibe-rianos, japoneses, pueblos esquimales Inuit y Algon-quinos Canadienses39.

Considerando que muchos países en LA no tie-nen un sistema de salud pública o de seguridad so-cial efectivo e incluyente de todos los estratos de la población, los costos originados por una enferme-dad emergente e inherentemente onerosa pudieran ser potencialmente insostenibles, con la consecuen-cia inaceptable de falta de acceso a tratamientos.

La disyuntiva económica en Latinoamérica afecta así mismo al proceso requerido para obtener un diag-nóstico precoz y definitivo. En orden de satisfacer los requisitos del criterio diagnóstico (McDonald) utilizado comúnmente en la actualidad, se requiere del uso seriado y frecuente de RM (cada 3 meses) hasta confirmar diseminación de lesiones en espa-cio�. El criterio, además, se basa en observaciones y estudios que atañen primordialmente a poblaciones caucasianas y no considera peculiaridades clínicas regionales de la EM en Latinoamérica. Estudios adicionales se requieren para solucionar estas pre-ocupaciones�0.

Conclusión

Mecanismos multifactoriales contribuyen a la pre-sencia de EM en LA y posiblemente a su aumento en identificación, aunque todavía no se ha produci-do una estrategia uniforme para evaluar la realidad epidemiológica de la enfermedad en la región. Por observaciones de los estudios latinoamericanos, la enfermedad se presenta regionalmente desde un ni-vel muy bajo hasta un rango mediano. Característica-mente, los grupos mayormente afectados son mesti-zos (aparentemente residentes en zonas urbanas) y en segundo término afroamericanos. Caucasianos blan-cos de origen europeo son involucrados en menor escala, primordialmente en ciertas áreas de Suramé-rica. La existencia de EM es prácticamente nula en Amerindios, observación consistentemente uniforme a través del continente.

EM se ha convertido en las Américas en un reto para los sistemas de salud. En el futuro, análisis epi-demiológicos en América Latina deben incluir el es-tudio de aspectos socioeconómicos que afectan a la enfermedad y ampliar los panoramas encaminados a descifrar incógnitas antropológicas y genéticas con-tribuyentes a su aparente incremento.

❑

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3�.- Papais-Alvarenga R, et al. Characteristics of MultipleCharacteristics of Multiple Sclerosis in a Brazil multicentric study in a preva-lent cohort-South Atlantic Project-Phase I, J Neu-rol Sci 199�; 1�0: S 229.

38.- Gorodesky C, Castro Escober LE, Escobar Gutierrez A. HLA system in the prevalente Mexican Indian Group: The Nahuas. Tissue Antigens 198�; 2�: 38.

39.- Rivera VM, Cabrera JA. Aboriginals with multiple sclerosis: HLA types and predominance of neuro-myelitis optica. Neurology 2001; ��: 93�-938 (Cor-respondence).

�0.- Rivera Olmos VM, Avila MC. Esclerosis Múltiple en Latinoamérica. ¿Son los criterios de McDonald realmente aplicables? Rev Mex Neuroci 200�; 8 (1): �9-��.

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Concepto

Se llama CAM al grupo de prácticas profesionales y técnicas aplicadas al tratamiento de diversas en-fermedades, y que no están integrados en la prácti-ca médica convencional. Y no están integrados por-que no han sido sometidos a los procedimientos de control científico de las agencias reguladoras (FDA americana y EMEA en Europa) para ser acreditados como eficaces y seguros.

Las terapias alternativas son aquellas que se admi-nistran en lugar de los tratamientos convencionales.

Las terapias complementarias son aquellas que se administran simultáneamente con los tratamientos convencionales.

Importancia

Los pacientes de EM son jóvenes, preocupados y lle-nos de inquietud porque tienen una enfermedad de pronóstico incierto, y posiblemente incapacitante. Es por ello que exigen una información válida, fiable y veraz sobre todas las opciones terapéuticas.

Al no existir un tratamiento convencional ple-namente eficaz para ellos, buscan soluciones a sus problemas donde pueden. Uno de los refugios más

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socorridos es el de la medicina alternativa o comple-mentaria (CAM). Buscan sobre todo medidas sin-tomáticas o paliativas para el dolor, la espasticidad, la fatiga..., en definitiva, calidad de vida. Es nuestra obligación informarles, lo más explícitamente que podamos, de las alternativas sobre medicina com-plementaria al menos; y también de las prácticas alternativas para los que elijan esta opción, siempre y cuando hayan sido informados de los riesgos que supone el abandono de los tratamientos convenciona-les, y en estos casos, es conveniente dejar constancia en la historia clínica sobre la información suministra-da y la decisión del paciente.

Las cifras que se manejan, derivadas de varios estudios, indican que es un problema frecuente y creciente. Recurren a estas prácticas entre un �0-��% de los enfermos, cifra que es mayor a la en-contrada en otras patologías neurológicas (��%) (p<0,00�) (Sinead 2008). Esto es debido a la creen-cia generalizada de que las CAM son tratamientos naturales, y por lo mismo mejor y más seguros que los medicamentos. Resulta que ninguna de estas aseveraciones es cierta: en un estudio reciente se constata que, de 123 casos, hubo retrasos diagnósti-cos, y llevaron a la suspensión del tratamiento con-vencional, lo que produjo � fallecimientos y 2� in-

Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltiple

deliCias muñozNeurólogo. Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes.Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo.

RESUMEN. Aunque las terapias alternativas y/o complementarias se conocen desde hace muchos siglos, especialmente en las culturas orientales, poco conocíamos acerca de sus técnicas y fundamentos. En las últimas décadas han resurgido muchas de las prácticas an-tiguas, con mejorías técnicas y de elaboración; aunque ha sido la introducción de las técnicas de marketing lo que ha acelerado el uso y abuso de ellas. En esta revisión intentamos hacer un resumen de las CAM más frecuentemente utilizadas por nuestros pacientes, sobre todo aquellas de las que existe algún estudio, controlado o no, y la evidencia conocida sobre eficacia y seguridad.Palabras clave: terapia alternativa y complementaria, eficacia, seguridad, suplementos dietéticos.

SUMMARY. Although the alternative and/or complementary therapies have been known for many centuries, specially in the Eastern cul-tures, little we knew about its techniques and foundations. In the last decades many of the old practices have resurged, with technical improvements and of elaboration; although it has been the introduction of the techniques of marketing which has accelerated the use and abuse of them. In this review we tried to make a summary of the CAM more frequently used by our patients, mainly those of which exist some study, -controlled or no-, and the well-known evidence on efficacy and safety.Key words: Alternative and complementary therapy, efficacy, safety, dietetic supplements.

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gresos hospitalarios por complicaciones. Esto puede ser debido a:

1.- Defectos en la elaboración:- Contaminación por microorganismos.- Diferencias cuantitativas entre las distintas cáp-

sulas de un mismo envase, etc.2.- Interacciones con otros fármacos que esté to-

mando el paciente, con el riesgo de sobredosificación y toxicidad.

Sobre la inexactitud de que todo lo natural es bueno existen múltiples ejemplos en la naturaleza: el arsénico es una sustancia natural, pero mortal. Hay champiñones que son naturales, pero que pueden causarnos la muerte si los comemos. Así que ser na-tural no significa que no tenga efectos secundarios. Otra de las causas del creciente consumo de estos productos son los reclamos publicitarios con curacio-nes milagrosas, tras picaduras de abejas, o Naltresona a dosis bajas, etc. (Mirshafiey A).

Desgraciadamente, las agencias reguladoras no tie-nen leyes que controlen la verificación del marketing, ni exigen pruebas sobre la autenticidad de la eficacia, composición y seguridad de estos procedimientos.

3.- Importante asimismo es el coste económico que supone para la economía de muchas familias, puesto que no suelen ser tratamientos gratuitos. La CAM mueve al año 1�.000 millones de $ en Estados Unidos.

�.- Es conveniente, por tanto, alertar a los pa-cientes sobre los posibles fraudes. Deben tener cui-dado cuando:

- Piden el dinero por adelantado.- Aseguran que el tratamiento es curativo.- Es una fórmula secreta.- La venta se realiza sólo por internet.- El médico alternativo no quiere colaborar con

el convencional.En general, aunque no hay evidencia científica

suficiente acerca de la eficacia, no significa que no sean buenos, sino que no se han realizado estudios que lo demuestren.

Los neurólogos debemos estar receptivos para que los enfermos nos cuenten sus dudas, a fin de in-formarles correctamente, para evitar efectos adversos o gastos innecesarios.

En todo caso, la información debe ser lo más ve-raz y exacta posible a la luz de los conocimientos, sin que se note demasiado la opinión y el escepticismo personal de cada uno.

Tipos de CAM

Existe una amplia variedad de productos y/o técni-cas, aunque todas pueden ser englobadas en 2 grupos mayoritarios:

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Sistemas médicos integralesEstán construidos sobre grupos completos de

teoría y práctica. A menudo se han desarrollado antes e independientemente de la medicina convencional. Las clásicas son las que surgieron en Occidente -ho-meopatía, naturopatía- y en Oriente -medicina tradi-cional china y ayurveda- (Tabla I).

Terapias basadas en la utilidad de diversos elementos de la naturaleza (Tabla II)

Prácticas basadas en el manejo -manipulación- de la energía física corporal

El principio es el aprovechamiento que la ma-nipulación de determinadas partes del cuerpo puede ejercer para mejorar algunos síntomas. A este grupo pertenecen la quiropráctica, osteopatía y masajes.

Prácticas basadas en la biologíaEn éstas se utilizan productos encontrados en la

naturaleza, como hierbas, alimentos, vitaminas, etc. con la misma finalidad que la anterior. A este grupo pertenecen los suplementos dietéticos, o infusiones de hierbas, minerales, etc.

Medicina espíritu-corporal La medicina espíritu-corporal utiliza una serie de

técnicas diseñadas para aumentar la capacidad de la mente sobre las funciones corporales. Algunas técni-cas que fueron consideradas CAM en el pasado han entrado a formar parte integrada de la medicina ac-tual, como la terapia de grupo y psicoterapia. Son el yoga, tai-chi, reiki (Tabla II).

Epidemiología

Existen pocos estudios sobre la frecuencia con la que los pacientes utilizan la CAM. En los Estados Unidos, 11.�00 pacientes con EM y sus respectivos familiares fueron encuestados para ver el porcen-taje que la utilizaba, y las razones que tenían para ello. Contestaron el 2�%, de los cuales, el ��,1% afirmaron utilizar, al menos, uno de los tratamien-tos CAM, siendo la ingesta de hierbas (2�,�%) la más frecuente, seguido de la quiropráctica (2�,�%),

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Tratamientos integrales de la medicina occidental y oriental

Medicina occidental Medicina oriental

Homeopatía Med. china tradicional

Naturopatía Acupuntura

Quiropráctica Ayurveda

Tabla I

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masajes (23,3%), y acupuntura (19,9%) (Nayak 2003).

Las cifras en UK son muy similares (��%) (So-merset 2001); y en Italia, el 3�,�%; siendo la homeo-patía y la dieta las más utilizadas (Pucci 200�).

En otra cohorte en la que �21 pacientes fueron encuestados, el �0% dijeron utilizar CAM en algún momento (Stuifbergen 2003). En la serie de Page, en Canadá, de ��0 pacientes, el �0% utilizaban estas prác-ticas, el ��% de los cuales eran mujeres (Page 2003).

En España se ha realizado una encuesta a 1�0 personas de la consulta de EM de Cataluña. El �1% afirmaron haber utilizado alguna práctica no conven-cional durante el año previo, y se asociaba con disca-pacidad elevada (Sastre-Garriga 2003).

No parece guardar relación, en cambio, con la edad, educación o ingresos económicos. En cuanto a la satisfacción con la misma, la proporción de pa-cientes que aseguraban haber mejorado fue del ��%, estaban igual el 33%, y habían empeorado el 0,�%. El �% había tenido efectos adversos considerados poco graves (Apel 200�).

Descripción

Es imposible hacer una descripción completa de to-dos los procedimientos de la CAM, y resultaría, ade-más, tedioso; solamente relatamos los más utilizados o de los que existe algún estudio controlado.

Según datos epidemiológicos, son los suplemen-tos dietéticos y la propia dieta los más socorridos, seguidos de técnicas manipulativas, como la naturo-patía, ayurveda, quiropractia, masajes, reflexología y magnetoterapia. En los dos últimos años se ha añadi-do al grupo el tratamiento con bajas dosis de naltre-sona (LDN) (Tabla III).

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Prevalencia y coste de los diversos tratamientos utilizados por la medicina

alternativa y complementaria

Tipo de terapia Proporción %

Acupuntura 41

Masajes 40

Aceite de onagra 36,7

Reflexología 26,7

Vitaminas 26,7

Yoga 25,6

Quiropráctica 13,3

Marihuana 12,2

Homeopatía 10

Gingo biloba 5,6

Osteopatía 8,9

Medicina china 7,8

Aromoterapia 10

Coste 1.694 $/año

Tabla III

De ninguna de ellas existe evidencia científica de clase I ni II, el nivel de evidencia es III, y, lo más habitual, IV, por lo que no se pueden hacer recomen-daciones basadas en la evidencia científica.

Medicina tradicional chinaLa filosofía china considera al cuerpo humano

como un microcosmos que debe vibrar armónica-mente con el macrocosmos en donde vivimos. Un desbalance energético, o una desarmonía, deriva en una enfermedad. Cuando el cuerpo está armónico con el interior y el exterior, estamos sanos.

Tratamientos basados en la utilidad de las fuerzas de la naturaleza

Tratamientos basados en productos biológicos

Tratamientos basados en la medicina energética

Tratamientos basados en técnicas manipulativas

Tratamientos basados en el control mental (mind body)

BotánicosInfusiones de hierbas

Putativa: biocamposGigonsReiki

Quiropráctica Ánimo corporal

Extractos derivados de animales: veneno abeja

BioelectromagnetismoPulserasImanesElectroterapia

Osteopatía Meditación

Minerales Masaje Oración

Ácidos grasos Reflexología Reiki

Pre y pos bióticos

Dietas

Alimentos funcionales

Tabla II

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Desde hace más de cinco mil años, la medicina china se fundamenta en que la energía circula por ca-nales o meridianos, se obtiene del Cielo y de la Tie-rra, y depende de la herencia de nuestros ancestros y de los cuidados que le demos al cuerpo y a la mente. Cuando se alteran estos canales, hay que reconducir-los. Para ello se utilizan diversos métodos. El más co-nocido es la acupuntura. Según esta filosofía médica, la acupuntura intenta reconducir el flujo energético mediante una ligera punción superficial en los distin-tos puntos del cuerpo por donde se canaliza la energía. El tratamiento se hace con agujas muy finas, estériles y desechables para cada persona, que actúan como llaves para restablecer, desbloquear, activar, dispersar o estimular la normal circulación energética, según sea la necesidad del paciente. No se inyecta ninguna sustancia ni se pinchan estructuras fisiológicas.

Ayurveda, o la “ciencia de la vida”Es la medicina natural tradicional de la India y

su esfera cultural. Este es probablemente el sistema curativo más antiguo del mundo. Sus raíces proceden de la era védica, hace más de �.000 años. Utiliza la mente, el espíritu y la conciencia como herramien-tas básicas. En estas prácticas, por tanto, se pueden combinar las infusiones de hierbas, acupuntura, etc., según las zonas geográficas donde se practique, pre-domina una u otra.

NaturoterapiaLa Naturopatía es un método terapéutico en el

que se estudian las propiedades y aplicaciones de los agentes naturales, con el objeto de mantener y recu-perar la salud y el bienestar, mediante un asesora-

miento nutritivo, estilo de vida, suplementos dietéti-cos, plantas medicinales, considerando al organismo como un todo y tratándole de forma global, para lo-grar el equilibrio del mismo.

En este contexto de medicina naturista, una téc-nica derivada de la acupuntura, con lignocaína, se está utilizando para el tratamiento sintomático de la EM.

La medicina tradicional china resume el tra-tamiento holístico de la enfermedad, utilizando la energía espiritual.

Figura 1

El cuerpo humano es un microcosmos que debe vibrar armónicamente con los elementos de la natu-raleza.

Figura 2

Para las terapias integrales, sólo el equilibrio entre el estado anímico y corporal puede proporcionar la salud.

Figura 3

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Se ha realizado un ensayo clínico doble ciego en 21 pacientes con forma progresiva primaria. Un brazo se trató con hidrocloruro de lignocaína (grupo A), dos sesiones en la primera semana, y el control suero salino (grupo B). La segunda semana, ambos grupos recibieron lignocaína. Tras la 1ª semana, 8/11 pacientes del grupo A, y 1/10 del grupo B habían me-jorado al menos 1 función en la EDSS (p<0,01). Tras la 2ª semana, 10/11 del grupo A, y �/10 del grupo B habían mejorado respecto a la finalización de la pri-mera semana (p<0,01). En total, �/21 pacientes me-joraron entre 1-3 puntos de EDSS durante el estudio (Gibson 1999).

En otro estudio aleatorizado, de �� pacientes con EMRR, durante � meses, se dividieron en 2 brazos: naturopatía más cuidados habituales, el segundo: educación de EM y cuidados habituales. El objeti-vo era valorar si las técnicas de naturopatía podían mejorar la calidad de vida. La variables analizadas fueron: escalas de calidad de vida (SF-3�), escala modificada de fatiga, escala de depresión de Beck; y la batería cognitiva Stroop test y PASSAT, junto a la EDSS y composite como variable clínica de discapa-cidad. No hubo diferencias estadísticamente signifi-cativas en ninguno de los grupos, aunque los tratados con naturopatía tenían tendencia a mejorar en las es-calas de CdV.

En conclusión: la acupuntura, en general, puede mejorar el dolor crónico, y la calidad de vida. Difí-cilmente creíble que mejore la EDSS, y menos en � meses. En todo caso, además, uno de los problemas es encontrar un buen acupunturista.

YogaLos pacientes con esclerosis múltiple que regu-

larmente hacen ejercicios se sienten mejor. Adquie-ren mayor tono muscular, disminuye el estrés y la espasticidad. Este es el mecanismo por el que técni-cas como el yoga y tai chi mejoran los síntomas de la EM. Son disciplinas de ejercicios que incorporan movimientos estructurados junto con la meditación, lo que probablemente sea la base de la reducción del estrés. Se dice que la respiración diafragmática esti-mula la actividad muscular al intensificar los impul-sos eléctricos que recorren el sistema nervioso. Las técnicas de relajación y respiración pueden ayudar a disminuir la tensión muscular y la oxigenación de los músculos espásticos. En cualquier caso, son prácticas inocuas.

Se realizó un estudio en la Universidad de Ore-gón con �9 pacientes, divididos en 2 grupos: 1 con clases semanales de yoga y ejercicios aeróbicos en su domicilio, frente a otro con ejercicio convencional con bicicleta, y reposo físico en sus casas, seguidos durante � meses. Se valoraron las funciones cogniti-

vas, fatiga y calidad de vida Al final del periodo de observación, ambos grupos mostraron una significa-tiva mejoría en las escalas de fatiga MDFI (p<0,01), y calidad de vida SF-3� (p<0,001) comparados con el grupo control. El resto de las variables analizadas no cambió (OKen 200�), lo que indica que el yoga es una buena forma de ejercicio físico que se ha demos-trado que ofrece cierto beneficio para las personas con esclerosis múltiple. Generalmente se deben programar clases de yoga, más bien suaves para las personas con EM, evitando producir calor y cansancio en el cuerpo, los movimientos deben ser lentos y concentrados en la parte del cuerpo que está trabajando.

Como en el caso de la acupuntura, es un estudio con una muestra pequeña y poco tiempo de segui-miento.

Tai chiEl tai chi no ha sido bien estudiado con respecto

a la esclerosis múltiple, pero muchos pacientes dicen obtener beneficios, especialmente para el control de la espasticidad y el dolor crónico. Inofensivo, y pue-de beneficiar la fatiga física. Es un sistema antiguo chino de ejercicio-meditación. Uno se concentra en la ejecución de una serie de movimientos que se di-señan para encontrar la armonía entre el cuerpo y la mente. El Tai chi puede ser practicado por gente de cualquier edad y condición física. Puede disminuir la tensión emocional, promover la relajación, disminuir la fatiga, etc. Los ejercicios son seguros. En caso de necesidad se pueden realizar sentado.

MasajesEn las primeras etapas de la esclerosis múltiple,

el masaje regular contribuye a tonificar los múscu-los y permite al enfermo realizar ligeros ejercicios de torso: en las etapas avanzadas, cuando es forzoso guardar cama, el masaje sólo debe continuarse si la persona aún se beneficia con él.

El masaje en las piernas es muy recomendable porque ayuda a conservar cierto grado de tono mus-cular, y el masaje abdominal es útil para prevenir el estreñimiento, trastorno que suelen padecer quienes no pueden hacer ejercicio.

Hay un ensayo clínico randomizado, con 2� pa-cientes. Se distribuyeron en dos brazos, uno terapia farmacológica y el otro brazo masajes. El brazo ac-tivo consistió en masajes durante �� minutos, 2 ve-ces por semana, a lo largo de � semanas. El objeti-vo primario del estudio era mejorar la ansiedad y la depresión, la marcha, la funcionalidad física y social, utilizando la escala de ansiedad (STAI), y el estado de humor (POMS). Los resultados mostraron que el grupo de los masajes mejoró la ansiedad (P=0,001), y menos la depresión (p=0,02). No se modificó la es-

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pasticidad (Hernandez-Reif 1998). En cualquier caso, no es perjudicial.

ReflexologíaSegún esta teoría, en los pies y en las manos

existen áreas que son el reflejo de cada componente del organismo. La actuación sobre esas zonas puede ayudar a mejorar las funciones de órganos y aparatos, para que recuperen el equilibrio perdido o se opon-gan a la agresión de agentes capaces de desarrollar enfermedades -masaje zonal-.

Los orígenes históricos del masaje zonal se remon-tan a Hipócrates, padre de la medicina occidental que vivió en el siglo V, y fue defensor del masaje en general. Más recientemente, Benvenuto Cellini, que al parecer combatía dolores de todo tipo imprimiendo una fuerte presión sobre los dedos de las manos y de los pies.

En los pacientes con EM, los masajes deben ser suaves, es convenientemente usar un gel o un aceite de menta, eucalipto, etc. Mejoran sobre todo los do-lores musculares y articulares -desaparece la sensa-ción de cansancio y agotamiento-. Hay que advertir a los pacientes que se abstengan de duchas calientes tras el tratamiento.

Hay un estudio de �1 pacientes que fueron ran-domizados a recibir tratamiento reflexológico duran-te 11 semanas. Incluía masaje específico en determi-nados puntos como lo pies, y otro grupo con masajes en zonas aleatorias, en cualquier punto del cuerpo. Las variables que se analizaron fueron la intensidad de las parestesias, los síntomas urinarios, la fuerza muscular y la espasticidad.

Se observó una mejoría significativa en las parestesias (p=0,002), síntomas urinarios (p=0,008), fuerza muscular (p=0,0001). No se obtuvieron cam-bios en la espasticidad (Siev 2003).

Magnetoterapia Es una técnica terapéutica consistente en aplicar

campos magnéticos fijos o variables sobre una zona del cuerpo aquejada de una disfunción.

El término “magnetoterapia” normalmente se refiere al uso de imanes estáticos colocados directa-mente sobre el cuerpo, generalmente sobre las zonas de dolor. Los imanes estáticos pueden unirse al cuer-po mediante cinta adhesiva o encapsulada en produc-tos especialmente diseñados, como cinturones, ban-das o cubiertas para colchón. El nombre proviene de una piedra -la magnetita-, que atrae las partículas de hierro. Los motivos por los que se utiliza es aprove-char la energía que desprenden los campos magnéti-cos formados por los imanes. Su utilidad para el con-trol del dolor data ya del siglo III AC por los griegos. En la EM, este tratamiento está indicado sobre todo para el control del dolor, con imanes permanentes,

o estáticos. Los electroimanes, que generan campos magnéticos solamente cuando la corriente eléctrica los atraviesa se están estudiando en la EM en ensa-yos clínicos controlados (estimulación magnética transcortical) para tratar la espasticidad y activar la plasticidad neuronal. Aunque uno de sus efectos ad-versos más frecuentes son las crisis epilépticas, al ser la EM una enfermedad sobre todo subcortical, este EA es menos probable, y podrían realizarse estudios para demostrar si es eficaz y seguro. Nielsen (Niel-sen 199�) realizó un ensayo clínico con magnetotera-pia para la espasticidad en 38 pacientes con EM. Se dividieron en dos brazos, uno con estimulación repe-titiva, y el otro grupo con un simulador, dos sesio-nes diarias durante � días. Las actividades de la vida diaria mejoraron un 22% en los pacientes tratados (p=0,00�), y un 29% con el simulador (p=0,00�). La

En la planta de los pies y las manos existen zonas donde se reflejan los distintos órganos del cuerpo hu-mano, y su manipulación –reflexología– permite aliviar los síntomas de las zonas afectadas.

Figura 4

La utilización de electroimanes puede ser una herramienta útil en el tratamiento de la espasticidad en EM.

Figura 5

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espasticidad disminuyó -3,3±�,� en el grupo tratado, y 0,�±2,� en el placebo (p=0,003), por lo que, a pe-sar del marcado efecto placebo, los autores conclu-yen que puede ser útil para mejorar la espasticidad. Harían falta estudios más largos, y con mayor núme-ro de pacientes. Se han realizado otros dos estudios controlados para tratamiento sintomático del dete-rioro cognitivo, control de esfínteres, espasticidad y agudeza visual, en terapia combinada con acupuntu-ra, pero con un número muy reducido de pacientes (30 y 11�), y poco tiempo de seguimiento (� sema-nas), y, aunque concluyen que puede ser beneficioso, hay que tomar los datos con cautela (Loppin 2003). De momento no existe evidencia científica sobre la utilidad terapéutica de ninguno de ellos. La FDA no autorizó la campaña de marketing sobre los benefi-cios de los imanes como herramientas que alivian el dolor. Este organismo, junto con la Comisión comer-cial federal (FTC) ha multado a algunos fabricantes, distribuidores, por publicidad engañosa.

La quiropráctica Es la manipulación de la columna vertebral rea-

lizada por quiroprácticos, defiende una visión ho-lística del organismo humano, ya que busca el res-tablecimiento de la salud mediante la manipulación de ciertos órganos, especialmente de la columna vertebral. Este método terapéutico presenta ventajas y limitaciones. Se basa en la teoría de que las enfer-medades son consecuencia de un trastorno en la iner-vación de los tejidos, que por esto enferman. Hay cierta evidencia de que el tratamiento quiropráctico para el dolor agudo en la parte baja de la espalda en la población general es beneficioso. Puede ser cierto, pero en la EM hay que tener cuidado con la mani-pulación de la columna cervical, porque en algunos casos pueden empeorar por una mala manipulación. La acupuntura ha sido estudiada con respecto a una variedad de problemas y existe bastante buena evi-dencia de que puede ser útil para controlar síndromes de dolor crónico.

Homeopatía En 1�9�, Samuel Hahnemann, médico de Lei-

pzig de poco más de cuarenta años, experimentó en su propia persona los efectos de la quinina, un fárma-co conocido ya en el siglo XVII, y observó que este producto, ingerido en dosis pequeñas por una perso-na sana, tenía efectos semejantes al de los enfermos; a lo que llamó efecto “homeopático”. Actualmente, el campo de los productos utilizados en homeopatía se extiende fuera de los fármacos, hacia la utilización de gemas -gemoterapia-, técnica basada en una serie de diluciones de yemas y de las partes más ricas de las plantas; y organoterapia, técnica que utiliza ex-

tractos de órganos animales, diluidos también, según el método homeopático.

Las sustancias más utilizadas en homeopatía pro-ceden del mundo vegetal o mineral:

- Aconitum Argentum nitricum Arnica.- Arsenium album Belladonna Calendula Carbo vegetabilis Camomilla.- China Coffea.- Gelsemium.- Lycopodium.- Mercurius.- Nux vomica. - Opium.- Phosphorus.- Pulsatilla.- Rhus toxicodendron.- Sambuca nigra (para uso externo).- Sulfur.

Naltresona a dosis bajas (LDN) La naltresona es un antagonista opiáceo que está

aprobado por la FDA para tratar adicciones a opiá-ceos y alcohol.

A dosis más bajas de las autorizadas con esta in-dicación, se está utilizando para tratar enfermedades como el SIDA, cáncer, Parkinson, ELA, Alzheimer y enfermedades autoinmunes como la EM.

Un estudio reciente (Agrawal 200�) asegura que se reduce la destrucción de oligodendrocitos.

Aunque hay casos de curaciones asombrosas, no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado.

Como en todos estos productos, hay que sospe-char cuando se utilizan este tipo de reclamos para in-ducir su prescripción.

No existe ningún estudio clínico controlado.

Dieta y suplementos dietéticos

La dieta ha sido siempre tema de debate, porque exis-ten evidencias acerca de su influencia sobre la mayor o menor probabilidad de adquirir la enfermedad, y modificar la evolución de la misma.

Inicialmente, fue Swank, a mediados del siglo pasado, el que describió las primeras evidencias so-bre incidencia y consumo de pescado (Swank 19�2). Observó que los habitantes de la zona costera de Noruega tenían menos EM que los del interior, cuya base de alimentación era la carne rica en grasas satu-radas. Esta observación le llevó a aconsejar a sus pa-cientes una dieta rica en ácidos grasos insaturados, y pobre en grasas saturadas. Años más tarde aseguraba que los pacientes que habían seguido esta dieta evo-lucionaban mejor (el problema es que el grupo com-parativo era la situación previa de los pacientes antes de iniciar el tratamiento (Swank 1990).

❑

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Partiendo de estas mismas observaciones, Sin-clair (19��) va un paso más allá y sugiere que el pro-blema podría estar más bien en una deficiencia en la ingesta de ácidos grasos (AG) poliinsaturados.

Paralelamente, se publicaron los registros de No-ruega, Dinamarca y Holanda, que mostraron que los ingresos hospitalarios de pacientes con EM disminu-yeron durante la Segunda Guerra Mundial, época en la que existía restricción dietética, y aumentó de nue-vo posteriormente cuando se reinstauró la dieta rica en grasas.

Estudios epidemiológicos en otros países sugie-ren también que existe una relación entre la ingesta lipídica y la EM:

- En Israel, los judíos inmigrantes de países euro-peos tenían una alimentación más rica en productos grasos y presentaban mayor incidencia de EM que los judíos yemenitas (Al-ter, 19�2). Después de unos años, los nativos israelitas presentaban tasas superio-res a los antiguos nativos, independientemente del origen de sus padres, explicables por el incremento de su situación socioeconómica y la transformación de sus hábitos dietéticos (Leibowitz, 19�3).

- Las Islas de Urkney y Shetlands constituyen el área de mayor prevalencia de EM en todo el mundo, mientras que en las vecinas Islas Faroes la enferme-dad es rara; sus habitantes proceden en ambos casos de antecedentes daneses, pero en las primeras existe una economía agrícola y un mayor uso de grasas sa-turadas que en las Faroes, donde la actividad primor-dial es la pesca (Kurtzke, 19�9).

Desde entonces, en varios estudios de epidemio-logía analítica entre dieta y EM (Alter, 19��; But-cher, 19��; Agranoff, 19��) sólo se ha encontrado relación con el consumo de grasas saturadas o con el déficit de vitamina D (Goldberg, 19��). Algunos ha-llazgos detectados en el LCR, como un aumento de colesterol, cefalinas, cerebrósidos y glicolíidos, po-dría sugerir una alteración primaria del metabolismo lipídico del SNC. Sin embargo, todas estas son hipó-tesis que no se han confirmado.

En el plasma no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a la concentración de las dis-tintas fracciones lipídicas en los pacientes frente a los controles sanos.

En cuanto a la composición en AG, Baker et al. (19��) demostraron una importante reducción de áci-do linoleico en el suero de pacientes con EM com-parados con sujetos sanos y con pacientes con otras enfermedades neurológicas. Tras un breve período de ingesta suplementada con aceite de girasol, los nive-les de ácido linoleico de los pacientes se normaliza-ron. Estos hallazgos han sido confirmados posterior-mente por otros grupos

Por todo lo expuesto, existen motivos para creer

que una dieta con bajo contenido de grasa saturada puede ser realmente beneficiosa para la esclerosis múltiple.

Respuestas clínicas con las intervenciones terapéuticas

Además del estudio de Swank, otros realizados posteriormente coinciden, en general, con las con-clusiones finales acerca de los beneficios del ácido linoleico, como el de Dworkin. En este estudio, los pacientes del grupo tratado presentaron menor grave-dad y duración de los brotes característicos de EM, siendo este efecto más acentuado en los casos con menor incapacidad y corta duración de la enferme-dad al inicio del estudio (Dworkin, 198�). Sin em-bargo, otros estudios posteriores que suplementaban la dieta con ácido linoleico no obtuvieron los mismos resultados (Bates, 1989).

Desde que Nighthingale et al. (Nighthingale, 1990) no encontraron diferencias significativas entre las concentraciones de ácido linoleico en el análisis de biopsias de tejido adiposo de pacientes con EM y controles pero sí una reducción significativa en la concentración de ácido docosahexaenoico (DHA), la atención en cuanto a las posibilidades terapéuticas a través de la dieta se ha centrado en la familia de AGE omega-3.

En estudios de intervención dietética, se ha ob-servado una relación lineal entre una ingesta rica de ácido alfalinolénico (n-3) y la cantidad de EPA y DHA en las fracciones del plasma y fosfolípidos ce-lulares, así como una disminución concomitante de la síntesis de AA, de citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y del factor de necrosis tisular alfa (TNFα) del 30%. En cambio, la administración directa de EPA en cápsulas resulta en un aumento directo del mismo y una inhibición de la síntesis de IL-1 y TNFα de alre-dedor del �0-80%. Se piensa que esto es debido a una

La dieta es un factor importante en la patología cerebrovascular, pero puede que en la EM sea también un elemento importante a tener en cuenta.

Figura 6

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inhibición competitiva de los eicosanoides derivados de los ácidos grasos n-� (TXA2, PGE2 y LTB�) con acciones proinflamatorías. De hecho, cuando se les suministró suplementos dietéticos con AG poliinsatu-rados n-3 a pacientes con EM en su forma recurren-te-remitente (EMRR), además de reducir la síntesis de IL-1, IL-2, TNF-(x e interferón gamma (TNF-y) en células polinucleares, se observó que reducía la producción de eicosanoides proinflamatorios PGE2 Y LTB� (Gallai, 199�).

En un estudio reciente (Nordvik, 2000), no con-trolado, a 1� pacientes con EM de forma RR se les administraron suplementos dietéticos diarios a base de EPA, DHA y vitaminas A, D y E junto con un complejo de vitaminas B, vitamina C y consejos die-téticos (orientados a disminuir la ingesta de produc-tos ricos en grasas saturadas, AG omega-� y azúcar). Los pacientes se siguieron durante dos años. Durante este período, los autores observaron una reducción significativa en el número de brotes y en la puntua-ción en la escala EDSS comparando con los valores previos al estudio. La concentración de AG n-3 en los fosfolípidos plasmáticos aumentó significativa-mente (mientras que la concentración de n-� se redu-jo también significativamente).

En contrapartida, un estudio de 19� nuevos casos de EM no demostró diferencias para ningún tipo de ingesta grasa entre pacientes con EM y el grupo con-trol (Zhang, 2000).

Dieta de comida cruda (dieta de Evers)El uso de esta dieta a base sólo de comida natu-

ral (no procesada), incluyendo una ingesta diaria de trigo germinado, fue promulgada por un médico alemán, el doctor Joseph Evers, quien creía que mu-chas enfermedades eran causadas por los métodos no naturales de producción y preparación de la comida. Su dieta recomendaba el uso de verduras crudas (ex-cepto lechuga, espárragos y coliflor), pan integral, queso, leche cruda, huevos crudos, mantequilla, miel y jamón. Se permitía el vino natural y el coñac. No existe una base científica aceptada para el uso de este tratamiento y nunca se ha evaluado su eficacia en un ensayo correctamente controlado.

Dieta con restricción de pectina y fructosa Es una dieta en la que se eliminan las frutas ver-

des, los zumos de frutas y las frutas que contengan pectina, al igual que las verduras, suplementándose con menadiona (vitamina K3). Es un tratamiento ba-sado en la hipótesis de que el metanol producido por el metabolismo de las pectinas (azúcares complejos) se convierte en formaldehído, que a su vez puede unirse a los componentes de la mielina, llevando a la autoinmunización y el consecuente daño tisular.

Se cree que este proceso se exagera con la inges-ta de azúcares que contengan fructosa, que a su vez bloquea el catabolismo del formaldehído y las pec-tinas porque pueden llevar metanol. La menadiona promueve la formación de componentes titulares (esfingomielina), lo que antagonizaría el efecto del metanol. En una serie no controlada, con un amplio número de pacientes seguidos durante más de un año, no se mostró eficacia en ningún parámetro de evolu-ción de la enfermedad. Aproximadamente un tercio de los pacientes abandonaron el ensayo clínico. La hipótesis del metano sigue sin estar demostrada, y el comité de evaluación de la Federación Internacional de EM opina que no parece existir una base científica aceptada para el uso de este tratamiento. Sería nece-saria la evaluación de la dieta en un ensayo correcta-mente controlado.

Dieta KousmineSe trata de una dieta baja en grasas y azúcares

concentrados y rica en fibra, con suplementos de vi-taminas A, C, D, E y complejo vitamínico B. En su libro La esclerosis múltiple se puede curar, la doc-tora Catherine Kousmine, una médico suiza, dice haber diagnosticado y curado a �� pacientes. Su ar-gumento es que la EM es consecuencia de una dieta poco saludable. Sugiere que la dieta debe iniciarse con un período de dos o tres días en el que sólo se deben comer pequeñas cantidades de fruta fresca. A partir de aquí se deberían evitar todo tipo de carnes durante dos o tres meses. Una dieta baja en grasas y rica en fibra con un adecuado balance nutritivo es lo que se recomienda para la mayoría de las perso-nas. No existe una evidencia científica de que este método dietético sea efectivo en el tratamiento de la EM.

Dieta de Cambridge y otras dietas líquidasEs una dieta equilibrada, muy baja en calorías,

que se utiliza en el tratamiento de la obesidad. El aporte calórico es de 330 calorías/día, con un ni-vel subóptimo de proteínas de 22 gldía. Se realizan suplementos extraordinarios de potasio. Excepto para la corrección de la obesidad, no se ha demos-trado ninguna justificación para utilizar esta dieta en la EM, pero sí supone un elevadísimo riesgo de muerte súbita por parada cardíaca debida a la hi-pokalemia.

Dieta libre en sucrosa y tabacoSe eliminan todos los productos que contengan

sucrosa en forma de caña de azúcar, azúcar moreno o azúcar de arce, melaza, miel de caña o dátiles, ade-más de los productos que contengan glicol de propi-leno o estearato de glicol (en champús). El tabaco no

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se puede consumir bajo ningún término. Esta dieta se basa en la creencia de que la EM está causada por un tipo de alergia a la sucrosa o al tabaco, además de al aditivo nutricional propilenglicol. La recomenda-ción de esta dieta se basa en la experiencia personal de ocho pacientes con EM que realizaron dietas de restricción de este tipo de sustancias. Se dice que la dieta es ineficaz en pacientes mayores de �0 años. No existe una base científica para el uso de este tra-tamiento.

Dieta libre de alergenosBasada en la teoría de que las lesiones de EM

pueden ser un tipo de reacción alérgica a los alerge-nos comunes del medioambiente, se debería eliminar la comida que produce erupciones cutáneas, bronqui-tis asmáticas y otras reacciones alérgicas. Aunque el uso de esta dieta, a corto plazo, no comporta ningún riesgo, no existe una relación demostrada entre la EM y los alergenos externos. De hecho, los pacientes con EM no presentan más alergias que el resto de la población.

Dieta MacDougalEs una dieta que combina una dieta baja en gra-

sas y sin gluten, añadiendo suplementos vitamínicos y minerales. La dieta recibe el nombre en honor del escritor y dramaturgo Roger MacDougal, quien creía que la combinación de las dietas descritas fue la res-ponsable de la casi completa desaparición de los sín-tomas de su enfermedad. Sin embargo, aunque los riesgos son mínimos, no existe ninguna evidencia científica de que esta dieta afecte al curso natural de la EM y que apoye, por tanto, el uso de este trata-miento.

Vitaminas y minerales Excepto la vitamina D, en general, no existen

muchos estudios en pacientes con EM. La actitud general es poner énfasis en las vitaminas antioxidan-tes, especialmente la vitamina C y la vitamina E, y el complejo de vitaminas B.

Las razones que apoyan la utilidad de vitaminas antioxidantes se basan en el exceso de estrés oxidati-vo como factor patogénico en la EM. Se ha postulado un potencial beneficio de intervenciones dietéticas; de hecho, algunas de las anomalías referidas al déficit de sustancias antioxidantes se han conseguido nor-malizar mediante suplementos dietéticos de selenio, vitamina E y vitamina C (Clausen, 1988), e incluso se ha descrito una mejoría clínica de los pacientes mediante el uso terapéutico de agentes antioxidantes, incluso combinaciones de sustancias antioxidantes y neuroprotectoras, como selenio, amantadine y ácido ascórbico (Korpela, 1989).

Tratamiento con calcio oral, magnesio y vitamina D Estudios epidemiológicos sugirieron la existencia

de una correlación entre la prevalencia de la EM con una ingesta restrictiva de calcio, magnesio y vitami-na D. Esta observación se basa en el hallazgo de ni-veles anormales de calcio y magnesio en el suero de pacientes con EM. Finalmente se cree que su déficit produce una inestabilidad de la mielina porque son minerales esenciales para el proceso de mieliniza-ción. En un pequeño ensayo preliminar, los pacientes fueron tratados con suplemento de calcio, magnesio y vitamina D durante un período de 1-2 años. Duran-te el período del tratamiento, tuvieron menos brotes que los esperados según el índice previo de brotes de cada paciente. Sin embargo, los datos no son muy fiables, porque este puede ser el efecto de regresión a la media. Los resultados de un estudio reciente, pros-pectivo y controlado, han demostrado que los suple-mentos con dosis altas de vitamina D reducen en un �0% el riesgo de desarrollar EM. La cantidad reco-mendada de vitamina D es de 200-�00 UI/día. Dosis mayores a 2000 UI pueden causar efectos tóxicos y no deben ser utilizadas a menos que sean prescritas por su médico.

Las vitaminas antioxidantes, como la Vit C debe consumirse como forma integral de la dieta, en zumos, etc, que además de aportar este elemento, ayudan a corregir el estreñimiento en esta enfermedad.

Figura 7

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Existe una hipótesis según la cual el déficit de vitamina D podría ser el responsable de las diferentes prevalencias en distintas zonas del planeta.

La fuente de vitamina D es la luz solar por una reacción de fotólisis en la piel; cuando la radiación ultravioleta solar penetra la epidermis, es absorbida por un metabolito normal del colesterol (�-deshidro-colesterol) que se transforma en vitamina D o cole-calciferol (D3). Se sabe que mientras el cuerpo esté expuesto a luz solar adecuada no hay necesidad, o muy poca, de esta vitamina. Otras fuentes de vitami-na D son pescado azul de agua salada (salmón, sar-dinas y arenques), hígado, yema de huevo, leche y derivados.

En la década de los 80, se observa que las célu-las inmunes presentan un receptor de membrana para la forma activa de la vitamina D (1,2�-[01-1]2D) y que esta hormona regula ciertas funciones inmunes. Se abren, a partir de este momento, varias líneas de investigación, una de las cuales fue el estudio con modelos animales transgénicos, observando que la inyección de vitamina D protegía a estos animales de padecer la enfermedad (Lemire, 1919). Análisis inmunológicos realizados simultáneamente con estos experimentos revelaron las acciones inmunorregula-doras de la vitamina D descritas anteriormente. To-dos estas acciones combinadas tienen como resultado reducir significativamente las reacciones inflamato-rias autoinmunes y explicarían la eficacia de la vita-mina D en la supresión de una serie de enfermeda-des autoinmunes en los animales, incluyendo la EAE (Hayes, 199�).

Experiencias terapéuticas con vitamina DBasándose en los efectos inmunomoduladores

de la vitamina D, como supresión de la formación de anticuerpos y de la proliferación de células T en el timo; aumento de citocinas antiinflamatorias IL-� y TGF-P; disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, IL-1, IL-2, TNF e INF-y; interfe-rencia en la función de los linfocitos T helper (Th); inhibición de la producción de óxido nítrico (NO) por los macrófagos (el NO es un potente bloqueante de la conducción axonal y cuando se junta con otro radical libre, el superóxido, se forma el peroxinitrito [NOOH], el cual parece ser uno de los agentes más agresivos en los procesos de desmielinización infla-matoria al producir destrucción de oligodendrocitos y neuronas por mecanismos de muerte celular, tan-to por necrosis como por apoptosis); y disminución de células T activadas, Schwartz, en 1993, hipote-tizó que la reducción de los ataques de EM durante el embarazo y su posterior incremento tras el parto se debería en parte al incremento fisiológico de la síntesis de vitamina D durante el embarazo, y a su

posterior descenso tras el mismo. Anteriormente, la vitamina D se había utilizado en pocos estudios clíni-cos. Al comienzo de la década de los 80, Goldberg et al. (198�) diseñaron un pequeño estudio en el que se administraron �.000 Ul/día de vitamina D junto con 1.000 mg de calcio y �00 mg de magnesio durante dos años. Se valoró la incidencia de brotes durante el estudio comparándola con la previa. Aunque hubo una disminución notable del número de brotes, el pe-queño tamaño de la muestra hizo imposible la vali-dación de los resultados. Recientemente (Munger, 200�) se ha publicado el primer estudio prospectivo diseñado con el objeto de analizar si la ingesta de do-sis elevadas de vitamina D reduce o no el riesgo de EM. El estudio se desarrolló entre 1980 y 1999 con dos cohortes de mujeres. Las participantes rellenaron cuestionarios dietéticos al inicio y cada cuatro años durante el estudio, lo que permitió establecer la in-gesta de vitamina D junto con otra información dieté-tica. Durante el tiempo de seguimiento, 1�3 mujeres desarrollaron EM. En comparación con las mujeres que no habían utilizado complementos de vitamina D, aquellas que tomaron suplementos (�00 UI/día o más) presentaron una reducción del riesgo de padecer EM del �0%. El problema que plantea este estudio es la dificultad para evaluar la acción de la vitami-na D, puesto que los suplementos formaban parte de complejos vitamínicos varios, entre los cuales había vitaminas antioxidantes, aunque ninguna de las otras vitaminas, de forma aislada, ha demostrado disminuir el riesgo de desarrollar EM de forma significativa.

Vitamina AEs liposoluble, por lo que se acumula en el cuer-

po, y niveles altos pueden ser perjudiciales. En ge-neral, no deberíamos ingerir más de 1�.000 UI/día, pues puede resultar tóxica.

Vitamina C o ácido ascórbicoJuega un papel importante en el mantenimiento

de la salud. Se encuentra disponible en gran canti-dad de alimentos, sobre todo en los cítricos y en el tomate. La dosis ideal es de �0 miligramos diarios en ambos sexos, y en el caso de ser fumador hay que in-crementarlo en 3� miligramos. Hay una creencia de que mayores dosis de vitamina C acidifica la orina y existe menor riesgo de padecer infecciones urina-rias, motivo por el que a veces estaría indicado en los pacientes con EM avanzada e infecciones frecuentes. Hay que tener cuidado, porque las dosis demasiado elevadas pueden provocar diarrea y deterioro renal.

La vitamina B12 Se encuentra disminuida en algunos pacientes de

EM, y no se sabe si es causa o consecuencia de la en-

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fermedad, aunque todo apunta a la segunda hipótesis, puesto que los niveles son menores en pacientes con enfermedad avanzada, y mala alimentación, por lo que administrar suplementos de vitamina B12 a toda la población con EM sería una equivocación. Lo ló-gico es dar suplementos sólo cuando es necesario, a la dosis de 2,� microgramos/día.

Suplementos mineralesSe ha publicado que los pacientes con EM pre-

sentan un déficit de manganeso, de lo que derivó la recomendación de que los pasteles de trigo sarrace-no, una excelente fuente de manganeso, fueran in-cluidos regularmente en la dieta de los pacientes con EM. No se han publicado los resultados. El zinc tam-bién se ha propuesto para la EM, pero no existen pu-blicaciones de ensayos controlados. Otra sugerencia ha sido la ingesta a largo plazo de potasio en forma de gluconato potásico. Muchos minerales son tóxicos cuando se ingieren a dosis más elevadas de las que se encuentran en la comida normal. No parece existir una evidencia clara de que alguno de estos regíme-nes se pueda considerar eficaz en la EM; su eficacia nunca ha sido evaluada en un ensayo correctamente controlado.

SelenioEs un mineral con efecto antioxidante. Aunque

algunos estudios indican que hay un nivel bajo de selenio en la EM, no existe evidencia de que el tra-tamiento con el mismo pueda ser beneficioso, más bien al contrario. El selenio se encuentra en pesca-dos, legumbres, cereales, carnes magras y productos lácteos. La cantidad diaria recomendada es de �� mi-crogramos.

Otros suplementos dietéticosRecientemente, y sobre la base de evidencias

publicadas y la nuestra propia, que apuntaban a una disminución de los niveles de ácido úrico en los pa-cientes de EM respecto a otras enfermedades neuro-lógicas y la población control, disminución que era más acusada durante los brotes en las formas activas de enfermedad y que aumenta con los pulsos de corti-coides o tras el tratamiento con acetato de glatiráme-ro, el grupo gallego de EM realizó un ensayo DCCP con un precursor del AU (la inosina) en 3� pacientes de EM RR a dosis de 3 g/día durante un año, y no observamos efectos secundarios graves. Existían dos brazos: uno con inosina e IFN P-1 a, �� mg subcu-táneos, y otro con placebo e IFN O-la subcutáneos �� mg subcutáneos 3 días/semana. En el análisis de eficacia no encontramos diferencias significativas, si bien el tamaño de la muestra, por un lado, y el tiem-po de seguimiento, por otro, no permiten hacer un

análisis válido en este sentido; el objetivo primario era ver la seguridad y tolerabilidad de la combina-ción de ambos fármacos.

Hierbas medicinales Existen varios estudios clínicos de distintos pro-

ductos basados en hierbas medicinales, que demos-traron que había gran variabilidad en el contenido real de los principios activos. Mencionamos algunos:

Ginkgo biloba Especie de árbol utilizado en China con propósitos

medicinales desde hace miles de años. El Ginkgo es an-

Teóricamente, la ginkgo biloba puede ser útil para mejorar la EM por sus propiedades sobre la función in-mune y mejoría de los trastornos cognitivos.

Figura 8

La equinacea se utiliza en infusiones para ali-viar el dolor en la EM.

Figura 9

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tioxidante y puede provocar un descenso en la actividad de ciertas células inmunes. Recientemente se ha reali-zado un estudio clínico controlado doble ciego y con placebo para tratar el deterioro cognitivo en pacientes con EM. En el mismo, con una muestra muy pequeña, parece que existía una leve mejoría, no cuantificada por escalas clínicas, sino subjetiva. Los pacientes decían que pensaban mejor. Se debería realizar un estudio ex-ploratorio para confirmar o no estos datos. El consumo de Ginkgo no provoca efectos secundarios serios, ex-cepto en el caso de problemas de coagulación.

Echinacea Es una hierba muy popular, de la familia de

las margaritas. Aunque puede aliviar algunos sín-

tomas, como el dolor en la EM, de momento no hay estudios que avalen esta hipótesis, y, sin em-bargo, si es cierto que estimulan el sistema immu-ne, para los pacientes con EM, supondría un ries-go teórico.

Hierba de San Juan (St. John Wort) Su nombre científico es Hypericum perfora-

tum. Se conoce también como hipérico, hierba de San Juan y Corazoncillo de San Juan. Esta hierba se ha usado tradicionalmente para tratar morato-nes, quemaduras y depresión o ansiedad leve, por lo que su utilización en la EM podría estar justifi-cada, pero presenta interacciones con otros fárma-cos, por lo que hay que tener cuidado.

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Westlund K. Distribution and mortality time trend of multi-ple sclerosis and some other disorders in Norway. Acta Neurol 19�0; ��: ��-�83.

Yadav V, Bourdette D. Complementary and alternative medi-cine: is there a role in multiple sclerosis? Curr Neu-rol Neurosci Rep 200� May; � (3): 2�9-2��.

Yu RK, Ueno K, Glaser Gli, Tourtellotte WW. Lipid and pro-tein alterations of spinal cord and cord myelin of multiple sclerosis. J Neurochem 1982; 39: ��-��.

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Zhang SM, Willett WC, Hernán MA, Olek MJ, Ascherio A. Dietary fat in relation to risk of multiple sclerosis among two large cohorts of women. Am J Epide-miol 2000; 1�2: 10��-10�0.

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novedadeS BiBliográficaS

dra. ana mª alonso torresUnidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

del sistema nervioso central y periférico, la ausen-cia de bandas oligoclonales y la desmielinización periférica sin bloqueo en la conducción indica me-canismos patogénicos distintos a la EM y la CIDP. La afectación de los dos sistemas podría explicarse por una reactividad inmunológica contra antígenos comunes a la mielina central y periférica.

■› Influence of anxiety and reported stressful life events on relapses in multiple sclerosis: a prospective studyPotagas C, Mitsonis C, Watier L, Dellatolas G, Retziou A, Mitropoulos P, Sfagos C, Vassilopoulos D.Múltiple Sclerosis 2008 November; 1� (9): 12�2-12�8.

En este estudio se pretende determinar la relación entre la ansiedad, los sucesos estresantes y las in-fecciones en la aparición de brotes en mujeres con esclerosis múltiple recurrente remitente. Se recogen de forma prospectiva durante un año da-tos de 3� mujeres con visitas mensuales. Además, registran un diario con las circunstancias que con-sideran estresantes. Se registraron 291 sucesos es-tresantes, 3� infecciones y �8 brotes. Los niveles altos de ansiedad se relacionaron de forma intensa con el número y la severidad de los sucesos estre-santes en el periodo previo, y con la aparición de un brote en el posterior. Concluyen que la ansie-dad y los eventos estresantes suponen dos medidas de un único factor emocional, que está implicado de forma importante en el curso de la enfermedad, junto con las infecciones.

■› Spectrum of pediatric neuromyelitis opticaLotze TE, Northrop JL, Hutton GJ, Ross B, Schiffman JS, Hunter JV.Pediatrics 2008 November; 122 (�): 1039-10��.

El objetivo de los autores en este trabajo es describir el espectro de características clínicas, de laboratorio y de imagen, y el tratamiento en pacientes pediátri-cos con neuromielitis óptica. Se realiza un estudio retrospectivo de pacientes pediátricos con el diag-nóstico de enfermedades del tipo neuromielitis ópti-ca. Se incluyeron nueve pacientes, todos femeninos. La edad media al inicio fue de 1� años y la duración media de la enfermedad de cuatro años. El test para la NMO-IgG fue positivo en � pacientes. Ocho pa-cientes tenían mielitis transversa y neuritis óptica y

Etiopatogenia

■› Smoking worsens the prognosis in multiple sclerosisSundstrom P, Nystrom L.Multiple Sclerosis 2008 September; 1� (8): 1031-103�.

Se trata de un trabajo retrospectivo que pretende determinar la influencia del habito tabáquico en el riesgo de progresión de la esclerosis múltiple. Se recogen datos de 122 pacientes con una media de seis años de duración de la enfermedad. Los pa-cientes que habían fumado alguna vez tenían más posibilidades de presentar una enfermedad progre-siva. Esto era mayor en pacientes con un inicio en el tabaco más precoz. El hábito tabáquico pasado se asocia con un peor pronóstico en la esclerosis múltiple, especialmente en pacientes que han co-menzado a fumar más precozmente.

Clínica■› Relapsing demyelinating disease affecting both the central and peripheral nervous systemsZéphir H, Stojkovic T, Latour P, Lacour A, de Seze J, Outteryck O, Maurage CA, Monpeurt C, Chatelet P, Ovelacq E, Vermersch P.Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008 September; �9 (9): 1032-1039.

En este artículo se describe una nueva entidad dis-tinta de la esclerosis múltiple y de la poliradiculo-patía desmielinizante crónica inflamatoria (CIDP), en la que aparecen hallazgos de desmielinización tanto en el sistema nervioso central como en el pe-riférico. Se describen cinco pacientes, en todos los cuales la afectación central fue previa a la periféri-ca. No se encontraron enfermedades inflamatorias sistémicas ni factores metabólicos que pudieran causar neuropatía periférica. En todos los casos el EMG mostró una neuropatía desmielinizante periférica sin bloqueo en la conducción. Los cin-co cumplían criterios de Barkhof y McDonald, y cuatro de ellos los criterios para CIDP. En dos pa-cientes se realizó biopsia, con evidencia histológi-ca de CIDP. En tres pacientes se produjo mejoría tras el tratamiento con inmunoglobulinas IV o con ciclofosfamida. En resumen, la desmielinización

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uno solo mielitis transversa extensa, pero con anti-cuerpos positivos. Se encontró implicación cerebral en RMN en todos los pacientes, cinco de los cuales tenían síntomas con encefalitis, crisis, hemiparesia, afasia, vómitos o hipo. La terapia inmunosupreso-ra redujo la frecuencia de crisis y la progresión de la discapacidad. La neuromielitis óptica pediátrica tiene una presentación clínica diversa y puede ser difícil de distinguir de la esclerosis múltiple en sus estadios iniciales. El reconocimiento del espectro amplio de esta enfermedad, incluyendo signos y síntomas de afectación cerebral, está facilitada por la disponibilidad de un marcador sérico, como es la NMO-IgG. El diagnóstico y la inmunosupresión precoz pueden ayudar a enlentecer el acúmulo de discapacidad severa.

Diagnóstico■› Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness in neuromyelitis opticaMerle H, Olindo S, Donnio A, Richer R, Smadja D, Cabre P.Investigative Ophthalmology & Visual Science 2008 October; �9 (10): ��12-��1�.

Se realiza un estudio transversal para determinar el espesor de las fibras nerviosas peripapilares de la retina mediante tomografía de coherencia ópti-ca a lo largo del curso de la neuromielitis óptica. Se revisan 1� pacientes con neuromielitis óptica, 1� con esclerosis múltiple y 23 controles sanos. El espesor medio de la capa nerviosa peripapilar de la retina era de ��.��µm en NMO, 83.8�µm en EM y de 10�.2�µm en controles sanos (p=0.01). Éste es el primer estudio para medir las fibras peripa-pilares en la neuromielitis óptica. Muestra que las neuropatías ópticas en este trastorno se acompañan también de pérdida axonal aguda y crónica, como se comprueba mediante OTC.

■› Magnetization transfer ratio in gray matter: a potential surrogate marker for progression in early primary progressive multiple sclerosisKhaleeli Z, Altmann DR, Cercignani M, Ciccarelli O, Miller DH, Thompson AJ.Archives of Neurology 2008 November; �� (11): 1��-1��9.

La imagen de transferencia de magnetización tie-ne el potencial de proporcionar un marcador para la progresión en la esclerosis múltiple progresi-va primaria. En este estudio se analiza cómo los

cambios en la imagen cerebral de transferencia de magnetización, la carga lesional en T2 y la atrofia a lo largo de tres años reflejan los cambios clínicos concurrentes, y cuáles hallazgos basales de imagen pueden predecir mejor la progresión a los tres años en esclerosis múltiple progresiva primaria en esta-dio inicial. Se realiza de forma prospectiva en cua-renta y siete pacientes y dieciocho controles, con estudios de imagen cada � meses durante tres años. Se encuentra correlación entre los cambios rápidos en la imagen de transferencia de magnetización y el aumento de la carga lesional en T2 con tasas ma-yores de progresión en la EDSS. La tasa de trans-ferencia de magnetización de la sustancia gris es el indicador basal que mejor predice la progresión a los tres años.

■›Cognitive impairment and structural brain damage in benign multiple sclerosisRovaris M, Riccitelli G, Judica E, Possa F, Caputo D, Ghezzi A, Bertolotto A, Capra R, Falautano M, Mattioli F, Martinelli V, Comi G, Filippi M.Neurology 2008 November; �1 (19): 1�21-1�2�.

Incluso en la esclerosis múltiple llamada benigna, donde la discapacidad física es mínima o inexisten-te, en muchos casos parece existir un déficit cogni-tivo subclínico. Mediante RMN con tensor de difu-sión, que permite cuantificar la extensión del daño tisular indetectable con técnicas convencionales, se pretende determinar la afectación que permanece detrás de la disfunción cognitiva en los pacientes con formas benignas. Se obtienen RMN conven-cionales y con tensor de difusión de �2 pacientes con formas benignas, 3� con forma secundaria progresiva y 19 controles sanos. En los pacientes con formas benignas se realizaron test neuropsico-lógicos para explorar memoria, atención y funcio-nes frontales. Doce pacientes con formas benignas cumplen criterios para deterioro cognitivo. Los pacientes con formas benignas presentaron peores valores en RMN que los controles. Los pacientes sin deterioro cognitivo tenían valores mejores que las formas progresivas, pero aquellos con deterioro cognitivo no se diferenciaban en ningún parámetro de RMN de las formas secundarias progresivas. Como conclusión, en los pacientes con formas be-nignas, el deterioro cognitivo se asocia con daño estructural cerebral importante, lo que parece in-dicar un curso más discapacitante de la enferme-dad. Una definición de esclerosis múltiple benigna completa debería incluir preservación de la función cognitiva como requisito adicional.

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■› Optical coherence tomography in multiple sclerosis: Thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential measure of axonal loss and brain atrophySiger M, Dziegielewski K, Jasek L, Bieniek M, Nicpan A, Nawrocki J, Selmaj K.Journal of Neurology 2008 October; 2�� (10): 1��-1��0.

El objetivo de este trabajo es investigar la correla-ción entre la medición por tomografía de coheren-cia óptica del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y la perdida axonal medida mediante RMN. Se estudian �1 pacientes con es-clerosis múltiple recurrente remitente, 20 de los cuales tenían historia de neuritis óptica, y 12 con-troles sanos. El RNFL en el ojo afecto en los pa-cientes con historia de neuritis óptica era significa-tivamente menor que en el grupo sin antecedentes o en controles sanos. En el ojo no afecto y en pa-cientes sin antecedentes también era menor que en controles sanos, pero sin significación. En los pa-cientes sin historia de neuritis óptica, las medicio-nes menores de RNFL se asociaron con un mayor volumen lesional en T1 y en T2. Además, se aso-ció con una reducción de la fracción parenquima-tosa cerebral. La asociación en los ojos afectos fue más débil, sin significación, debido probablemen-te a una atrofia severa postinflamatoria. La medi-ción de RNFL mediante tomografía de coherencia óptica puede ser útil como marcador indirecto de la atrofia cerebral en los pacientes con esclerosis múltiple.

Tratamiento■› Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MSArnold DL, Campagnolo D, Panitch H, Bar-Or A, Dunn J, Freedman MS, Gazda SK, Vollmer T.Journal of Neurology 2008 October; 2�� (10): 1��3-1��8. Epub 2008 Oct �.

El tratamiento con una dosis baja de inducción por un periodo breve con Mitoxantrona previo al tra-tamiento con acetato de glatirámero ha demostra-do en varios trabajos un efecto beneficioso mayor. En este estudio se presentan los datos de su efec-to sobre los parámetros de RMN. Se estudian �0 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remi-tente, con lesiones captantes en la RMN de la se-lección, randomizados para recibir acetato de gla-tirámero tras tres dosis mensuales de mitoxantrona o sólo durante 1� meses. Se obtienen RMN trimes-

trales. La reducción en las lesiones captantes y los brotes se acompañó de diferencias significativas en los cambios en el volumen lesional en T2, en T1 y la proporción de lesiones captantes que evolucio-nan a agujeros negros en el grupo con mitoxantro-na respecto al acetato de glatirámero solo. Conclu-yen que el acetato de glatirámero tras una dosis de inducción con mitoxantrona es seguro y más efec-tivo, acompañando la disminución de actividad clí-nica con una mejoría en las medidas de RMN res-pecto a carga lesional y daño tisular severo.

■› Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced amenorrhea in multiple sclerosis: the FEMIMS studyCocco E, Sardu C, Gallo P, Capra R, Amato MP, Trojano M, Uccelli A, Marrosu MG.Multiple Sclerosis 2008 August; 1� (9): 122�-1233.

Este trabajo se centra en analizar el efecto de la Mi-toxantrona, un quimioterápico empleado en el tra-tamiento de la esclerosis múltiple, sobre la fertili-dad. Se realiza un estudio retrospectivo analizando la aparición de amenorrea secundaria al tratamiento en 189 mujeres con esclerosis múltiple que habían recibido mitoxantrona con menos de �� años. En este estudio �8 pacientes (2�%) presentaron ame-norrea. La probabilidad aumentaba el 2% cada mg/m2 de dosis acumulada y el 18% por cada año de edad, aunque se reducía con el uso de tratamiento con estroprogestágenos. Es importante en pacien-tes premenopáusicas realizar un consejo adecuado antes de iniciar el tratamiento con mitoxantrona respecto a posibles problemas de fertilidad, y ad-ministrar tratamiento estroprogestágeno para redu-cir el riesgo de amenorrea.

■› Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosisCAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, Norris K, Tandon PK.New England Journal of Medicine 2008 October; 3�9 (1�): 1�8�-801.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal hu-manizado que actúa contra el CD2� en los linfo-citos y los monocitos, que puede resultar efectivo como tratamiento en los pacientes con esclerosis múltiple inicial. En este artículo se presentan los datos de un estudio fase II, randomizado, ciego en pacientes iniciales, sin tratamiento previo de es-clerosis múltiple recurrente remitente. Se asignan 33� pacientes con EDSS de 3 o menos y menos de tres años de evolución de la enfermedad para re-

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cibir interferón subcutáneo beta 1-a (en dosis de �� microg) tres veces por semana o bien un ciclo anual de Alemtuzumab intravenoso a dosis de 12 mg o 2� mg por día durante 3� meses. En septiem-bre de 200� se suspendió el tratamiento con Ale-mtuzumab al desarrollarse tres casos de púrpura trombocitopénica autoinmune en tres pacientes, uno de los cuales murió. Los pacientes con inter-ferón continuaron a lo largo de todo el estudio. El Alemtuzumab reduce de forma significativa la tasa de acúmulo sostenido de discapacidad cuando se compara con el interferón beta-1a, así como la tasa anualizada de brotes. En el grupo de Alemtuzumab

la carga lesional se redujo respecto a la del grupo con interferón. Del mes 12 al 3� el volumen cere-bral se incrementó en el grupo con Alemtuzumab mientras que se redujo con el de interferón. Los efectos secundarios en el grupo del Alemtuzumab incluyeron trastornos autoinmunes (tiroideos y púrpura trombocitopénica) 23% e infecciones. No hubo diferencias entre las dos dosis de tratamien-to. En pacientes con formas iniciales de esclerosis múltiple recurrente remitente Alemtuzumab fue más eficaz que el interferón beta 1-a, pero se aso-ció con trastornos autoinmunes, el más serio púr-pura inmune trombocitopénica.


ENERO

■› 4th Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive DisordersCiudad: Singapur (Singapur).Fecha: 14-16 enero 2009.Más información: www.vas-cog.org/vas%2Dcog2009

■› 2009 AAN Winter ConferenceCiudad: Lake Buena Vista (USA).Fecha: 16-19 enero 2009.Más información: www.aan.com/go/education/con-ferences

■› 2nd Medical and Surgical Course in Neuroscience Ciudad: Porto (Portugal).Fecha: 23-24 enero 2009.Más información: www.gdmhsj.com

■› 17th EPA European Congress of PsychiatryCiudad: Lisboa (Portugal).Fecha: 24-28 enero 2009.Más información: www.kenes.com/aep2009

■› The EFGCP Annual Conference 2009 Integrity of Biomedical Research within Europe Ciudad: Praga (República Checa)Fecha: 27-28 enero 2009. Más información: www.efgcp.be/Conference_details.asp?id=203&L1=10&L2=1&TimeRef=1

FEBRERO■› Dopamine Transporter Imaging in Neurological PracticeCiudad: Glasgow (Escocia).Fecha: 5 febrero 2009. Más información: www.movementdisorders.org/edu-cation/dti/glasgow

■› 2nd Asian and Oceanian Parkinson Disease and Movement Disorder CongressCiudad: Nueva Delhi (India).Fecha: 15-17 febrero 2009.Más información: www.aopmcindia.com

■› 5th Annual Update Symposium Series on Clinical Neurology and NeurophysiologyCiudad: Tel Aviv (Israel).Fecha: 16-17 febrero 2009.Más información: www.neurophysiology-sympo-sium.com

■› Neurodegenerative Diseases: New Molecular MechanismsCiudad: Keystone (USA).Fecha: 17-22 febrero 2009.Más información: www.keystonesymposia.org/Meetings

■› 2nd European Brain Policy ForumCiudad: Bruselas (Bélgica).Fecha: 25-26 febrero 2009.Más información: www2.kenes.com/ebpf/pages/home.aspx

■› Old and New Dopamine Agonists in Parkinson’s disease: A ReappraisalCiudad: Pisa (Italia).Fecha: 26-28 febrero 2009.Web site: www.parkinsonpisa.it

MARzO■› ASENT 11th Annual MeetingCiudad: Arlington (USA).Fecha: 5-7 marzo 2009.Más información: www.asent.org

■› 5th International Workshop on Dementia with Lewy Body and Parkinson’s Disease DementiaCiudad: Kassel (Alemania).Fecha: 8-9 marzo 2009.Más información: www.movementdisorders.org/events/index.php?content_id=33

■› Restauración neurológica 2009Ciudad: La Habana (Cuba).Fecha: 9-13 marzo 2009.Más información: www.ciren.cu/rn2009/restneu-rolog.html

■› 9th International Conference AD/PD (Alzheimer Disease/Parkinson Disease) 2009Ciudad: Praga (República Checa).Fecha: 11-15 marzo 2009.Más información: www2.kenes.com/adpd/Pages/Home.aspx

■› 5th World Congress World Institute of Pain - WIPCiudad: Nueva York (USA).Fecha: 13-16 marzo 2009.Más información: www2.kenes.com/wip/Pages/home.aspx

agenda

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