Estado del perfil de susceptibilidad in vitro de ...
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1 Estado del perfil de susceptibilidad in vitro de Enterobacterales frente a Ceftazidime/Avibactam Juan Camilo Montealegre Maldonado FACULTAD DE CIENCIAS CARRERA BACTERIOLOGÍA PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA 2020
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Estado del perfil de susceptibilidad in vitro de Enterobacterales frente a
Ceftazidime/Avibactam
Juan Camilo Montealegre Maldonado
FACULTAD DE CIENCIAS
CARRERA BACTERIOLOGÍA
PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA
2020
2
Estado del perfil de susceptibilidad in vitro de Enterobacterales frente a
Ceftazidime/Avibactam
MONOGRAFÍA
Juan Camilo Montealegre Maldonado
Tutor:
Beatriz Elena Ariza Ayala
Cotutor:
Alba Alicia Trespalacios
FACULTAD DE CIENCIAS
CARRERA BACTERIOLOGÍA
PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA
2020
3
Estado del perfil de susceptibilidad in vitro de Enterobacterales frente a
Ceftazidime/Avibactam
Presentado Por:
Juan Camilo Montealegre Maldonado
_____________________________
Beatriz Elena Ariza Ayala
Director de trabajo de grado
_______________________________
Alba Alicia Trespalacios
Co-director
_______________________________
German Esparza
Jurado
_______________________________
Adriana Pulido-Villamarín
Jurado
4
NOTA DE ADVERTENCIA
Artículo 23 de la resolución Nº. 13 de Julio de 1946:
“La Universidad no se hace responsable por los conceptos emitidos por sus alumnos
en sus tesis de grado. Sólo velará porque no se publique nada contrario al dogma y
a la moral católica y porque las tesis no contengan ataques personales contra persona
alguna, antes bien se vea en ellas el anhelo de buscar la verdad y la justicia”.
5
ÍNDICE
Índice……………………………………………………………………….……...…… Pág 5
Agradecimientos y Dedicatoria………………………………………………………. Pág 6
Introducción…...……………………………………………………………………….. Pág 7
Planteamiento de problema y justificación…………………………,………........... Pág 8
Marco Teórico………………………………………………………………………... Pág 11
Pregunta de investigación……………………………………………,………......... Pág 15
Objetivo Principal………………………………………………………,…….……… Pág 15
Diseño Metodológico…………………………………………………..................... Pág 15
Resultados………………………………………………………………………….… Pág 16
Perfil de susceptibilidad frente a Ceftazidime/Avibactam………………………... Pág 22
Conclusiones………………………………………………….….………………….. Pág 32
Bibliografía………………………………………………….…………….………….. Pág 33
6
Agradecimientos
Agradezco principalmente a mis padres quienes me han apoyado en cada decisión
que me ha traído hasta acá y a mis maestros cuyas enseñanzas han hecho posible
la realización de este trabajo.
Dedicatoria
Este trabajo está dedicado a mis padres, amigos y aquellas personas que me han
acompañado y apoyado durante esta trayectoria en la vida universitaria.
Gracias a ellos que han forjado mi forma de ser y mi carácter a lo largo de mi vida
además de ayudarme a crecer como persona y como profesional.
7
1.Introducción
El creciente aumento en la resistencia bacteriana muchas veces asociado a mal uso
o uso indiscriminado de los antibióticos, ha ocasionado que en los últimos años se
presente un aumento en dicha resistencia lo que conlleva a un aumento en la
morbilidad y mortalidad por infecciones causadas por bacterias resistentes. Esta
resistencia está comúnmente mediada por enzimas conocidas como betalactamasas,
las cuales son capaces de hidrolizar los antibióticos betalactámicos e inhabilitar su
acción bactericida convirtiéndolos en microorganismos denominados
multirresistentes.
Como alternativa terapéutica para casos de microorganismos con este tipo de
enzimas ya sean betalactamasas de espectro extendido o AmpC o algunos tipos de
carbapenemasas, existen nuevos antibióticos tales como Ceftazidime/Avibactam
(CAZ/Avi), la cual es una nueva molécula que combina una cefalosporina de 3ra
generación junto con un inhibidor de betalactamasas.
La molécula ha demostrado una eficiente capacidad inhibitoria a nivel in vitro frente a
microorganismos multirresistentes especialmente en casos de infecciones de tracto
urinario (ITU), infecciones intraabdominales y neumonía asociada al ventilador (NAV),
sin embargo, su perfil de susceptibilidad esta mediado por el tipo de enzimas
presentes en los microorganismos a tratar y es por ello fundamental conocer cuáles
son dichas enzimas y a que microorganismos es viable aplicar un análisis in vitro de
la molécula. A pesar de las ventajas que ofrece esta molécula y que esto puede
significar una mejor opción para tratamientos a nivel empírico en este tipo de
infecciones, este, aún siendo un antibiótico muy reciente, se han documentado
hallazgos de patrones distintivos de resistencia frente a CAZ/Avi en aislamientos de
K. pneumoniae portadores del gen blaKPC-3 principalmente mediados por la mutación
D179Y que es importante tener en cuenta y analizar casuísticamente.
.
8
2. Planteamiento del problema y justificación
La resistencia bacteriana a los antibióticos también conocida como RAM, representa
uno de los más grandes problemas de salud pública a los que se enfrenta la
humanidad en la actualidad. Este, es un fenómeno que se da naturalmente, pero, el
uso indebido de los antibióticos en el ser humano viene acelerando este proceso
desde hace décadas, debido a esto, las bacterias son cada vez más resistentes a los
antibióticos convencionales llevando esto a un incremento en la tasa de morbilidad y
mortalidad por enfermedades infecciosas (1).
Este fenómeno de aumento en la resistencia bacteriana puede evidenciarse en varios
estudios dentro de los cuales se resalta el estudio realizado por Lob et al en el que se
examinaron las tendencias en la susceptibilidad de aislamientos productores de
betalactamasas de espectro extendido (BLEES) frente a Ertapenem durante un
período de 5 años (2012-2016). En este estudio se obtuvieron un total de 85.001
aislamientos pertenecientes a enterobacterias a las que se les realizaron pruebas de
susceptibilidad frente a ertapenem, se observó una disminución en la susceptibilidad
frente a este antibiótico a nivel mundial especialmente en cepas de E. coli y K.
pneumoniae en la región latinoamericana (de 99.6% a 98.6% para aislamientos de E.
coli y de 83.5% a 79.7% para aislamientos de K. pneumoniae) (2).
El aumento de resistencia de las enterobacterias a los carbapenémicos constituye un
problema de salud pública actualmente en ascenso, tanto a nivel internacional,
nacional y local (3). Las bacterias multirresistentes causan cerca del 60% de todas
las infecciones asociadas a la atención en salud en los Estados Unidos, siendo mayor
en países de bajos y medianos ingresos, constituyendo una amenaza para la
seguridad del paciente ya que genera un impacto clínico y económico desfavorable.
Esta situación parece ser aún peor en hospitales de mediano nivel de complejidad, a
los cuales tiene acceso gran parte de la población colombiana, enfrentando diversas
situaciones que incluyen en ocasiones la carencia de ciertos recursos médicos,
tecnológicos y profesionales, así como de medidas de control óptima de
enfermedades, las cuales han demostrado tener un rol importante en el manejo y la
prevención de este tipo de infecciones (4).
La situación en Colombia reportada en el Informe de Resultados de la Vigilancia por
el Laboratorio de Resistencia antimicrobiana en Infecciones Asociadas a la Atención
9
en Salud (IAAS) 2017, (INC, 2017). Los datos presentados en este informe
corresponden a los aislamientos bacterianos recibidos en el programa de vigilancia
por laboratorio de resistencia a los antimicrobianos en Infecciones Asociadas a la
Atención en Salud (IAAS) entre el período de septiembre de 2012 a diciembre de
2017, los cuales fueron enviados por 23 Laboratorios de Salud Pública
Departamentales y Distritales, para confirmación de producción de carbapenemasas
en Enterobacterales y bacilos Gram negativos no fermentadores, resistencia a
Colistina en bacilos Gram negativos, entre otros perfiles de resistencia antimicrobiana
inusuales. Adicionalmente, se presentan los resultados de la vigilancia de resistencia
bacteriana a través del software Whonet, notificada por las entidades territoriales
durante el año 2017.
La frecuencia de microorganismos en el servicio de UCI y hospitalización (No UCI)
mostró que los microorganismos más frecuentes fueron K. pneumoniae (16.2% y
11.8% respectivamente), E. coli (15.9% y 28.3% respectivamente); mientras que, por
otro lado, la resistencia frente a carbapenémicos presentó un comportamiento similar
al año anterior, alcanzando un porcentaje de 14.2% en UCI y 13.9% en No UCI. El
comportamiento de la resistencia a carbapenémicos en E. coli fue similar al año 2016,
alcanzando 1.9% en UCI y 1.5% en No UCI.
En relación con la resistencia a carbapenémicos en K. pneumoniae, los mayores
porcentajes por encima del nivel nacional, en uno o los dos servicios, se identificaron
en Santander, Meta, Huila, Caldas, Quindío y Distrito de Barranquilla.
En cuanto a los Enterobacterales, en este período de tiempo (2017) se analizaron
1544 aislamientos para identificación de carbapenemasas y se encontró que el 89.8%
(n: 1387) de los aislamientos era resistente a algún carbapenémico y de este
porcentaje, el 78% de Enterobacterales tenía presencia de alguna o varias enzimas
carbapenemasas y el 22% no tenía carbapenemasas, por tanto, la causa de la
resistencia era por otro mecanismo no enzimático.
En la distribución de carbapenemasas, las más prevalentes por microorganismo
fueron: en Enterobacterias KPC seguida de NDM; en Pseudomonas spp., las
carbapenemasas VIM y KPC en una relación 2:1 respectivamente y en Acinetobacter
spp., fue OXA-23. Del total de aislamientos positivos para carbapenemasas (n=2737)
el 7.1% (n=195) corresponden a aislamientos con coproducción de carbapenemasas.
En el reporte de vigilancia, la distribución geográfica de las carbapenemasas fue la
siguiente: KPC y VIM son las más diseminadas detectándose en 21 entidades
10
territoriales; seguidas de OXA-23 y NDM identificadas en 15 y 13 respectivamente;
las menos detectadas fueron GES e IMP presentes en cinco y tres entidades
territoriales. Las coproducciones más identificadas fueron KPC+VIM y KPC+NDM
encontradas principalmente en Pseudomonas spp., y Enterobacterales
respectivamente.
A pesar de que el informe no muestra el porcentaje total de resistencia a antibióticos
como Colistina el cual es un antibiótico perteneciente al grupo de las polimixinas
usualmente utilizado como segunda línea o incluso medicamento de rescate frente a
infecciones por enterobacterias productoras de betalactamasas, si menciona que
aproximadamente el 10% de los aislamientos con resistencia a Colistina son
portadores del gen mcr-1, este gen se identificó principalmente en aislamientos de E.
coli y fue detectado en siete entidades territoriales.
Es así como la resistencia bacteriana a los antimicrobianos se ha convertido en un
problema de salud pública a escala mundial debido a que los porcentajes de
resistencia de microorganismos tales como Enterobacterales, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus, entre otros, está
aumentando aceleradamente y de esta manera limitando el tratamiento de infecciones
graves como lo son sepsis, neumonía, infecciones de tejidos blandos y en general
todas aquellas infecciones producidas por dispositivos médicos o asociadas al
cuidado de la salud (IACC). Esto ha llevado a que en tiempos recientes se tenga que
realizar tratamientos que presentan un mayor riesgo para los pacientes debido a la
alta toxicidad y efectos secundarios que presentan los antibióticos que se requieren,
lo que en el ámbito clínico representa en muchos casos una más larga estadía
hospitalaria junto con una elevación en los costos que representa el tratamiento del
paciente y en algunos casos elevación en la mortalidad asociada a la infección por
microorganismos multirresistentes (5) (6).
Otra opción terapéutica propuesta para estos microorganismos ha sido generar
antibióticos usados por largo tiempo como es el caso de las cefalosporinas pero
unidos a inhibidores de betalactamasas debido a que los antibióticos de primera
generación ya no tienen la misma eficacia en estas infecciones, convirtiéndose en un
verdadero problema de salud pública que afecta no sólo el curso de la evolución del
paciente sino que aumenta la estancia hospitalaria, el uso de antibióticos y los costos
de los servicios de salud, entre otros. (4).
11
3. Marco Teórico
Entre los antibióticos más comúnmente usados en la práctica clínica para infecciones
microorganismos Gramnegativos, se encuentra la familia de los betalactámicos; esta
es la familia más numerosa de antimicrobianos. Se definen acorde a su estructura
química, la cual presenta un característico anillo betalactámico que determina su
mecanismo de acción el cual se da en la inhibición de la síntesis de la pared celular
bacteriana además del principal mecanismo de resistencia frente a estos, las
betalactamasas. Los grupos pertenecientes a la familia de los betalactámicos son:
penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos e inhibidores de
betalactamasas. Entre estos grupos existen ligeras diferencias en la estructura de la
molécula además de existir diferentes generaciones en cada uno de estos grupos, lo
cual modifica las características del antibiótico como la afinidad o la resistencia a las
betalactamasas (7).
En general, los betalactámicos tienen un espectro de actividad antimicrobiana que
abarca a cocos Gram positivos a excepción de S. aureus resistente a meticilina; frente
a bacterias Gram negativas, estos presentan acción frente a enterobacterias y bacilos
Gram negativos no fermentadores; en el ámbito de los Gram negativos (8), las
excepciones se encuentran en la producción de enzimas capaces de hidrolizar e
inhabilitar los antibióticos betalactámicos conocidas como betalactamasas.
Las enterobacterias presentan la capacidad de desarrollar mecanismos de resistencia
frente a los antibióticos; entre estos se encuentran la modificación del sitio diana el
cual por medio de mutaciones génicas genera dificultad al momento de la unión del
antibiótico a la bacteria, lo que disminuye así su actividad y efectividad, también se
pueden encontrar las porinas o bombas de expulsión, las cuales actúan por medio de
la membrana externa de las bacterias Gram negativas provocando que el antibiótico
no atraviese la misma y no llegue a unirse a su sitio de acción y las más frecuentes
entre los mecanismos de resistencia están las betalactamasas, enzimas que
reaccionan de forma covalente con el anillo beta-lactámico del antibiótico lo que
genera una hidrólisis de la molécula y la inactivación de la misma (9).
La producción de enzimas betalactamasas son el mecanismo de resistencia más
común para esta clase de antibióticos en bacterias Gram negativas; entre este grupo
de enzimas, se encuentran las betalactamasas de espectro extendido (BLEES)
12
capaces de hidrolizar penicilinas y cefalosporinas de I, II y III generación y el grupo
de las carbapenemasas; en este se encuentran las carbapenemasas de clase A las
cuales son codificadas en plásmidos y cromosomas, en este grupo se encuentra la
carbapenemasa de K. pneumoniae (KPC) la cual es la enzima de mayor importancia
en la práctica clínica. También están las carbapenemasas de clase B, también
llamadas metalobetalactamasas; estas son capaces de hidrolizar todos los
antibióticos betalactámicos a excepción de los monobactámicos. Y por último están
las carbapenemasas de clase D las cuales pueden dividirse en diferentes grupos
acorde a la homología de la secuencia, siendo OXA-48 la enzima con mayor actividad
entre la familia de las OXA; las bacterias productoras de esta enzima suelen ser
susceptibles a las cefalosporinas de amplio espectro y a los monobactámicos (10).
Para la detección de betalactamasas, se han estandarizado técnicas acordes al tipo
de enzima que se quiera detectar. Entre estas están: La prueba de difusión en disco
para la detección de betalactamasas de espectro extendido (BLEES) la cual consiste
en el uso de discos de Cefalosporinas y Monobactámicos con los cuales se mide la
capacidad que presenta la bacteria de hidrolizar estos medicamentos. Para que su
resultado sea positivo, la bacteria debe presentar la capacidad de hidrolizar
Cefalosporinas de 1ra, 2da, 3ra y 4ta generación junto con los Monobactámicos
además de no verse afectadas por la presencia del inhibidor de betalactamasas
utilizado en esta prueba, ácido clavulánico; para la detección de betalactamasas del
grupo C se utilizan las pruebas de detección por sinergia de doble disco en las cuales
se utilizan discos de Ceftazidime, Ácido borónico e Imipenem en ese respectivo orden,
ubicándolos a un aproximado de 15 mm de distancia entre cada borde de los discos.
Para que el resultado sea positivo, debe evidenciarse un halo de deformidad entre los
discos simulando la forma de un huevo. Este mismo fundamento se utiliza en casos
de identificación de Metalobetalactamasas o betalactamasas pertenecientes al grupo
B, la diferencia es que en este caso se sustituyen los discos y se utilizan discos de
Meropenem, EDTA e Imipenem respectivamente. Y, para la detección fenotípica de
carbapenemasas, se utiliza como gold standard, el test de Hodge modificado el cual
se basa en la inactivación de un antibiótico carbapenémico mediante la acción de una
enzima carbapenemasa de la bacteria a evaluar, lo cual permite el crecimiento de una
cepa indicadora y sensible a los carbapenémicos cerca al disco del carbapenémico y
a lo largo de la estría de la cepa productora de carbapenemasas. Para esta técnica
13
se utilizan comúnmente discos de Ertapenem o Imipenem y una cepa control de E.
coli ATCC 25922 la cual se conoce con anterioridad es sensible a los
carbapenémicos. (11)
Las pruebas anteriormente mencionadas deben realizarse utilizando el método de
antibiograma de Kirby-Bauer y los resultados serán determinados de acuerdo con los
estándares reportados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI)
(12)
Para lidiar con estos niveles de resistencias actuales, se están utilizando nuevas
moléculas entre las cuales podemos encontrar Meropenem-Varbobactam, el cual
combina un carbapenémico con una molécula inhibidora de betalactamasas;
encontramos también Ceftolozane/Tazobactam y Ceftazidime/Avibactam, los cuales
combinan una Cefalosporina con una molécula inhibidora de betalactamasas que
actúan en conjunto para eliminar los mecanismos de resistencia junto con la bacteria
en cuestión. (13)
Ceftazidime/Avibactam (CAZ/Avi) es una molécula que combina una cefalosporina de
3ra generación junto con un inhibidor de betalactamasas-no betalactámico cuyo sitio
activo son las betalactamasas de tipo serina.
Avibactam, es un novedoso inhibidor de β-lactamasa que se muestra activo in vitro
contra las β-lactamasas de clase A, C y algunas enzimas de clase D. Avibactam por
su cuenta tiene poca actividad antimicrobiana intrínseca; sin embargo, la adición de
Avibactam a la molécula de Ceftazidime, una Cefalosporina de amplio espectro, ha
demostrado que restaura in vitro la actividad contra Enterobacterales productoras de
carbapenemasas de espectro extendido (BLEES), cefalosporinasas de tipo AmpC y
resistente a múltiples fármacos entre ellos los carbapenémicos, inclusive en
Pseudomonas aeruginosa. (14)
Esta molécula presenta una ventaja debido a que Avibactam tiene la capacidad de
unirse de forma covalente e irreversible a las betalactamasas lo que le permite superar
el proceso de reciclaje para así inactivar otra betalactamasa (15).
Ceftazidime/Avibactam presenta actividad antimicrobiana frente a Gram positivos de
tipo anti-estreptocócica, actividad anti-estafílocócica limitada y no presenta actividad
de tipo anti-enterocócica; en el grupo de los Gram negativos, CAZ/Avi presenta
actividad frente a la familia de las Enterobacteriaceae y P. aeruginosa; también
presenta actividad frente a otro tipo de bacterias anaerobias como Fusobacterium y
14
Propionibacterium. La molécula es inactiva frente a cepas de Clostridium,
Strenotrophomonas y Acinetobacter, siendo los dos últimos generalmente resistentes;
además de esto, la molécula no presenta actividad frente a cepas productoras de
metalobetalactamasas (16).
15
4. Pregunta de investigación
¿Cuál es el estado del arte respecto al perfil de susceptibilidad in vitro de
Enterobacterales frente a Ceftazidime/Avibactam?
5. Objetivo Principal
Determinar el estado del perfil de susceptibilidad in vitro a Ceftazidime/Avibactam en
enterobacterias resistentes a carbapenémicos
6. Diseño metodológico
Se llevó a cabo una revisión bibliográfica utilizando las plataformas Pubmed, Google
Scholar, la base de datos de la Pontificia Universidad Javeriana y los datos publicados
por el Instituto Nacional de Salud (INS), acotando la búsqueda a un rango máximo de
antigüedad de 6 años (2015-2020) y seleccionando principalmente trabajos originales
publicados en español o inglés.
Se utilizaron para realizar la búsqueda las palabras clave: CAZ/Avi; carbapenem-
resistant Enterobacteriaceae; antibacterial susceptibility breakpoint determination; b-
lactamase; BLEES; OXA-48 y KPC, dando como total 10 publicaciones científicas.
16
7. Resultados
Tabla 1. Publicaciones utilizadas con el objetivo de responder la pregunta de investigación
No. Año publicación
Nombre revista
Objetivo del artículo Referencia completa del artículo
1. 2018 European Journal of
Clinical Microbiology &
Infectious Diseases.
Evaluar las tendencias en la susceptibilidad a
Ertapenem y compararla con los últimos 5 años
para evaluar su actividad frente a
aislamientos productores de BLEES a
nivel mundial
Lob S, Hackel M, Hoban D, Young K, Motyl M, Sahm D.
Activity of Ertapenem against Enterobacteriaceae in seven
global regions—SMART 2012–2016. European Journal
of Clinical Microbiology & Infectious Diseases.
2018;37(8):1481-1489.
2. 2017 Antimicrobial resistance &
infection control
Cuantificar las tasas de reingreso de 30 días, el costo de los antibióticos
como un valor absoluto y como proporción del total del
hospital costos, así como la contribución diaria
incremental de retrasos en el tratamiento
antimicrobiano adecuado para
aumentar costos totales del
hospital
Zilberberg M, Nathanson B, Sulham K, Fan W, Shorr A. 30-
day readmission, antibiotics costs and costs of delay to
adequate treatment of Enterobacteriaceae UTI, pneumonia, and sepsis: a retrospective cohort study. Antimicrobial Resistance & Infection Control. 2017;6(1).
3. 2018 International Journal of
Antimicrobial Agents
Estimar la prevalencia de Enterobacterias
productoras de carbapenemasas en muestras de orina,
evaluar la actividad in vitro de
Ceftazidime/Avibactam comparada con otros antibióticos frente a
Enterobacterias productoras de
carbapenemasas provenientes del mismo
medio
García-Castillo M, García-Fernández S, Gómez-Gil R, Pitart C, Oviaño M, Gracia-Ahufinger I et al. Activity of
ceftazidime-avibactam against carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae from urine specimens obtained during the
infection-carbapenem resistance evaluation
surveillance trial (iCREST) in Spain. International Journal of
Antimicrobial Agents. 2018;51(3):511-515.
4. 2014 Core Evidence Revisar los datos publicados existentes
para ceftazidime-avibactam,
incluyendo química, microbiología,
mecanismos de acción, mecanismos de
Lagacé-Wiens P, Walkty A, Karlowsky J.
Ceftazidime–avibactam: an evidence-based review of
its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections.
Core Evidence. 2014;13.
17
resistencia, farmacocinética y farmacodinámica, ensayos clínicos y
seguridad.
5. 2011 Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Clínica
Describir una serie de herramientas fenotípicas útiles para la detección
de determinados mecanismos de
resistencia en los microorganismos
gramnegativos que pueden implicar
diferentes actitudes terapéuticas o tener
interés epidemiológico
Navarro F, Calvo J, Cantón R, Fernández-Cuenca F, Mirelis
B. Detección fenotípica de mecanismos de resistencia en
microorganismos gramnegativos. Enfermedades
Infecciosas y Microbiología Clínica. 2011;29(7):524-534.
6. 2013 Journal of Antimicrobial
Chemotherapy
Evaluar la seguridad y la eficacia de ceftazidime/
avibactam más metronidazol en comparación con meropenem en
pacientes hospitalizados con cIAI.
Christopher Lucasti, I. P. (2013). Comparative study of
the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus
metronidazole versus meropenem in the treatment of
complicated intra-abdominal infections in hospitalized
adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy, 68: 1183–1192.
7. 2012 Proceedings of the National Academy of
Sciences
Describir el mecanismo enzimático detallado de inhibición de avibactam contra la β-lactamasa
TEM-1
Ehmann DE, Jahic H, Ross PL, et al. Avibactam is a covalent, reversible, non-
betalactam beta-lactamase inhibitor. Proceedings of the
National Academy of Sciences 2012; 109:11663–8.
8. 2016 Clinical Infectious Diseases
Revisar los espectros antimicrobianos de las moléculas y datos de
ensayos clínicos disponibles actualmente
van Duin D, Bonomo R. Ceftazidime/Avibactam and Ceftolozane/Tazobactam:
Second-generation β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor
Combinations. Clinical Infectious Diseases. 2016;63(2):234-241
9. 2018 International Journal of
Antimicrobial Agents
Estimar la prevalencia de Enterobacterias
productoras de carbapenemasas en muestras de orina,
evaluar la actividad in vitro de
Ceftazidime/Avibactam comparada con otros antibióticos frente a
Enterobacterias productoras de
carbapenemasas
García-Castillo M, García-Fernández S, Gómez-Gil R, Pitart C, Oviaño M, Gracia-Ahufinger I et al. Activity of
ceftazidime-avibactam against carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae from urine specimens obtained during the
infection-carbapenem resistance evaluation
surveillance trial (iCREST) in Spain. International Journal of
Antimicrobial Agents. 2018;51(3):511-515.
18
provenientes del mismo medio
10. 2017 Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Clínica
Evaluar la actividad de CAZ/Avi frente a enterobacterias productoras de
carbapenemasas. Evaluar el rol en la
pérdida de porinas en aislamientos de K.
pneumoniae
López-Hernández I, Alonso N, Fernández-Martínez M,
Zamorano L, Rivera A, Oliver A et al. Activity of ceftazidime–avibactam against multidrug-
resistance Enterobacteriaceae expressing combined
mechanisms of resistance. Enfermedades Infecciosas y
Microbiología Clínica. 2017;35(8):499-504.
11. 2018 Journal of Antimicrobial
Chemotherapy
Reportar la actividad de CAZ/Avi y compararla
con otros agentes frente a aislamientos de enterobacterias
obtenidos de 18 países europeos como parte del programa de vigilancia internacional INFORM durante el periodo de
2012 a 2015
Kazmierczak K, de Jonge B, Stone G, Sahm D. In vitro
activity of ceftazidime/avibactam against isolates of Enterobacteriaceae
collected in European countries: INFORM global
surveillance 2012–15. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
2018;73(10):2782-2788.
12. 2019 Infection and Drug
Resistance
Investigar la susceptibilidad in vitro
de bacterias Gram-negativas de
importancia clínica provenientes de 7
unidades de cuidado intensivo en Taiwan en
el 2016
Chun-Hsing, L. (2019). Antimicrobial activities of ceftazidime-avibactam,
ceftolozane-tazobactam, and other agents against
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and
Pseudomonas aeruginosa isolated from intensive care units in Taiwan: results from the Surveillance of Multicen.
Infection and Drug Resistance.
13. 2016 Antimicrobial Agents and
Chemotherapy
Realizar un seguimiento de la actividad in vitro de
CAZ/Avi y otros antibióticos frente a
aislamientos clínicos de EPC
Karlowsky J, Biedenbach D, Kazmierczak K, Stone G,
Sahm D. Activity of Ceftazidime-Avibactam against
Extended-Spectrum- and AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae Collected
in the INFORM Global Surveillance Study from 2012 to 2014. Antimicrobial Agents
and Chemotherapy. 2016;60(5):2849-2857.
14. 2019 Journal of Chemotherapy
Evaluar la actividad in vitro de
Ceftazidime/Avibactam en comparación con Ceftazidime frente a
aislamientos de E. coli y K. pneumoniae
productores de BLEES obtenidos de muestras
de sangre y orina
Viaggi V, Pini B, Tonolo S, Luzzaro F, Principe L. In vitro
activity of ceftazidime/avibactam against
clinical isolates of ESBL-producing Enterobacteriaceae
in Italy. Journal of Chemotherapy.
2019;31(4):195-201.
15. 2018 Antimicrobial Resistance &
Evaluar la actividad bactericida in vitro e in
Zhang W, Guo Y, Li J, Zhang Y, Yang Y, Dong D et al. In
19
Infection Control
vivo de CAZ/Avi en terapia única y en combinación con
Aztreonam frente a cepas de K. pneumoniae
productoras de KPC o NDM y explorar un
nuevo régimen terapéutico para
infecciones causadas por cepas
multiresistentes
vitro and in vivo bactericidal activity of ceftazidime-
avibactam against Carbapenemase–producing
Klebsiella pneumoniae. Antimicrobial Resistance &
Infection Control. 2018;7(1).
16. 2018 Clinical Infectious Diseases
Evaluar la actividad in vitro de CPA y CAZ/Avi
frente aislamientos clínicos de pacientes con infecciones inta-abdominales, ITU,
infecciones de tejido blando, infecciones de
tracto respiratorio bajo y bacteremia
Zhou M, Chen J, Liu Y, Hu Y, Liu Y, Lu J et al. In Vitro
Activities of Ceftaroline/Avibactam,
Ceftazidime/Avibactam, and Other Comparators Against
Pathogens From Various Complicated Infections in China. Clinical Infectious Diseases. 2018;67:S206-
S216.
17. 2017 International Journal of Infectious Diseases
Evaluar la actividad de CAZ/Avi en combinación
con meropenem, ertapenem, imipenem,
tigeciclina, ciprofloxacina y gentamicina frente a
13 cepas de K. pneumoniae productoras de KPC incluyendo dos aislamientos resistentes
a CAZ/Avi
Gaibani P, Lewis R, Volpe S, Giannella M, Campoli C, Landini M et al. In vitro
interaction of ceftazidime–avibactam in combination with different antimicrobials against
KPC-producing Klebsiella pneumoniae clinical isolates.
International Journal of Infectious Diseases. 2017;
65:1-3.
18. 2016 Open Forum Infectious Diseases
Proporcionar informes detallados de casos de
emergencia de resistencia a
ceftazidima-avibactam, identificar y validar
mecanismos de resistencia utilizando enfoques genéticos y
moleculares, y estudiar el impacto de los mecanismos de
resistencia frente a Ceftazidime/Avibactam en la susceptibilidad al meropenem y otros -
lactámicos
Shields R, Chen L, Cheng S, Chava K, Kreiswirth B, Press E
et al. Rapid Emergence of Ceftazidime-Avibactam
Resistance Due to blaKPC-3 Mutations During Treatment
(tx) of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae (CRKp)
Infections. Open Forum Infectious Diseases. 2016;3
20
Los resultados obtenidos fueron analizados a nivel continental de forma
independiente.
Anexo 1. Resultados obtenidos correspondientes a Europa.
Anexo 2. Resultados obtenidos correspondientes a Asia.
21
Anexo 3. Resultados obtenidos correspondientes a África.
Anexo 4. Resultados obtenidos correspondientes a América.
22
8. Perfil de susceptibilidad in vitro a Ceftazidime/Avibactam en enterobacterias
resistentes a carbapenémicos
En los últimos años se ha producido una alarmante preocupación por la elevada
diseminación de los bacilos Gram negativos resistentes a los carbapenémicos, en los
que el mecanismo implicado es la producción de β-lactamasas (Carbapenemasas)
capaces de hidrolizar este grupo de antimicrobianos y que se han asociado a
elementos genéticos transferibles. Estas enzimas presentan la capacidad de
hidrolizar Carbapenémicos (Imipenem, Meropenem, Ertapenem) y la mayoría o todos
los antibióticos β-lactámicos existentes. (17)
En consecuencia, las opciones para el tratamiento de infecciones Gram negativas son
probablemente cada vez más limitadas. Por lo tanto, existe la necesidad de añadir
antibióticos o combinaciones de antibióticos más efectivos a las opciones de
tratamiento actuales en esta área. El propósito de este estudio es conocer el perfil de
susceptibilidad in vitro de aislamientos de Enterobacterales con diferentes perfiles de
resistencia, entre los cuales están BLEEs y resistencia a carbapenémicos a
Ceftazidime/Avibactam para de esta manera reconocer la posibilidad de uso de este
antibiótico a nivel hospitalario de manera local.
Ceftazidime Avibactam, es un antibiótico que, a pesar de tener la posibilidad de tratar
infecciones causadas por la gran cantidad de microorganismos multirresistentes,
debe restringirse a casos de infecciones producidas por enterobacterias productoras
de BLEES, AmpC o carbapenemasas tipo serina de la familia KPC y OXA. En un
estudio realizado en hospitales de España, en el que se evaluó la capacidad de
CAZ/Avi frente a 186 aislamientos obtenidos de infecciones de tracto urinario (ITU)
de enterobacterias productoras de carbapenemasas, mayormente de las familias
OXA y KPC, se observó que CAZ/Avi fue el antibiótico que mejores resultados arrojó
en comparación con Meropenem y Ceftazidime frente a enterobacterias productoras
de carbapenemasas de tipo KPC y OXA presentando valores MIC50/MIC90 de
0.5/1ug/ml. y 0.25/1ug/ml. respectivamente demostrando así que puede ser una
molécula adecuada en las opciones de tratamiento frente a ITU causadas por
enterobacterias productoras de carbapenemasas tipo KPC y OXA. En este caso, los
23
aislamientos que no presentaron susceptibilidad frente a CAZ/Avi, fueron únicamente
aislamientos con presencia de metalobetalactamasas (18).
Por otro lado, se ha observado que la pérdida de porinas incrementa
significativamente la susceptibilidad de estos aislamientos frente a CAZ/Avi; esta
pérdida se ha descrito en pocos aislamientos clínicos y resulta en niveles bajos de
resistencia a CAZ/Avi con valores MIC = ∼8 ug/ml. [3]. Esto puede evidenciarse en el
estudio realizado por Inmaculada López et al en el que se evaluó la actividad in vitro
de CAZ/Avi frente a enterobacterias productoras de carbapenemasas junto con el rol
en la pérdida de porinas en 49 aislamientos de K. pneumoniae con presencia de
porinas tipo OmpK35 y OmpK36 en comparación con su susceptibilidad frente a
Ceftazidime, se observó que la deficiencia de porinas no limita la penetración de
Avibactam al espacio periplásmico de la bacteria debido a que se obtuvieron valores
MIC menores a 8ug/ml, se demostró también que la vía de entrada de Avibactam no
se veía afectada por la presencia de estas porinas; sin embargo, se observó que a
pesar de que no se vea afectada la penetración de la molécula en el espacio
periplásmico de la bacteria, estos aislamientos presentaron valores MIC50 y MIC90
mayores a bacterias que no presentaban porinas. Junto a esto, en el estudio también
se realizó una comparación en la susceptibilidad en 100 aislamientos de K.
pneumoniae (n=50) y E. coli (n=50) frente a CAZ/Avi en comparación con Ceftazidime.
Se observó que todos los aislamientos de E. coli productores de BLEES fueron
susceptibles frente a CAZ/Avi presentando valores MIC menores a 1ug/ml. mientras
que, comparando con Ceftazidime, los aislamientos mostraron una resistencia mayor
al 80% siendo únicamente el 2% de los aislamientos evaluados, susceptibles a esta
molécula. En las cepas de K. pneumoniae se observó un patrón similar frente a las
dos moléculas en el que se observó cómo la adición de la molécula de Avibactam
produce un efecto favorable en la efectividad de Ceftazidime, mientras que la mayoría
de las cepas presentaron resistencia a la molécula de Ceftazidime por si sola. En
general se observó una disminución en las MIC de los aislamientos, pasando estas
de ser >32ug/ml. en casos de Ceftazidime por si solo a 1ug/ml. en presencia de
CAZ/Avi (19).
24
Diferentes estudios han demostrado la efectividad de Ceftazidime/Avibactam frente a
Enterobacterales productoras de carbapenemasas, pero no de todo tipo. En el estudio
realizado por Zhou M et al, se puede evidenciar como Ceftazidime/Avibactam
presenta efectividad frente a distintas Enterobacterias productoras de
carbapenemasas presentando rangos de 99.4% de susceptibilidad. Esto, en casos de
carbapenemasas tipo A, C y OXA 48-like mostrando así que la adición de Avibactam
a la molécula de Ceftazidime logra extender de forma significativa el espectro de
acción frente a un amplio grupo de Enterobacterales siento este comparable o incluso
mejor que el espectro de acción de carbapenémicos tipo ertapenem, Colistina y
Tigeciclina (20).
Se conoce que la molécula puede presentar escasa actividad frente a
carbapenemasas tipo metalobetalactamasas (MBLEES), por lo que para su uso sería
importante contar con el apoyo por parte del Laboratorio Clínico en la identificación
del tipo de enzima productora de la resistencia a carbapenémicos.
Además de esto, el estudio realizado por Chun-Hsing et al, se puede evidenciar como
Ceftazidime/Avibactam presenta efectividad frente a bacterias productoras de
carbapenemasas tales como E. coli y K. pneumoniae en niveles de 99% y 100%
respectivamente en aislamientos resistentes incluso a Colistina y Tigeciclina; además
de estos niveles, se reportó una disminución en la concentración mínima inhibitoria
requerida para el tratamiento de infecciones causadas por estos microorganismos en
comparación con otros antibióticos en muestras provenientes de esputo, aspirado
endotraqueal, orina, sangre y muestras provenientes de unidad de cuidados
intensivos. Llegando así a la conclusión que Ceftazidime/Avibactam presenta una
superioridad comparado con Colistina y antibióticos carbapenémicos frente a
Enterobacterales productoras de carbapenemasas tipo serina. (21)
Diferentes estudios muestran la actividad in vitro de CAZ/Avi frente a distintas
moléculas pertenecientes o no a la misma familia de esta, es el caso de
enterobacterias con betalactamasas de espectro extendido (BLEES)
En el estudio realizado por Karlowsky et al, se evalúa la actividad de CAZ/Avi frente
a aislamientos productores de AmpC y BLEEs; se obtuvieron 34062 aislamientos
correspondientes a enterobacterias: E. coli: (11770); K. pneumoniae (9,098);
Enterobacter spp (3,931); P. mirabilis (2,235); Citrobacter spp (1,889); K. oxytoca
25
(1,900); M. morganii (979); P. vulgaris (995); S. marcescens (785); Providencia spp
(316); otros (164). Aislamientos provenientes de diferentes tipos de infección a los
cuales se les realizaron pruebas de susceptibilidad frente a CAZ/Avi mediante
microdilución en caldo.
Se observó que CAZ/Avi logró inhibir el 99.5% de los aislamientos (33877 de 34062).
Presentando un valor MIC90 de 0.5 µg/ml frente a todos los aislamientos
correspondientes a enterobacterias. El 99.9% de los aislamientos productores de
BLEEs fueron susceptibles a CAZ/Avi presentando un valor MIC90 de 0.5 µg/ml
mientras que en el caso de los aislamientos productores de AmpC, el 100% de estos
fue susceptible presentando un valor MIC90 de 0.5 µg/ml. En los aislamientos que
presentaban ambos grupos de enzimas, la susceptibilidad fue del 100% presentando
valores MIC90 de 1 µg/ml. En comparación, los demás agentes antimicrobianos
presentaron niveles hasta del 90% de susceptibilidad en casos como Ertapenem,
Meropenem, Amikacina y Tigeciclina mientras que, menos del 80% de los
aislamientos fue susceptible a Ceftazidime, Cefepime, Aztreonam y Levofloxacina. Se
encontraron 185 aislamientos resistentes a CAZ/Avi de los cuales 177 fueron a su vez
resistentes a carbapenémicos y 144 eran productores de metalobetalactamasas.
En este estudio se determinó además la prevalencia de betalactamasas de tipo AmpC
mediadas por plásmidos a nivel mundial, identificando a CMY-2 como el plásmido
más común en circulación. Los resultados de este estudio confirman la efectividad in
vitro de CAZ/Avi frente a enterobacterias productoras de BLEEs y AmpC además de
cepas multirresistentes que presenten ambos tipos de enzima. (22)
En el estudio desarrollado por Viaggi et al realizó una comparación entre CAZ/Avi y
Ceftazidime frente a 90 aislamientos de enterobacterias productoras de BLEES
obtenidas de muestras provenientes de orina y sangre; siendo estos 45 aislamientos
correspondientes a E. coli y 45 aislamientos correspondientes a K. pneumoniae.
Todos los aislamientos mostraron sinergismo fenotípico con el test de doble disco; no
fueron susceptibles a Ceftazidime, presentando unas MIC50 y MIC90 de 16 ug/ml. y
≥256 ug/ml. respectivamente sin presentarse variaciones significativas relacionadas
a la especie bacteriana. Además de esto, se observaron variaciones relacionadas con
el tipo de muestra en las que las muestras de orina presentaron valores MIC mayores
con relación a los valores observados en los aislamientos provenientes de muestras
de sangre.
26
Todos los aislamientos que no fueron susceptibles a Ceftazidime, fueron susceptibles
a CAZ/Avi, con valores MIC entre 0.064 ug/ml. y 2 ug/ml.. Además de esto, se observó
una marcada disminución en las MIC50 y MIC90 siendo esta de 64 a ≥256 veces
respectivamente. En el estudió se demostró la capacidad de restaurar la actividad de
Ceftazidime gracias a la adición de la molécula de Avibactam en casos de infecciones
causadas por enterobacterias productoras de BLEES
El estudio además sugiere el uso de CAZ/Avi como una alternativa para evitar el uso
de carbapenémicos teniendo en cuenta los reportes de resistencia frente a la
molécula (23).
En otro estudio realizado por Liao et al. se evaluó la susceptibilidad de bacterias Gram
negativas frente a CAZ/Avi y Ceftolozane/Tazobactam, en comparación con otros
betalactámicos, Ciprofloxacina, Levofloxacina, Amikacina, Tigeciclina y Colistina; el
estudio se realizó en un total de 300 aislamientos no duplicados de E. coli, K.
pneumoniae y P. aeruginosa obtenidos de unidades de cuidados intensivos. La
susceptibilidad fue determinada mediante microdilución en caldo y a los aislamientos
que no mostraron susceptibilidad frente a ningún carbapenémico se les realizó un
análisis a los genes codificadores de carbapenemasas; a los aislamientos que
mostraron MIC >4ug/ml frente a Colistina, se les realizó un análisis de secuenciación
en los genes mcr. Los resultados del estudio mostraron que los aislamientos
correspondientes a E. coli presentaron una susceptibilidad del 99% frente a CAZ/Avi,
los aislamientos de K. pneumoniae presentaron una susceptibilidad del 100% y los
aislamientos de P. aeruginosa presentaron una susceptibilidad del 91% demostrando
así, que CAZ/Avi fue el agente antibacteriano con mejores resultados del estudio
presentando mejores resultados que Imipenem (99% de susceptibilidad frente a E.
coli, 91% frente a K. pneumoniae y 66% frente a P. aeruginosa); Ertapenem que
presentó tasas de resistencia del 3% frente E. coli del 12% frente a aislamientos de
K. pneumoniae y en casos de los aislamientos de E. coli y K. pneumoniae presentó
mejores resultados que Amikacina, la cual presentó una susceptibilidad del 96%
frente a todos los aislamientos evaluados (21). Solo se encontró un aislamiento
resistente a colistina con MIC de>4 ug/ml. Sin embargo, al realizar la secuenciación
no se detectó gen mcr.
27
Asimismo, se ha evaluado la actividad de CAZ/Avi en combinación con otras
moléculas; Zhang es uno de los investigadores que abordo esto y evaluó la actividad
bactericida de CAZ/Avi en terapia única en comparación con CAZ/Avi en terapia
combinada con Aztreonam en casos de aislamientos de K. pneumoniae productoras
de betalactamasas tipo KPC, OXA y NDM. Las pruebas de susceptibilidad se
realizaron mediante microdilución en caldo junto a CAZ/Avi, se evaluó Imipenem,
Ertapenem y Ceftazidime; además de esto se evaluó con una curva time-kill a
diferentes concentraciones la actividad bactericida de CAZ/Avi frente a 16
aislamientos productores de KPC-2 y un aislamiento productor de OXA-232. Los
ensayos de sinergia in vitro de CAZ/Avi en combinación con Aztreonam fueron
determinados en 28 aislamientos productores de betalactamasas tipo KPC y NDM en
conjunto.
Los resultados del estudio demostraron que todas las cepas pertenecientes a K.
pneumoniae productoras de blaKPC-2 fueron susceptibles a CAZ/Avi presentando
valores MIC en un rango de 4-8 ug/ml. A pesar de esto, estas cepas fueron resistentes
a Ceftazidime con un valor MIC50 de 32 ug/ml.ug/ml. y MIC90 de > 256 ug/ml.ug/ml.
Se determinó que la resistencia a Imipenem fue del 93.8% con valores MIC50 y MIC90
de 64 ug/ml. y 128 ug/ml. respectivamente, del mismo modo, la resistencia a
meropenem fue del 93.8% con valores MIC50 de 64 ug/ml./L y MIC90 de 256
ug/ml.ug/ml. respectivamente. Los valores MIC de CAZ/Avi frente a la cepa
productora de OXA-232 fue de 2 ug/ml. Respecto a los 30 aislamientos productores
de betalactamasas tipo blaNDM se observó una resistencia del 76.7% con rangos MIC
entre 0.5 y 256 ug/ml. con valores MIC50 y MIC90 de 64 ug/ml. y 256 ug/ml.
respectivamente.
En el ensayo time-kill se observó que CAZ/Avi a concentraciones de 2, 4 y 8 ug/ml.
mostró una eficiencia significativa en su acción bactericida frente a cepas resistentes
la cual mostró que el crecimiento de las cepas se detenía al paso de 4-6 horas a un
valor MIC de 0.5 para CAZ/Avi. En casos de valor MIC 1, el 23.5% de las cepas no
presentaron crecimiento posterior a 2 horas y no se detectaron colonias posteriores a
24 horas. A concentraciones MIC de 2, 4 y 8 para CAZ/Avi, se observó efectividad
bactericida para los aislamientos productores de blaKPC y blaOXA-232 a modo que no se
detectó crecimiento de colonias posterior a 24 horas de incubación. En el caso de los
aislamientos productores de NDM la combinación con Aztreonam demostró
28
capacidad bactericida de modo que no se detectó crecimiento de colonias posterior a
10 horas de incubación.
Este estudio demuestra la capacidad bactericida de CAZ/Avi frente a cepas de K.
pneumoniae productoras de KPC-2 y OXA-232 y a su vez se observó la efectividad
de la terapia combinada con Aztreonam frente a cepas productoras de NDM (24).
Del mismo modo, en otro estudio realizado por Zhou et al evaluó la actividad de
CAZ/Avi junto con otros antibióticos tanto betalactámicos (Cefepime, Doripenem,
Ertapenem, Imipenem y Meropenem) como antibióticos pertenecientes a otras
familias como: macrólidos (Eritromicina), aminoglucósidos (Amikacina), quinolonas
(Levofloxacina), polimixinas (Colistina), entre otros, su actividad frente a aislamientos
clínicos de pacientes con infecciones Intraabdominales, ITU, infecciones de tejido
blando, infecciones de tracto respiratorio bajo y bacteremia causadas por
enterobacterias. A los aislamientos obtenidos, les realizaron pruebas de
susceptibilidad mediante microdilución en caldo junto con una reconfirmación de su
identidad mediante espectrometría de masas.
Se obtuvo un total de 1951 aislamientos correspondientes a enterobacterias entre
ellos 150 Acinetobacter spp, 674 E. coli, 574 Klebsiella spp, 119 Citrobacter spp, 233
Enterobacter spp, 115 Proteus spp, 49 Morganella morganii y 37 Serratia mercescens;
los aislamientos fueron altamente susceptibles a Ceftaroline/Avibactam, CAZ/Avi,
Doripenem Meropenem y Amikacina frente a los cuales se observaron valores de
susceptibilidad mayores al 90%. A pesar de haber presentado una susceptibilidad
mayor al 80%, se evidenció una disminución en la susceptibilidad en las cepas de E.
coli y Klebsiella spp pasando de 100% a 91.5% en E. coli y de 93% a 80.4% en cepas
de Klebsiella spp. Este cambio se presentó en un lapso de 2 años; este fenómeno
también se observó en Citrobacter spp en el que la susceptibilidad a Tigeciclina
disminuyo del 100% a 58.8% en el mismo lapso de tiempo.
El esutio concluyó que frente a una amplia variedad de enterobacterias, la adición de
la molécula de Avibactam incrementa la potencia de Ceftaroline y Ceftazidime
logrando una disminución significativa en los valores MIC de hasta 128-1024 en casos
de Ceftaroline y de 8-256 en el caso de Ceftazidime (25).
Asimismo, en el estudio realizado por Gaibani et al se evalúa la actividad de CAZ/Avi
en combinación con Meropenem, Ertapenem, Imipenem Tigeciclina, Ciprofloxacina y
29
Gentamicina frente a 13 aislamientos de K. pneumoniae productoras de KPC junto
con dos aislamientos resistentes a CAZ/Avi. Los aislamientos se obtuvieron de
hospitales de Italia entre 2011 y 2017. Se analizó la susceptibilidad antimicrobiana
mediante dilución en caldo siguiendo los criterios EUCAST. Se realizó una
determinación de alelos blaKPC mediante PCR.
Se observó que el 15% (2/13) de los aislamientos fueron resistentes a CAZ/Avi
mientras que el 85% restante fueron susceptibles. Se observó también que los
aislamientos resistentes a CAZ/Avi presentan una mutación de tipo D179Y en el gen
blaKPC-3; a su vez, se observó sinergia en la combinación de CAZ/Avi con Ertapenem,
Imipenem y Meropenem en casos de aislamientos únicamente susceptibles a CAZ/Avi
demostrado por la obtención de valores FIC <0.5 en todos los aislamientos (el valor
del índice FIC tiene en cuenta la combinación de antibióticos que produce el mayor
cambio con respecto a la MIC del antibiótico individual.). También se demostró la
capacidad de CAZ/Avi para restaurar la efectividad de los antibióticos
carbapenémicos en casos de cepas productoras de KPC-3.
Este estudio demuestra la capacidad de sinergia entre CAZ/Avi y Meropenem o
Imipenem frente a bacterias productoras de KPC incluyendo aislamientos resistentes
a CAZ/Avi; se demostró también que CAZ/Avi logró reducir los valores MIC para
Meropenem e Imipenem por debajo de los niveles de resistencias previamente
reportados en casos de cepas productoras de KPC-3, caso contrario se observó en
casos de previa resistencia a CAZ/Avi generada por la mutación D179Y (26).
Este fenómeno puede observarse también en el estudio realizado por Shields et al en
el que se evaluaron mecanismos de resistencia frente a CAZ/Avi, Meropenem y otros
betalactámicos en aislamientos clínicos productores de blaKPC-3. Se obtuvieron 9
aislamientos provenientes de distintas infecciones; se observó un patrón en la
susceptibilidad de los aislamientos, esto debido a que los aislamientos cuya primera
prueba demostraba susceptibilidad frente a CAZ/Avi (MIC 2 µg/ml para aislamientos
recuperados de esputo y tracto urinario y MIC 4 µg/ml para aislamientos recuperados
de drenaje de absceso) y resistencia frente a Meropenem (MIC 128 µg/ml para
aislamientos recuperados de esputo y MIC 32 µg/ml para aislamientos recuperados
de drenaje de absceso y tracto respiratorio bajo) posterior a más de 10 días de
tratamiento con CAZ/Avi demostraron valores MIC diferentes a los reportados en un
principio, siendo estos de resistencia frente a CAZ/Avi (MIC 256 µg/ml para
30
aislamientos recuperados de esputo, MIC 32 y 256 µg/ml para aislamientos
recuperados de tracto urinario de la paciente que presentó absceso y 64 y 128 µg/ml
para aislamientos recuperados de tracto respiratorio bajo) mientras que en el caso de
Meropenem, los aislamientos que en un principio se reportaron como resistentes,
reflejaron susceptibilidad frente al mismo posterior al tratamiento con CAZ/Avi (MIC
0.5 µg/ml para aislamientos recuperados de esputo, MIC de 4 a 8 µg/ml para 3
aislamientos recuperados de tracto urinario y MIC 0.25 y 0.125 para aislamientos
recuperados de tracto respiratorio bajo). También se realizó la determinación del perfil
de resistencia de los aislamientos en el que se encontró la presencia de genes TEM-
1, SHV-11 y OXA-9; no se encontraron genes OXA-48-like, NDM u otros genes
codificadores de metalobetalactamasas. Además de esto, los aislamientos que
presentaron el gen blaKPC-3 portaban diferentes mutaciones de dicho gen (tipo
D179Y/T243M en los aislamientos provenientes de esputo y mutación tipo D179Y en
los aislamientos provenientes de tracto urinario y tracto respiratorio bajo); en otros
aislamientos recuperados de tracto urinario se encontró una mutación de tipo V240G
que corresponde a KPC-8.
Se encontró que los aislamientos que portaran el gen blaKPC-3 fueron resistentes a
CAZ/Avi y Meropenem; junto a esto, se observó que la presencia de las mutaciones
tipo D179Y/T243M, D179Y y V240G provocaron un aumento en las MIC frente a
CAZ/Avi de ≥4 µg/ml en comparación con los aislamientos base; además de esto, se
observó que los valores MIC de Meropenem frente a aislamientos resistentes a
CAZ/Avi se redujeron en ≥4 µg/ml permitiendo así que se restaurara la susceptibilidad
frente a Meropenem.
La resistencia frente a CAZ/Avi mediada por mutaciones en el gen blaKPC-3 se
observaron después de 10 o 19 días de tratamiento en pacientes que presentaban
infecciones causadas por cepas de K. pneumoniae ST258 resistentes a
carbapenémicos el cual es un hallazgo importante debido a que esta es la cepa
resistente a carbapenémicos más frecuentemente encontrada a nivel mundial; para
los aislamientos resistentes a CAZ/Avi, la mutación en blaKPC-3 restauró la
susceptibilidad frente a Meropenem lo que sugiere una mejoría a nivel del impacto
clínico de la molécula, pero a pesar de esto, no se vio restaurada dicha susceptibilidad
en todos los aislamientos y la estabilidad del fenotipo aún es desconocida (27).
31
A nivel latinoamérica, el estudio realizado por Appel et al evaluó la capacidad
inhibitoria de CAZ/Avi frente a 2252 aislamientos correspondientes a enterobacterias
provenientes de 5 países del continente (Argentina, Brasil, Chile, Colombia y Mexico);
los resultados obtenidos, revelaron que el 95.8% (2158/2252) de los aislamientos fue
susceptible frente a CAZ/Avi presentando MIC90 de ≤1 mg/L; el mayor porcentaje se
observó en aislamientos de E. coli (97.9%) siendo el menor, el observado en
aislamientos del complejo E. cloacae (92%). En comparación, Fosfomicina y
Tigeciclina, presentaron porcentajes de susceptibilidad de 93.4% frente a dichos
aislamientos; en los 5 países, la susceptibilidad de enterobacterias frente a CAZ/Avi
fue mayor al 94% (siendo 99.1% en Chile, 98.9% en Mexico, 97.4% en Argentina,
96.5% en Brasil y 94.3% en Colombia).
Además de esto, se realizaron pruebas de susceptibilidad frente a aislamientos que
fueran resistentes a carbapenémicos (396/2252); se observó que CAZ/Avi fue activo
frente al 77.5% de los aislamientos presentando valores de 94.8% en aislamientos de
Chile, 93.3% en aislamientos de Mexico, 88.6% en aislamientos de Brasil, 80% en
aislamientos de Argentina y 71.3% en aislamientos de Colombia. En comparación con
otros betalactámicos (Ceftazidime, Ertapenem, Imipenem y Meropenem), CAZ/Avi fue
la molécula que presentó mejor actividad y para aislamientos de E. coli y el complejo
E. cloacae, CAZ/Avi fue superior a todos los antibióticos analizados. Para el grupo de
los aislamientos resistentes a carbapenémicos, CAZ/Avi presentó el mayor porcentaje
de susceptibilidad frente a S. marcesens (81.5%) mientras que el menor fue frente a
K. pneumoniae (74.3%). (28)
32
Conclusiones
La aparición de CAZ/Avi supone de una ventaja frente a esta situación ya que a nivel
in vitro, la molécula ha demostrado una capacidad inhibitoria comparada a la de
antibióticos que son comúnmente usados como último recurso para el tratamiento
frente a infecciones causadas por enterobacterias resistentes a carbapenémicos.
Junto a esto, su efectividad frente a diferentes tipos de mecanismos de resistencia
fenotípicos demuestra que esta molécula puede llegar a ser una mejor opción para el
tratamiento de infecciones en comparación con otros antibióticos de última generación
incluso con combinaciones de rescate.
El uso de ceftazidime/avibactam está recomendado para casos de ITU complicada,
infecciones intraabdominales complicadas, infecciones por microorganismos
multirresistentes y neumonía asociada al ventilador, pero, a su vez no se recomienda
el uso de esta molécula frente a aislamientos de enterobacterias productoras de
betalactamasas de clase B o frente a aislamientos que presenten mutación
D179Y/T243M, D179Y o V240G en el gen blaKPC-3 ya que la molécula no presenta
actividad inhibitoria frente a estos.
33
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