CURSOQumica Orgnica I NOTA:

TITULOEstereoselectividad: reacciones estereoespecficas. Reacciones estereoselectivas. Control en las reacciones estereoselectivas e Influencia del Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de disolucin de distintos frmacos racmicos (ketoprofeno, talidomida y ricobendazol)

ESTUDIANTEHuaroc Hospina Fernando

DOCENTE

1. REACCIN ESTEREOSELECTIVAUna reaccin estereoselectiva es aquella que conduce a la formacin preferente de un estereoismero. Las reacciones de olefinacin de Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas.

transcis

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El ismero endo es el mayoritario en condiciones de control cintico.

Exo (minoritario)Endo (mayoritario)

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transicin, de diferente energa, que se generan cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transicin endo es energticamente favorable debido a una estabilizacin adicional por la formacin de una interaccin orbitlica secundaria.

Producto endoEstado de transicin endo

Por el contrario, el estado de transicin exo no puede establecer lainteraccin orbitlica secundaria y su energa es mayor que la del estado de transicin endo. En condiciones de control cintico la reaccin forma mayoritariamente el producto endo.

Producto exoEstado de transicin exo

En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energa que tienen que superar las dos vas de reaccin alternativas. Se observa cmo la barrera de energa que debe superar la va endo es menor que la barrera de energa que tiene que superar la va exo. Por tanto, en condiciones de control cintico se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama tambin se puede observar que el producto ms estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la reaccin en condiciones de control termodinmico el producto mayoritario sera el exo.

DIAGRAMA DE PERFILES DE ENERGA PARA LA REACCIN DIELS-ALDER ENTRE EL ANHIDRIDO MALEICO Y EL CICLOPENTADIENO

2. REACCIN ESTEREOESPECIFICAAl contrario que una reaccin estereoselectiva, una reaccin estereoespecfica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma nicamente un nico estereoismero. El ejemplo tpico de una reaccin estereoespecfica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reaccin slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nuclefilo al grupo saliente y siempre se produce inversin de la configuracin del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la reaccin del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona nicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el otro diastereoismero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide.

Tosilato de (2R,4S)-2-fenilheptan-4-ol

(2R,4R)-2-fenil-4-azidoheptano

A CONTINUACIN SE INDICA UNA LISTA DE REACCIONES ESTEREOESPECFICAS.Reacciones SN2

Apertura de epxidos

Reacciones de bromacin de alquenos

Hay que sealar que una reaccin estereoespecfica no tiene por qu ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantiomricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reaccin es una mezcla racmica y carece de actividad ptica.

(2S,3S)-2,3-epoxibutano(2R,3R)-2,3-epoxibutanoTrans-2-buteno

La formacin de los dos epxidos enantiomricos se explica por el ataque del percido a los dos caras del doble enlace

(2S,3S)-2,3-epoxibutano(2R,3R)-2,3-epoxibutano

Al contrario que en una reaccin estereoselectiva, como la reaccin de Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehdo O-bencilado, la reaccin de epoxidacin anterior tiene lugar a travs de dos estados de transicin que tienen exactamente la misma energa. La reaccin no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de los dos enantimeros.

3. ESTEREOSELECTIVIDAD EN FARMACODINAMIA La actividad farmacodinmica diferencial de los frmacos enantimeros se conoce desde principios de este siglo, cuando Cushny1 demostr la potencia superior de la (-) hiosciamina respecto a la de su enantimero (+). Esta selectividad es previsible en las interacciones entre un receptor y los frmacos, puesto que muchos ligandos naturales son quirales (P. ej. neurotransmisores, hormonas, opiceos endgenos, etc.). A fin de racionalizar las diferencias observadas entre los enantimeros en cuanto a su actividad farmacodinmica, Easson y Stedman2 propusieron un modelo de acoplamiento de tres puntos entre el receptor de mayor actividad y su receptor (figura 1)

Figura 1. Ejemplo de posibles interacciones enantimericas con una molcula biolgica quiral.Segn este modelo propuesto el enantimero con mayor actividad presentar al menos tres interacciones intermoleculares con la superficie del receptor, mientras que el menos potente slo ser capaz de interaccionar con dos puntos. As pues el acoplamiento de los enantimeros al receptor es distinto, al igual que lo son sus energas de enlace. Pero no debemos obviar que quizs dicho modelo propuesto por Easson y Stedman sea demasiado simple, puesto que supone que el frmaco debe adoptar una orientacin concreta con respecto al receptor. Adems, la interaccin entre el frmaco y el receptor puede producir cambios conformacionales tanto en el frmaco como en el receptor. Por tanto, el modelo de interaccin final resultante podra ser mucho ms complejo, teniendo en cuenta adems la estereoqumica y flexibilidad conformacional del ligando. Interesar utilizar un enantimero en lugar del racmico si las acciones secundarias ejercidas por cada uno de ellos justifican la eleccin. Los dos enantimeros (R y S) de la disopiramida3 tienen el mismo efecto antiarrtimico, pero el S tiene un efecto anticolinrgico tres o cuatro veces superior que el R. La eleccin se basar en elegir si interesa, o no, el discreto efecto anticolinrgico del enantimero S en una prescripcin de disopiramida. 4. ESTEREOSELECTIVIDAD EN FARMACOCINTICA La estereoselectividad se puede observar en los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, destacando sobre todo aquellos procesos que dependen de la interaccin de los esteroismeros del frmaco y una molcula biolgica quira4. La magnitud de las diferencias entre ismeros en cuanto a sus parmetros farmacocinticos tiende a ser relativamente modesta, a menudo de una a tres veces5, a diferencia de las que se observan con respecto a sus propiedades farmacodinmicas; sin embargo son muy importantes.Como consecuencia de la estereoselectividad en los procesos de disposicin del frmaco, los perfiles plasmticos de los enantimeros de un frmaco administrado en forma racmica pueden diferir de forma notable. As, las estimaciones de los parmetros farmacocinticos o el examen de las relaciones entre el efecto y la concentracin plasmtica del frmaco que se basan en la determinacin del frmaco total presente en las muestras biolgicas son esencialmente carentes de sentido y potencialmente engaosas.3. ENANTIMEROS versus MEZCLA RACMICA Existen diversas ventajas potenciales asociadas al uso de productos enantiomricos puros, entre las que se incluyen: Un aumento en la selectividad del perfil farmacolgico del frmaco; La posibilidad de presentar un ndice teraputico mayor; Un perfil farmacocintico menos complejo; Una menor capacidad para producir interacciones medicamentosas complejas; Una relacin concentracin plasmtica-efecto simplificada. Como veremos a continuacin uno de los frmacos que se estudiaron, la talidomida, ha sido objeto de polmica a nivel de prensa, debido a los efectos teratognicos provocados por uno de los enantimeros. Un estudio realizado a finales de la dcada de los 70 indic que, tras administrar a la cepa SWS de ratones, los dos enantimeros de la talidomida manifestaron efectos sedantes, mientras que la actividad teratognica resida en el enantimero con la configuracin S6. Sin embargo, los roedores son poco sensibles a los efectos teratognicos del frmaco7, y un estudio anterior haba indicado que ambos enantimeros y el racemato eran teratognicos en el conejo albino de Nueva Zelanda, una especie de laboratorio ms sensible8. Recientemente se ha publicado que las muestras sintticas de los enantimeros utilizadas en el estudio en conejos podran haber sido de menor pureza estereoqumica que el material obtenido cromatogrficamente en el estudio de los aos 70. Sin embargo, esta observacin probablemente sea irrelevante, puesto que los enantimeros de la talidomida racemizan rpidamente en disolucin3.1. Enantimeros con perfiles farmacolgicos similares. Los dos enantimeros de la flecaidina son equipotentes con respecto a su actividad antiarrtmica y a su efecto sobre los canales cardiacos de sodio, y no muestran diferencias significativas en cuanto a sus propiedades farmacocinticas. Los conocimientos acerca de la toxicidad de los ismeros individuales son relativamente escasos, aunque en la actualidad el uso de un ismero aislado no parece aportar ventaja teraputica alguna. De modo parecido, los dos enantimeros del antihistamnico, prometacina poseen propiedades farmacolgicas y toxicolgicas similares. 3.2. Enantimeros con indicaciones teraputicas distintas. El -bloqueante timolol es un ejemplo de compuesto en el que este tipo de enfoque puede ofrecer alguna ventaja teraputica. En la actualidad, el enantimero S-timolol est comercializado en formulaciones orales, y de aplicacin local, para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y del glaucoma, respectivamente. Tras la administracin ocular se absorben sistmicamente cantidades significativas del frmaco, habindose observado efectos cardiovasculares y pulmonares; se han descrito casos de broncoconstriccin grave en pacientes con asma y, en algunos casos, muerte.3.3. Compuestos racmicos cuyos enantimeros pueden ofrecer ventajas clnicas. La ketamina es un anestsico general, con propiedades analgsicas, que tambin posee un cierto potencial de adiccin. Su uso queda restringido a causa de las reacciones postanestsicas, como alucinaciones y agitacin (el llamado delirio del despertar). Ambos enantimeros tienen propiedades anestsicas, pero la S-ketamina es entre 3 y 4 veces ms potente y tiene aproximadamente el doble de afinidad por los receptores opiceos que la R-ketamina. La incidencia de reacciones del despertar es mayor tras la administracin de R-ketamina que tras la del racemato o el enantimero S. As pues, parece que el desarrollo de una preparacin del enantimero aislado sera teraputicamente ventajoso y reducira el riesgo de adiccin al frmaco. 3.4. Mezclas no racmicas con posibles ventajas clnicas. En algunos casos ambos enantimeros pueden contribuir al perfil farmacolgico global de actividad, pero la proporcin ptima de cada enantimero puede no ser la misma que contiene la mezcla racmica (1:1). Por ejemplo, la indacrinona es un diurtico del asa de Henle que ha sido evaluado para el tratamiento de la hipertensin y de la insuficiencia cardiaca congestiva. Este frmaco tambin tiene una actividad uricosrica que puede llegar a ser significativa, ya que a partir de estudios epidemiolgicos se ha sugerido que los niveles sricos altos de urato pueden constituir un factor de riesgo asociado a hipertensin, arteriopata coronaria y mortalidad cardiovascular. Las propiedades diurticas de la indacrinona residen en el enantimero R, mientras que las propiedades uricosricas de la indacrinona recaen principalmente en la S-indacrinona.3.5. Racematos cuyos ismeros puros podran utilizarse en nuevas indicaciones. El sotalol, un -bloqueador no selectivo, se emplea como racemato, aunque el enantimero (-) es entre 14 y 50 veces ms potente que el enantimero (+), dependiendo del mtodo de ensayo utilizado. Esotalol racmico tambin posee actividad antiarrtmica en la que ambos enantimeros son equipotentes. Se ha sugerido por tanto que el (+)-sotalol se podra utilizar como agente antiarrtmico carente de actividad -bloqueadora, uso que se ha ido investigando en varios ensayos clnicos. Sin embargo, uno de tales estudios SWORD [Survival With Oral d-Sotalol; Supervivencia con d-Sotalol Oral], en pacientes con funcin ventricular deprimida despus de un infarto de miocardio, se ha suspendido recientemente debido a la mortalidad ms elevada (4.6 %) observada en los pacientes tratados con (+)-sotalol respecto a la de aquellos que recibieron placebo (2.6 %). Es preciso sopesar la importancia de estas observaciones, pero puede que sea ms un reflejo del enfoque dado al tratamiento farmacolgico de este grupo de pacientes que del valor teraputico del enantimero puro del sotalol4. CARACTERSTICAS DE KETOPROFENO, RICOBENDAZOL Y TALIDOMIDAComo frmacos quirales objeto de estudio prctico en esta tesis se han seleccionado los siguientes frmacos quirales que se describen a continuacin: 4.1. KETOPROFENO El ketoprofeno (KP), 2-(3-benzoilfenil) propinico, (figura 2) es un cido dbil (pKa=5.02)41 que se presenta como un polvo cristalino, blanco e inodoro, con un peso molecular de 254.3 g/mol. Es prcticamente insoluble en agua, y soluble en etanol al 96 %, ter, acetato de etilo, acetona y cloroformo.

Figura 2. Estructura qumica de KP. (Centro quiral marcado con asterisco) Dichos derivados propinicos poseen un carcter quiral, en su mayora las formas farmacuticas son preparados racmicos de los enantimeros R(-) y S(+), siendo la forma S(+) la farmacolgicamente activa, aunque la mayora de ellos sufren bioinversin "in vivo" de R(-) a S(+). Debemos sealar que en el KP43 dicha bioinversin ocurre de manera muy ligera prcticamente inexistente en humanos. 4.1.2 Estado actual del ketoprofeno Como ya hemos sealado anteriormente, el KP, es uno de los frmacos de primera eleccin por sus propiedades analgsicas y anti-inflamatorias, en patologas tales como la artritis reumatoide, o bien como analgsico en dolores agudos de carcter simple. Debido a que la responsabilidad de la accin (analgsica, anti-inflamatoria y tambin de los efectos adversos que presentan los derivados del cido propinico) se debe a S(+)-KP, y que apenas existbiotransformacin R(-) en S(+)-KP "in vivo" en humanos. Se han desarrollado dos formulaciones, que son actualmente comercializadas (Desketoprofeno y Enantium ) conteniendo el frmaco en su forma enantiomrica S(+)-KP. Lgicamente estas nuevas formulaciones obligan a una pauta posolgica diferente a la utilizada cuando se utiliza la mezcla racmica. Se reduce a la mitad la dosis de frmaco en el caso del medicamento que contiene el S(+)-KP.4.2. RICOBENDAZOL El ricobendazol (RBZ) es un frmaco derivado del grupo de los bencimidazol carbamatos, el [5-(propyltio)-1H-bencimidazol-2-yl] ster metlico del cido carbmico, (figura 3) es una base dbil que posee dos pKa (0.20 - 9.79) que se presenta como un polvo cristalino, blanco e inodoro, con un peso molecular de 281.3 g/mol. Es prcticamente insoluble en agua.

Figura 3. Estructura qumica de RBZEl RBZ es un frmaco originariamente derivado del albendazol (ABZ), es el metabolito activo que aparece tras la oxidacin de su grupo sulfuro en sulfxido (ABZ-SO= RBZ) que posee un centro sulfuroso asimtrico responsable de la aparicin de actividad quiral. Tras una segunda oxidacin del grupo sulfuro aparece otro metabolito, en este caso la sulfona (ABZ-SO2), que no posee actividad quiral. En la figura 4 se muestra la cadena de reacciones que originan la aparicin de los metabolitos del ABZ entre los cuales se encuentra el RBZ tambin denominado ABZ-SO=objetivo de nuestro estudio.

Figura 4. Metabolismo del ABZ.4.3. TALIDOMIDA La talidomida (TH) (()-N(2,6-Dioxo-3-piperinidil) de ftalidimida) (figura 5) es un polvo blanco, con un olor caracterstico, y con un peso molecular de 258.2 g/mol. Es prcticamente insoluble en agua, pero soluble en dimetilsulfxido (DMSO). Se debe mantener protegido de luz, ya que sta provoca su hidrlisis. Posee un centro asimtrico en su estructura qumica, que le hace responsable de la aparicin de los enantimeros: R(+)-TH y S(-)-TH

Figura 5. Estructura qumicade la TH. (Centro quiral marcado con asterisco). 5. ESTRUCTURA CRISTALINA INTERNA DE FRMACOS Y QUIRALIDAD La estructura cristalina que posea el frmaco es importante debido a que de ella se deducen muchas propiedades fsicas. Para determinar el grado de cristalinidad se puede observar el comportamiento de la sustancia en estudio frente a la temperatura. Existe una relacin directa entre el punto de fusin y la cristalinidad y posteriormente se relacionarn ambos factores con la solubilidad. Las tcnicas que permiten estudiar comparativamente el comportamiento frente a la temperatura de las muestras y su estructura interna son las siguientes: Determinacin visual del punto de fusin obtenido de manera directa por calentamiento de la sustancia problema en un capilar. Punto de fusin obtenido a partir de la tcnica de anlisis trmico diferencial (DSC). La estructura interna, se puede caracterizar por distintas tcnicas complementarias: microscopa electrnica de barrido, espectroscopa infrarroja o difractrometra por rayos X. Esta ltima tcnica ser especialmente til para la diferenciacin entre las formas amorfas y las cristalinas, y as como pequeas modificaciones en la estructura cristalina. De una forma metaestable exige, por tanto, mantener su integridad bajo las diferentes condiciones a las que va a ser sometido el frmaco en las distintas operaciones tecnolgicas. Transformaciones polimrficas pueden producirse durante operaciones, tales como pulverizacin, mezclado, granulacin, secado, compresin. As, por ejemplo, el fenobarbital, o la clorpropamida constituyen ejemplos de frmacos que experimentan transformaciones polimrficas atribuidas a diferentes procesos farmacotcnicos. 5.1. ESTRUCTURA CRISTALINA QUIRAL Si antes hablamos de las formas polimrficas como una particularidad que poseen algunos frmacos, y sus implicaciones en las diferencias fisico-qumicas que poseen, debemos entrar a describir minuciosamente las particularidades que poseen en su estructura los frmacos quirales. As podemos hablar de las interacciones, homo y heteroquirales (figura 6). Interacciones homoquirales: Son las fuerzas de atraccin o repulsin, que poseen entre si, molcula de la misma especie quiral, (R----R). Interacciones heteroquirales: Son las fuerzas de atraccin o repulsin que poseen entre si, molculas de diferente quiralidad, (R----S). Las interacciones homo y heteroquirales, no son de la misma magnitud:

( Ghetero Ghomo) G= Energa libre de GibbsEste hecho es debido a que las dos especies de agregados son diastermeros, es decir (R----R) versus (R----S). Esta diferencia se encuentra slo al estado slido, ya que no hay o es prcticamente nula en el medio lquido y gaseoso. Sin embargo en medios quirales al estado slido, la diferencia (G = Ghetero - Ghomo) es significativa, debido a que el racemato frente al enantimero puro posee distintas propiedades fsicas o diferente actividad biolgica. Esta diferencia se denomina: Discriminacin enantiomrica.

Figura 6. Especies homo y heteroquirales.

La cristalizacin es un proceso que consiste en la organizacin de las molculas en una simetra determinada y adecuada. La estructura cristalina de una molcula base con propiedades quirales puede ser: homoquiral, como cristal enantiomrfico, o heteroquiral, como los cristales racmicos. Las diferencias termodinmicas existentes entre las distintas estructuras son mostradas en la figura 7

Figura 7. Diagramas de fase binarios de los distintos tipos de racematos cristalinos (a)Conglomerado racmico, (b) Compuesto racmico y (c) Pseudoracemato.En la figura 7 se observan los distintos diagramas de fases de los distintos tipos de racematos cristalinos, de los cuales, el conglomerado representa slo el 5-10 % de los racematos cristalinos, mientras que los compuestos racmicos representan el 90-95 % de los racematos cristalinos. Este hecho se justifica debido a que estos ltimos son ms estables termodinmicamente que los conglomerados. La mayor estabilidad de los compuestos racmicos frente a los conglomerados, se comenz a estudiar hace un siglo. Wallach tras estudiar 12 pares de cristales homoquirales y heteroquirales, concluy que la organizacin cristalina es ms fcil en aquellas estructuras que poseen ambas especies enantimeras (R----S), que en aquellas estructuras en las cuales slo existe unas de las formas enantimericas, es decir (R----R) (S----S). Varios estudios fueron realizados aos despus para comprobar que el postulado de Wallach era cierto. Finalmente Brock concluye afirmando en 1991 que los cristales racmicos son intrnsecamente ms densos y estables que su equivalente quiral. Para observar las posibles diferencias cristalinas de los racematos puros y de sus equivalentes quirales, se utiliza la tcnica de difraccin de rayos X, y de resonancia magntica nuclear 13C (R.M.N.)5. ANEXOS

7. BLIBLIOGRAFA Tesis Doctoral, Influencia del Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de disolucin de distintos frmacos racmicos. Universidad Complutense de Madrid Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacia y tecnologa farmacutica, lvarex lvarez Cobadonga, Madrid octubre de 2002.