ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS CONTRA EL COVID-19

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS CONTRA EL COVID-19

APLICACIÓN EN GUATEMALA

Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

CONTENIDO

1. SARS-CoV-2

Pandemia del COVID-19

Estructura del SARS-CoV-2

Mecanismo de ingreso a la célula humana

Proteína S del SARS-CoV-2

ACE2 y TMPRRS2

2. Estrategias Terapéuticas para combatir el COVID-19

Inhibidores de la señalización del Receptor IL-6 de Interleucina (Bemcentinib, Acalabrutinib)

Anticuerpos Monoclonales (Tocilizumab y Sarilumab)

Inhibidores de la interacción Proteína S-ACE2 (Umifenovir -Arbidol-)

Inhibidores del ingreso viral y la endocitosis -mecanismos no conocidos- (Cloroquina e Hidroxicloroquina)

Inhibidores de la 3-Quimiotripsin Proteasa (Lopinavir y Darunavir)

Inhibidores de la RNA-Dependiente RNA Polimerasa (Rivavirin, Ivermectina, Remdesivir, Favipiravir).

Inhibidores de la TMPRSS2 (Camostat y Nafamostat mesilatos).

3. Propuesta

Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19

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El COVID-19

La reciente aparición del patógeno SARS-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en la República de China y su rápida diseminación, generó la pandemia mundial que actualmente padecemos (Wu, et al., 2020).

Varios miembros de la familia del virus Coronaviridae circulan constantemente alrededor del mundo, causando usualmente enfermedades respiratorias moderadas.

Contrario a la gran mayoría de ellos, el Síndrome Severo Respiratorio Agudo-Coronavirus (SARS-CoV) y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente-Coronavirus (MERS-CoV), son transmitidos de animales a humanos, causando enfermedades respiratorias severas (Fehr et al., 2017).

El SARS emergió en 2002 en la provincia de Guangdong, China, esparciéndose por el mundo con 8,096 infectados y 774 muertes (WHO, 2004, de Wit et al., 2016).

Murciélagos chinos de la familia Rhinolophidae, sirven como reservorio del SARS-CoV (Lau et al., 2005; Li et al., 2005a).

La transmisión a humanos se facilitó por intermediarios como gatos y mapaches, consumidos comúnmente por la población china y de venta en mercados cantonales (Guan et al., 2003).

La pandemia de 2002-2003, fue detenida vía controles sanitarios convencionales, incluyendo

restricciones para viajar y distanciamiento social.En diciembre de 2019, una nueva enfermedad infecciosa respiratoria surgió en Wuhan, provincia de Hubei, China (Huang et al., 2020; Wang et al., 2020; Zhu et al., 2020).

Un grupo inicial de infecciones se asoció al Mercado de Huanan (Figura 1), potencialmente por el contacto con animales a la venta para el consumo, como el murciélago (Rhinolophus affinis) y el pangolín malayo (Manis javanica) (Benvenuto, Giovanetti, Ciccozzi, et al., 2020; Lu et al., 2020).

Estudios genómicos sobre el SARS-CoV-2 chino determinan una similitud del 91% con el genoma del pangolín y del 96% con el del murciélago.

El virus del murciélago muestra diferencias por lo que se refiere a la estructura de la Proteína S, comparada con la del virus humano, sugiriendo menos afinidad en su capacidad de unirse al receptor ACE2.

Sin embargo, la estructura de la Proteína S del pangolín, indica igual o mayor capacidad de enlace, no obstante su menor parecido al virus humano, lo que sugiere que la estructura de la Proteína S del virus humano surge de selección natural (Zhang, Wu, Zhang 2020).

Figura 1. Mercado de WuhanFuente. Diversas fuentes noticiosas


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Posteriormente, ocurre la transmisión entre humanos (Chan et al., 2020) y la enfermedad ahora llamada “Coronavirus Disease 19” (COVID-19) se expande rápidamente en China (Figura 2).

El “nuevo” virus, SARS-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), muy relacionado con el SARS-CoV, fue detectado en pacientes con enfermedad pulmonar, atribuyéndosele ser su agente etiológico (Zhu et al., 2020).

El 12 de febrero de 2020, se confirman en China 44.730 infectados, con 8.204 casos severos y 1,114 muertos (WHO, 2020).

A la fecha, se desconoce si la similitud en la secuencia genética del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 puede expresarse en propiedades biológicas similares, incluyendo su potencial pandémico (Munster et al., 2020).

En Guatemala, el primer caso se detectó el 13 de marzo de 2020, estimándose en cerca de 19,000 los infectados para finales de junio de este año (https://ourlworldindata.org).

Figura 2. Zoonosis de un CoronavirusRevista Médica de Chile 2020http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000100124

El SARS-CoV-2El genoma del SARS-CoV-2 (Figura 3), consta de 29,811 nucleótidos, que se estima expresan entre 25 y 29 proteínas (Kim et al., 2020; NCBI-GenBank 2020), entre ellas sus proteínas estructurales (Figura 4); Nucleocapsid (N), Membrane (M), Envelope (E) y Spike (S).

La cápside es la capa de protección del virus que resguarda su material genético. Dentro de la cápside

Figura 3. Estructura Genómica del SARS-CoV-2ViralZone 2020

La Proteína M juega un papel importante en la fusión de la Subunidad S2 de la Proteína S con la membrana celular, adicionalmente a su papel estructural dentro del virus, dándole forma a su envoltura.

La Proteína E es una glicoproteína, la más pequeña del virus, responsable de las propiedades conformacionales y de las interacciones proteína-proteína, importantes para el ingreso del virus a la célula.

Las Proteínas E y M del SARS-CoV-2, comparten entre el 76% y 97% de identidad aminoacídica con SARS-CoV y la proteína expresada por el gen del virus del pangolín y la obtenida del murciélago chino -RaTG13- (Bianchi et al., 2020).

se encuentra la Proteína N, enlazada con la cadena de ARN del virus, habilitándolo para ingresar a la célula humana y realizar los procesos de transcripción y replicación viral.

El extremo N-terminal de la Proteína N, está unida a los RNA genómico y subgenómico de los “viriones” MHV e IBV para procesar su replicación y transcripción.

Figura 4. Estructura del SARS-CoV-2Fuente. Kakodkar P, Kaka N, Baig M (April 06, 2020) https://doi:10.7759/cureus.7560


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Estructura de la Proteína SSARS-CoV-2 utiliza la proteína altamente glicosilada “S” (Spike) para ingresar a la célula.

Es una proteína trimérica Fusión-Clase I, que existe en una conformación de prefusión metastable, que bajo rearreglos estructurales, es la responsable de la fusión del virus con le membrana de la célula humana (Bosch et al., 2003; Li, 2016).

Así, las proteínas S son las responsables del ingreso del SARS-CoV-2 a la célula humana, permitiendo que el ARN viral sea copiado y replicado.

Su ingreso depende de su enlace al receptor celular “Angiotensin-converting Enzyme 2” -ACE2- y su fusión directa con la membrana celular (Hoffmann et al., 2020, Boopathi, Poma, Kolandaivel, 2020, Lukassen et al., 2020).

Para ello, la Proteína S es escindida por proteasas celulares en dos subunidades: S1 y S2.

S1 se enlaza con ACE2 como en el SARS-CoV (Li et al., 2003) y S2 se funde con la membrana celular.

La Serina Proteasa “Transmembrane Serine Protease 2” -TMPRSS2- como en el SARS-CoV, es la responsable de la escisión de la Proteína S en S1 y S2 (Glowacka et al., 2011; Matsuyama et al., 2010; Shulla et al., 2011; Hoffmann, Hofmann-Winkler, Pöhlmann, 2018; Rensi et al., 2020).

El estado conformacional predominante del trímero de la Proteína S se subdivide en tres dominios (Receptor Binding Domains -RBD-), los que rotan para ubicarse en la posición adecuada para el enlace con su receptor (Wrapp et al., 2020).

La Figura 5 muestra su estructura primaria y dominios (Señal de Secuencia -SS-, Sitios de Escisión S1 y S2, Péptido de Fusión -FP-, Dominio de Repetición HR1, Hélice Central -CH-, Dominio de Conexión -CD-, Dominio de Repetición HR2, Dominio Transmembrana -TM- y “Cola” Citoplasmática -CT-.

Figura 5. Estructura de la Proteína S del SARS-CoV-2Fuente. DOI: 10.1126/science.abb2507


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La Figura 6 muestra el ciclo de multiplicación celular del virus.

Figura 6. Ciclo de Multiplicación Celular del SARS-CoV-2Fuente. Science 367(6485), 1412-1413 (2020). https://doi.org/10.1126/science.367.6485.1412.


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Aproximación terapéutica actualDesafortunadamente, a la fecha, ningún medicamento o vacuna ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad provocada por el coronavirus humano.

Varias opciones se han evaluado para prevenir, controlar y curar el COVID-19, incluyendo terapia con plasma de convalecientes, vacunas, anticuerpos monoclonales, terapias basadas en oligonucleótidos, péptidos, Interferón y medicamentos (Zumla et al, 2016; Li, De Clercq, 2020).

Por la urgencia generada por la pandemia del COVID-19, este trabajo se enfoca al análisis del posible uso de agentes antivirales aprobados por la FDA de los Estados Unidos y actualmente en uso para tratar infecciones causadas por HIV, Hepatitis B (HVB), Hepatitis C (HCV) e Influenza.

Figura 7. Potenciales Dianas Farmacológicas contra el SARS-CoV-2Fuente. Sanders et al., Clinical Review & Education. 2020. JAMA. https:/doi.org/10.1001/jama.2020.6019.

Lo anterior, basado en el conocimiento de la estructura actual del SARS-CoV-2 y de Síndromes como el Síndrome Respiratorio Agudo -SARS- y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente -MERS-.


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Análogos de NucleósidosEl Nucleótido (Base Nitrogenada, Azúcar de 5 Carbonos y grupo Fosfato) y el Nucleósido (Base Nitrogenada y Azúcar de 5 Carbonos) son los pilares estructurales de los Ácidos Nucleicos. Sus análogos estructurales “compiten” con ellos en su función estructural y metabólica.

Los Análogos de Nucleósidos, en su forma de derivados de Adenina o Guanina, actúan sobre la enzima “RNA-Dependiente RNA Polimerasa”-RdRp-, bloqueando la síntesis del RNA viral, evitando su copiado y posterior replicación (Al-Tawfiq et al., 2020).

Han sido probados con algún éxito en un amplio espectro de virus, incluyendo coronavirus humano, sugiriéndose que Favipavir y Rivarbirin (aprobados por la FDA) y los experimentales Remdesivir y Galidesivir, pueden tener algún potencial contra el COVID-19.

Figura 8. Estructura de algunos Análogos de NucleósidosFuente: Elaboración propia

Marboxilo de Baloxavir, Rivarbirina, Umifenovir y AcalabrutinibMarboxilo de Baloxavir es un inhibidor de la enzima Endonucleasa Dependiente en varios virus, aprobado por la FDA para su utilización contra la Influenza (Li, De Clercq 2020).

Rivarbirina es un derivado de Guanina aprobado para tratar el Virus de la Hepatitis C (HCV) y el Virus Sincitial Respiratorio (RSV), pero sus efectos secundarios como Anemia severa a altas dosis (necesarias para combatir al virus) no la hacen recomendable (Zumla et al., 2016).

Umifenovir -Arbidol®- es un derivado indólico aprobado en China y Rusia como Anti-Influenza,

por ser inhibidor de la Hemaglutinina (HA) viral. Se estudia clínicamente (ChiCTR2000029573) contra COVID-19 y se ha añadido a las “Guías para el Diagnóstico y Tratamiento del COVID-19” (6a. y 7a. ediciones) en China.

Acalabrutinib es un inhibidor de la “Bruton Tyrosine Kinase” (BTK), que activa IL-6, afectando la respuesta inmune innata del cuerpo, posee fórmula molecular C26H23N7O2 y nombre químico 4-{8-amino-3- [(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamide.

Acalabrutinib, ya está aprobado para el tratamiento de varios tipos de cánceres de células B, se reporta que mejora los niveles de oxigenación y disminuye los marcadores moleculares de inflamación en una mayoría de 19 pacientes hospitalizados para el tratamiento de COVID-19 grave (Roschewski, et al., 2020).

Figura 9. Estructura de Marboxilo de Baloxavir, Umifenovir, Acalabrutinib y RivarbirinFuente. Elaboración propia

RemdesivirRemdesivir (GS-5734) es un fosfoamidato análogo de nucleósido (Figura 10), pro-droga de un derivado de Adenina, con estructura similar al Tenofovir Alafenamida (aprobado como un inhibidor de la HIV Transcriptasa Reversa).

Remdesivir ha mostrado un amplio espectro de actividades “in vitro” contra RNA viral (MERS y SARS) y probado en ensayos clínicos contra el Ébola, teniendo resultados negativos.

Por ser un inhibidor de la enzima RNA-Dependiente RNA Polimerasa, se plantea su utilización en contra del COVID-19.

Estudios iniciados este año 2020, reportan que inhibe las células Vero E6 (EC50 = 0.77 μM) y disminuye en


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un 13% el tiempo de recuperación de pacientes con COVID-19 (Wang et al., 2020; Holshue et al, 2020).

Dos ensayos clínicos en Fase III iniciados en febrero 2020, evalúan la administración de Remdesivir intravenoso (dosis de 200 mg el primer día y 100 mg diarios los siguientes 9 días) en pacientes con COVID-19 (NCT04252664 y NCT04257656), los cuales fueron suspendidos por falta de disponibilidad de pacientes en China para estudiar.

El 22 de mayo de 2020, se publica en el “New England Journal of Medicine”, el estudio “Remdesivir for the Treatment of COVID-19 - Preliminary Report”,

Figura 10. Estructura y Mecanismo de Acción de RemdesivirFuente. Remdesivir GS-441524 y COVID-19. Infofarmacia (08/05/2020)

presentando resultados de Estudio Clínico, en que la aplicación de Remdesivir en 1063 pacientes en 13 países del mundo (Biegel et al., 2020), disminuye de 11 a 15 días el tiempo de recuperación de los pacientes infectados con el SARS-CoV-2 (ClinicalTrials.gov number NCT04280705).

Recientemente, Gilead Sciences Inc. anuncia que resultados de Fase III de su estudio clínico, indican que a los 5 días de aplicar tratamiento, el 65% de pacientes mejora a los 11 días en comparación con el grupo control (OR 1.65 [95% CI 1.09-2.48]; p=0.017) (Gilead Sci. Inc. Press Releases, June 1st 2020).


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FavipiravirFavipiravir (AviganÆ) fue creado en Japón en 2014 por Fujifilm Toyama Chemical Co. como antiviral contra la gripe, activo frente a H1N1, H5N1 y H7N9, su producción y distribución es controlada por el gobierno japonés.

En su forma T-705 (Figura 11), está aprobado por la FDA para el tratamiento de la Influenza, inhibe a la RNA -Dependiente RNA Polimerasa de virus como Ébola, Fiebre Amarilla, Chikungunya, Norovirus y Enterovirus (De Clercq, 2019).

Recientemente (Wang et al., 2020), reporta actividad de Favipiravir contra SARS-CoV-2 (EC50=61.88 μM contra células Vero E6).

En 2016 Fujifilm otorgó los derechos de comercialización bajo la consideración de API (Active Pharmaceutical Ingredient) a la farmacéutica china Zhejiang Hisan.

Se comercializa en tabletas de 200mg por la compañía productora de medicamentos genéricos Clinigen Ltd. basada en Japón y otros 14 países.

Se llevan a cabo ensayos clínicos en varios países (USA, Japón, China, India, México), mostrando resultados preliminares prometedores.

En el Ensayo Clínico -FAITH- actualmente en Fase III, (Glenmark Pharm. Co y LASA Generics, India), de 158 pacientes, el 56% mostró mejoría en 4 días y recuperación total en 11, en contraposición al grupo control (7/14) (Clinical Trials News 05/01/20).

El 30 de mayo de 2020, el Ministerio de Salud ruso, lo aprueba para uso contra el COVID-19 bajo el nombre comercial de Avifavir®.

Resultados de su aplicación en ese país, muestran que su eficacia es superior al 80% (ChemRar Group, June 13th 2020).

Después de los primeros 4 días de tratamiento, el 65% de los 40 pacientes que tomaron Avifavir® dieron negativo al coronavirus, el doble que en el grupo

Figura 11. Estructura de Favipiravir (Forma T-705)Fuente. Elaboración propia

control y para el día 10, el número de pacientes cuyas pruebas dieron resultados negativos alcanzó el 90%.

A inicios del mes de mayo de 2020, el Primer Ministro Japonés, anunció la donación con fines humanitarios de Favipiravir a 40 países (25 de Europa, 6 de Asia, 5 de Oriente Medio y 4 de otras regiones) para realizar pruebas clínicas en pacientes con COVID-19 -Gobierno Japonés-.

Se dosifica por cinco días (1.8 g dos veces al día el primer día y luego 800 mg dos veces al día).

El costo de la materia prima (al ser genérico) es de aprox. USD 1,200 el Kg), por lo que pueden prepararse tabletas con distinto contenido de principio activo (USD 2.4 tableta de 200 mg).

Actualmente se estudia la combinación de Favipiravir con Umifenovir -Arbidol®- (aprobado por la FDA y utilizado en China y Rusia contra Influenza tipos A y B) y con Marboxilo de Baloxavir -ChiCTR2000029544-.

Adicionalmente se estudia su combinación con Interferón para fortalecer simultáneamente al sistema inmunológico (ChiCTR2000029600).

T-705 es un pro-fármaco (Figura 12), ya que es tri-fosforilado enzimáticamente a su principio activo, Favipiravir-ribafuranosil-5’-trifosfato (Faviripavir-RTP).

N

NF

OH

NH2

O

Tautomerismo NH

NF

O

NH2

O

Enzimas

N

NF

O

NH2

O

O

OHHO

OPO

OHOPOPHO

OO

OHOH

T-705 T-705Tautómero

Favipiravir RTP

Figura 12. Mecanismo de conversión de T-705 en su Principio ActivoFuente. Elaboración Propia


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Figura 13. Mecanismo de Acción de Favipavir-RTPFuente. Favipiravir (T-705) y COVID-19. Infofarmacia (12/05/2020).

Inhibición de replicación de ARN viral

Moduladores de interacciones virus-célulaLopinavir y Ritonavir (Figura 14), se hipotetizaron como inhibidores de Proteasas 3-Quimiotripsina (encontradas en SARS y MERS), sin embargo, resultados iniciales de ensayos clínicos no muestran resultados favorables (ChiCTR2000029539).Moléculas aprobadas para el tratamiento de otras enfermedades humanas, se estudian como posibles medicamentos contra el COVID-19.

Nitazoxanida, aprobada para el tratamiento de diarreas, es capaz de inhibir al COVID-19 (EC50=2.12 μM contra células Vero E6), teniéndose pendiente el inicio de ensayos clínicos (Wang et al., 2020).

Cloroquina e Hidroxicloroquina

El inmuno-modulador Cloroquina muestra efectos inhibitorios contra el virus (EC50 = 1.13 μM contra células Vero E6) (Wang et al., 2020) y está siendo evaluado en ensayos clínicos (ChiCTR2000029609).

Mientras la Cloroquina es utilizada para la prevención y tratamiento de Malaria y Amebiasis (Cabral et al., 2019), Hidroxicloroquina, por ser menos tóxica, se utiliza en Lupus Eritematoso, Artritis Reumatoide, Artritis Juvenil Idiopática y Síndrome de Sjogren entre otros (Jorge et al., 2018, Liu et al., 2020).

La Hidroxicloroquina induce lipotoxicidad en obesos y resistencia a Insulina al regular el metabolismo de lípidos, facilitando el mecanismo de proliferación del receptor gamma del peroxisoma (Qiao et al., 2019).

Ambos medicamentos pueden causar depósitos en la córnea ocular, opacidad posterior subcapsular, disfunción de los cuerpos ciliares e irregularidad en la pigmentación macular en fase temprana (Stokkermans, Trichonas, 2020).

Sars-CoV-2

Mecanismo de Acción de Favipavir-RTP


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Nitazoxanida

Figura 14. Estructura de Nitazoxanida, Lopinavir, Ritonavir y DarunavirFuente. Elaboración propia

En 2002, un estudio para determinar el efecto de la hidroxicloroquina contra la Artitris Reumatoidea, determina que existe asociación entre eventos gastrointestinales adversos y elevadas concentraciones del medicamento en sangre (Munster et al., 2002).

Hidroxicloroquina ha demostrado tener actividad anti SARS-CoV “in vitro” (Biot et al., 2006). Posee un perfil de seguridad mejor que Cloroquina, aun en uso prolongado, permitiendo así administrar dosis mayores y generando menos interacciones medicamentosas (Marmor et al., 2016; Yao et al., 2020).

En 2008 se administraron 400 mg de Sulfato de Hidroxicloroquina una vez a la semana como profiláctico a miembros del ejército de Corea del Sur (Lim et al., 2009).

El tratamiento fue insatisfactorio, debido a que las concentraciones de Hidroxicloroquina en el plasma fueron menores a las estimadas y necesarias, generándose resistencia al medicamento.

En marzo de 2020, en un ensayo clínico (NTC0432991), 36 pacientes infectados con COVID-19 fueron tratados con 600 mg diarios de Hidroxicloroquina durante 6 días (Gautret et al., 2020).

El 70% de los pacientes (12.5% controles) mostraron al sexto día, una significativa reducción de la carga viral.Adicionalmente, 6 pacientes recibieron Azitromicina

(500mg el primer día y 250 mg los siguientes cuatro días) para prevenir infecciones bacterianas.

Azitromicina, por su actividad anti-inflamatoria, puede utilizarse como sinérgico en tratamientos específicos.

Inhibe la síntesis proteica del virus, al unirse de manera reversible, a la subunidad 50S del Ribosoma e inhibir el Factor Nuclear KB (NF-KB), esencial en los procesos inflamatorios, suprimiendo la “Tormenta de Citoquinas” (Taniguchi, Karin 2018).

El uso de Azitromicina adicionado a Hidroxicloroquina, demostró mayor eficiencia en la eliminación del virus, disminuyéndose significativamente la carga viral al tercer día (14% contra 68% administrando solo Hidroxicloroquina), beneficio que debe confirmarse en estudios clínicos posteriores (Gautret et al., 2020; Molina et al., 2020).

El 25 de mayo de 2020, en “Conferencia a la Prensa” el Director de la Organización Mundial de la Salud a propuesta del “Grupo Ejecutivo” estableció una “pausa temporal” en el estudio clínico de Hidroxicloroquina contemplado en la iniciativa de “Solidarity Trial”, para analizar los resultados obtenidos a la fecha, en especial su perfil de seguridad, recomendando precaución en la utilización de Cloroquina e Hidroxicloroquina contra el COVID-19 (OMS/Discursos del Director General, 25 de mayo 2020).


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El 03 de junio anuncia que, luego del análisis preliminar del “Comité de Seguridad y Seguimiento de los Ensayos de Solidaridad”, al estimar que no existen motivos para modificar el protocolo del ensayo clínico, revierte su decisión del 25 de mayo (OMS/Discursos del Director General, 03 de junio 2020).

El 15 de junio, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés), revocó la licencia para uso de emergencia en ese país de Hidroxicloroquina.

Anuncian que información reciente, en que incluyen “resultados de algunos estudios clínicos decisivos”,

indican que la Hidroxicloroquina “puede no ser efectiva para tratar el COVID-19” y que los “beneficios potenciales de este fármaco frente al nuevo coronavirus, no compensan sus riesgos conocidos y potenciales” (FDA News Release, June 15th 2020).

El 17 de junio, la Directora del Plan de Acción para la Investigación y el Desarrollo de la OMS anuncia que, “Basados en evidencias publicadas por los ensayos Solidarity” (patrocinados por la OMS), han decidido interrumpir en definitiva los ensayos con Hidroxicloroquina (WHO Media Briefing, June 17th

2020).

Figura 15. Estructura de Cloroquina, Hidroxicloroquina y AzitromicinaFuente. Elaboración propia


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Búsqueda Terapéutica. ResumenAl no existir terapéutica efectiva en contra del COVID-19 se ha iniciado una intensa investigación en su búsqueda.

Se han estudiado principalmente, medicamentos aprobados para su uso por la FDA de los Estados Unidos contra otras enfermedades, entre ellos:

• Inhibidores de la señalización del Receptor IL-6 de Interleucina (Bemcentinib, Acalabrutinib).

• Anticuerpos Monoclonales (Tocilizumab y Sarilumab).

• Inhibidores de la interacción Proteína S-ACE2 (Umifenovir -Arbidol-).

• Inhibidores del ingreso viral y endocitosis -mecanismos no conocidos- (Cloroquina e Hidroxicloroquina).

• Inhibidores de la 3-quimiotripsin proteasa (Lopinavir y Darunavir).

• Inhibidores de la RNA-Dependiente RNA Polimerasa (Ivermectina, Rivavirin, Remdesivir, Favipiravir).

• Inhibidores de la TMPRSS2 (Camostat y Nafamostat mesilatos).

Inhibidores de IL-6 y ACE2Bemcentinib (Figura 16) es una triazina que inhibe la Protein Kinasa AXL, envuelta en el ingreso del virus a células humanas y previene la inhibición del Interferón Tipo I (mecanismo de defensa contra virus).

Es comercializado por BerGenBio (BGB324) como tratamiento contra varios tipos de cáncer por prevenir la “evasión inmune”, resistencia a medicamentos y metástasis en variedad de estudios sobre el cáncer (Dowall et al., 2016). Ha mostrado ser seguro y bien tolerado en cientos de pacientes, aun en dosis diarias durante varios años.

En modelos preclínicos, exhibe potente actividad contra varios tipos de virus como Ébola y Zika (Meertens et al., 2017), lo que sugiere su aplicación como medicamento anti-COVID-19.

Actualmente, se encuentra en estudio dentro del Programa ACCORD (ACcelerating COVID-19 Research & Development platform), con 120 pacientes (60 infectados y 60 Control).

ACE2 (Angiotensin Converting Enzime 2) es esencial para el funcionamiento del Sistema Renina-Angiotensina (RAS) y juega un papel protector en enfermedades

cardiovasculares, hipertensión y Síndromes Agudos Respiratorios (Kuba, et al., 2005; Wan et al., 2020), causas de mortalidad asociadas al COVID-19. La infección por SARS-CoV-2, induce una disminución en la regulación de ACE2 por su enlace a la Proteína S, reduciendo su expresión en los pulmones, generándose una falla respiratoria aguda (Hanf et al., 2020).

Origina una acumulación tóxica de Angiotensina II con inducción del “Síndrome Respiratorio Agudo” y una fulminante miocarditis. Se sugiere que inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina pueden mitigar este efecto (Hanif et al., 2020).

De los estudios reportados a la fecha, la evidencia clínica no recomienda el uso de inhibidores de ACE2 o bloqueadores de la Angiotensina en general, contra el COVID-19 (Sanders et al., 2020; Tay et al., 2020).

Sin embargo, al reportarse que los Bloqueadores de Receptores de Angiotensina -ARB- previenen lesiones pulmonares agudas en ratones infectados con SARS-CoV, se sugiere su utilización contra el COVID-19 (Kai, Kai 2020).

Figura 16. Estructura de Bemcentinib y Resumen de Resultados Preliminares de Ensayo ClínicoFuente. Elaboración Propia


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Figura 17. Estructura y Mecanismo de Acción de TozilizumabFuente. CC BY-SA 4.0. 24 de febrero de 2018

ACALABRUTINIBEs un inhibidor de la “Bruton Tyrosine Kinase” (BTK), que activa IL-6, afectando respuesta inmune innata del cuerpo, posee fórmula molecular C26H23N7O2 y nombre químico 4-{8-amino-3- [(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamide.

Acalabrutinib, ya aprobado para el tratamiento de varios tipos de cánceres de células B, se reporta que mejora los niveles de oxigenación y disminuye los marcadores moleculares de inflamación en una mayoría de 19 pacientes hospitalizados para el tratamiento de COVID-19 grave (Roschewski, et al., 2020).

TOCILIZUMABTocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado (Figura 17) dirigido contra el receptor de la interleucina-6 (IL-6) desarrollado entre la farmacéutica japonesa Chugai y la suiza Roche (Blanco, Agudo 2009).

En Japón tiene ya indicación de su uso contra la Enfermedad de Castleman, Artritis Reumatoidea (AR) y Artritis Idiopática Juvenil.

Se une a los receptores de Interleucinas sIL-6R y mIL-6R con gran afinidad, compitiendo con Interleucina 6, aliviando con ello la respuesta inflamatoria en pacientes con COVID-19, en los que se activan Linfocitos T y macrófagos mononucleares, sobre-expresando IL-6 e induciendo la “Tormenta de Citoquinas”.

A 20 pacientes críticos con COVID-19 en dos hospitales chinos, se les administró 400 mg por vía intravenosa de Tocilizumab por 10 días en febrero en 2020 (Xu et al. 2020).

A los 5 días de su aplicación, 15 de 20 pacientes (75.0%) mejoraron la oxigenación pulmonar y 1 abandonó la terapia.

Tomografía Computarizada (CT), mostró mejora en lesiones pulmonares en 19 pacientes (90.5%).

El porcentaje de linfocitos en sangre periférica disminuyó en el 85.0% (17/20).

Al quinto día de tratamiento, el 52.6% se recuperó (10/19).

Todos los pacientes se recuperaron en un promedio de 15.1 días de inicio del tratamiento con Tocilizumab, no observándose reacciones adversas evidentes.

Resultados preliminares de estudios clínicos indican que no reduce el “Síndrome Distrés Respiratorio Agudo”, el tiempo en cuidados intensivos y la mortalidad (Aifa, Jun 20, 2020.

La dosis normal utilizada es de 4mg/kg cada 4 semanas en infusión por goteo intravenosa única de 60 minutos, seguida a un aumento de 8mg/kg cada 4 semanas en función de la respueta clínica.

La primera dosis para COVID-19 es de 400mg diluidos en solución salina normal (0.9%) a 100mL, lo que equivale a un costo estimado de USD 880, la que debe repetirse cada 4 semanas de acuerdo a la respuesta del paciente a su aplicación.

El Anticuerpo Humanizado 47D11 neutraliza, de acuerdo a Wang y Colaboradores, al SARS-CoV y SARS-CoV-2 por un mecanismo aún por dilucidar, distinto a la inhibición del enlace virus-ACE2, tomando en cuenta las diferencias estructurales entre la Sub-unidad S1 de la proteína S del SARS-CoV y SARS-CoV-2 (Wang et al., 2020).

En la Figura 18, se muestra la estructura del dominio S1B RBD de la proteína S del SARS-CoV y SARS-CoV-2 y su complejo con el receptor celular ACE2.


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Figura 18. Efecto del Anticuerpo Humanizado 47D11 sobre la unión de la Proteína S del SARS-CoV-2 con ACE2Fuente. Wang, C. et al. Nat Commun 11, 2251 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y.y estructura (PDB: 2AJF)

IVERMECTINAIvermectina (Figura 19) es una lactona macrocíclica formada por una mezcla 80-20 de dos estructuras (B1a y B1b).

Es un medicamento aprobado por la FDA como antiparasitario de amplio espectro, inhibidor de la Integrasa en su unión al HIV (Wagstaff et al., 2011) interrumpiendo la replicación del virus (Wagstaff et al., 2012).

Actúa contra el virus del Dengue inhibiendo su proteína estructural SV40, Influenza (Gotzet al., 2016), Virus del Nilo (Yang et al., 2020) entre otros.

No se ha observado efecto contra el virus del Zika en ratones, pero se continúa estudiando su actividad anti-Zika (Ketkar et al., 2019).

Su actividad contra el virus del Dengue (DENV) ha sido probada en estudios clínicos en Tailandia entre 2014 y 2017, reportándose que disminuye los niveles séricos de la proteína viral NS1 sin observarse beneficios clínicos (Yamasmith et al., 2018).

En 2020, se reporta actividad “in vitro” contra el SARS-CoV-2, reduciendo la carga del RNA viral (~5000 veces) en 48 horas (Caly et al., 2020), proponiéndose que inhibe los complejos de Importinas α y β, impidiendoel transporte de las proteínas virales al núcleo celular, evitando así su replicación (Figura 19).

Figura 19. Estructura de Componentes B1a y B1b de Ivermectina y su Mecanismo de AcciónFuente. Caly et al., Antiviral Research. 2020. 178, 104787.

https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787


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Sin embargo, la dosis utilizada en el ensayo (10mg/kg) es 50-100 veces más alta que la concentración plasmática alcanzada luego de una dosis de 0.2mg/kg de Ivermectina utilizada comúnmente en otras afecciones como la Oncocercosis (Chaccour et al., 2017).

Estudios farmacocinéticos (Chaccour et al., 2020) en adultos sanos, sugieren que dosis de hasta 120 mg de Ivermectina son seguras y bien toleradas.

En mayo de 2020, se inicia el estudio clínico denominado “SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra ISGlobal Trial -SAINT-” (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04390022) actualmente en su Fase II, por la Clínica Universidad de Navarra y el Instituto de Salud Global de Barcelona, reportándose resultados similares al estudio reportado por Caly y colaboradores (ISGlobal, 2020).

Actualmente se realizan los Estudios Clínicos;

• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04374279 por el “Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center” de la Universidad Johns Hopkins,

• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03459794 por la Universidad de Georgia, USA,

• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02511353, por la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, Inglaterra,

• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04373824 por el Instituto “Max Healthcare LimitedC y,

• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00790998 por “Medicines Development for Global Health”/OMS.

Todos ellos probando efectividad de Ivermectina en distintas aproximaciones contra el COVID-19.

Actualmente es aplicado en tratamientos experimentales en Perú, Ecuador, Bolivia y Chile.

Inhibidores de TMPRRS2TMPRSS2 (Transmembrane Serine Protease 2) es una “Transmembrana Serina Proteasa Tipo II” que escinde de forma monobásica, la Glicoproteína HA (Hemaglutinina) de los virus de la Influenza y la fusión de la Proteína S del SARS-COV con la membrana celular, proceso esencial para la fusión del virus con la membrana celular (Paoloni-Giacobino et al., 1997).

Estructuralmente posee una cadena N-Terminal corta y un “dominio” transmembrana largo, un cuerpo de extensión variable y una cadena C-Terminal Serina-Proteasa (Netzel-Arnett et al., 2003; Szabo, Bugge 2008).

Por su participación en el proceso de ingreso del virus a la célula, se ha estudiado “in silico” el diseño de inhibidores de la enzima, siendo las primeras propuestas (Figura 20), derivados de amidino-bencilamida y de 4-sulfonil-3-aminofenilalanilamida (Meyer et al., 2013).

Figura 20. Estructura de derivados 4-sulfonil-3-aminofenilalanilamida con mayor inhibición contra TMPRSS2 del SARS-CoVFuente. Meyer, et al., 2020. https://doi.org/10.1042/BJ20130101


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Recientemente Rahman y colaboradores (Rahman et al. 2020), estudiaron “in silico” la inhibición de metabolitos secundarios de plantas medicinales contra la enzima (Figura 21).

Resaltan compuestos como el liganano Schisphenin A y el diterpeno de origen marino Excavatolide M.

La estructura 3D de TMPRSS2 se construyó utilizando SWISS-MODEL y validado con RAMPAGE y las moléculas a estudiar, de la base de datos NPASS -Natural Product Activity and Species Source-, que contiene 30,927 compuestos.

En la parte final del estudio, analizaron 85 moléculas con valores de docking comparables o mayores que el Mesilato de Camostat (Docking Score de -11.06).

Los 12 mejor posicionados, fueron analizados en sus propiedades fisicoquímicas, farmacofóricas y sus propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADME-TOX).

Los productos naturales Genipósido, Excavatólido M y Schisfenina A, mostraron los mejores resultados (Docking Score: -14.69, -14.38 y -14.27 respectivamente).

Al no conocerse la estructura de TMPRSS2 del SARS-CoV-2, Nguyen utiliza la Serina Proteasa Hepsina (PDB

5CE1), como receptor rígido en sus estudios “in silico” de inhibición del antiviral Nafamostat (Nguyen 2020).

En 5CE1 (Figura 22), se muestra dicha enzima acoplada con un inhibidor de hidrolasas (DOI:10.2210/pdb5CE1/pdb)

Figura 20. Metabolitos Secundarios de Plantas Medicinales que Inhiben “in silico” a TMPRSS2 de SARS-CoV-2Fuente. Rahman et al. 2020. https://doi.org/10.3390/molecules25102271

Figura 17. Estructura de 5CE1 Acoplada a Inhibidor de HidrolasasFuente. Protein Data Bank (5CE1)

5CE1


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Mesilatos de Camostat y NafamostatMesilatos de Camostat y Nafamostat

El Mesilato de Camostat ([4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-2-oxoethyl]phenyl] 4-(diaminomethylideneamino)benzoate; methanesulfonic acid) es un sólido cristalino, soluble en solventes orgánicos como DMSO y DMF (25mg/mL), catalogado como un Inhibidor de Proteasas.

El Mesilato de Camostat ha mostrado que inhibe a TMPRSS2 en el SARS-COV y el Coronavirus Humano NL63 (Kawase et al., 2012) y reduce la infección de las células pulmonares Calu-3 en el SARS-CoV-2 (Hoffman, Markus 2020).

Se utiliza en la Pancreatitis Crónica en dosis de 600 mg diarios y en “reflux-esophagitis” postoperatoria

(300 mg diarios). Ambas dosis divididas en 3 luego de cada comida. (http://www.shijiebiaopin.net/upload/product/201272318373223).

Se comercializa como FOIPAN® Tabletas de 100mg, producido por Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Japan y Nichi-Iko Pharmaceutical (SAWAY®) a un costo estimado de USD 34.79 las 100 tabletas, menos de Q3 por tableta.

Estudio “in vitro” utilizando líneas celulares pulmonares primarias, muestra que inhibe el ingreso del SARS-CoV-2 a la célula epitelial pulmonar (Kawase et al., 2012; Zhou et al., 2015).

Figura 23. Estructura del Mesilato de CamostatFuente. Elaboración propia

Mesilato de Camostat


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Desde el 6 de abril de 2020, se realiza el estudio clínico NCT04321096 (ClinicalTrials.gov, NCT04321096).

Igual que su homólogo Nafamostat (Figura 24), al mostrar que inhiben a TMRSS2, han sido utilizados farmacológicamente en algunos países, buscando ser utilizados como “Repositioning Drugs” (Meehyun et al., 2020).

El Mesilato de Nafamostat (6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl) 4-(diaminomethylideneamino) benzoate; methanesulfonic acid), es un sólido cristalino, soluble en solventes orgánicos como DMSO y DMF (25mg/mL), es un Inhibidor de Proteasas.

El Mesilato de Nafamostat está aprobado para uso humano en Japón, al inhibir a TMPRSS2 en el MERS-CoV (Yamamoto et al., 2016).

Estudios recientes (Hoffman et al., 2020) indican que inhibe el ingreso del SARS-CoV-2 a la célula humana 15 veces más que el Mesilato de Camostat, mostrando una EC50 de 5 nM vs. 87 nM de su homólogo, no mostrando ambos compuestos, como se esperaba, actividad contra la estomatitis vesicular ocasionada por el virus.

Recientemente se publicó un análisis comparativo sobre la eficacia antiviral de 24 compuestos aprobados por la FDA en contra del SARS-CoV-2 en células pulmonares Calu-3 (Jeon et al., 2020), incluyendo Lopinavir/Ritonavir, Hidroxicloroquina y Remdesivir (IC50 de 7.28, 9.12 y 11.41 μM, respectivamente).

Tres ensayos clínicos están en desarrollo (Japón, Corea del Sur e Italia), resultados preliminares sobre células Vero revelan que Nafamostat es el más potente (IC50 = 0.0022μM) (Meehyun et al., 2020).

Se comercializa como Berabu® (Tobishi Pharmaceutical, Japón), Buseron® (Sawai Seiyaku, Japón) y Nafatat® (Nichi-Iko Pharmaceutical, Japón) entre otros (DrugBank 2020), a un costo estimado de USD 120 (ampolla de 10 mg), USD 200 (ampolla de 50 mg) y USD 350 (ampolla de 100 mg).

Estudios sugieren que puede utilizarse contra el COVID-19, una dosis de Nafamostat de 180-200 mg al día (dividido en 3 dosis) durante una semana o hasta disminuir significativamente la carga viral (Asakura, Ogawa, 2020).

Investigaciones en Japón desde los 80s, muestran su efectividad contra Coagulación Diseminada Intravascular (DIC) con fibrinólisis aumentada, incluso en pacientes con aneurisma aórtico o tumores malignos (Aoyama et al., 1984; Inowe, Yamamoto, 2020).

Lo anterior sugiere su utilización contra el COVID-19, entre cuyas manifestaciones está DIC con fibrinólisis aumentada.

Su desventaja estriba en sus débiles propiedades anticoagulantes, por lo que se propone su uso combinado con Heparina.

Lo anterior, aunado a sus propiedades de Inhibidor de la TMPRSS2, puede aprovecharse para aplicar una terapia combinada a los pacientes con COVID-19 (Asakura, Ogawa, 2020).

Mesilato de Nafamostat

Figura 24. Estructura del Mesilato de NafamostatFuente. Elaboración propia


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CONCLUSIONES

• El ingreso del SARS-CoV-2 a la célula humana depende principalmente de ACE2 y la enzima TMPRSS2.

• Las diversas estrategias terapéuticas propuestas incluyen: vacunas, terapia con plasma de convalecientes, anticuerpos monoclonales, terapias basadas en oligonucleótidos, péptidos, Interferón y medicamentos (Inhibidores de Interleucinas, inhibidores de Proteasas, Inhibidores de RNA-Dependiente RNA Polimerasa, Inhibidores de Endocitosis, Inhibidores de la Acidificación Endosomal e Inhibidores de TMPRSS2).

• La estrategia terapéutica de elección para estudio, es la búsqueda de inhibidores de la proteína RNA-Dependiente RNA Polimerasa, Interleucinas IL-6, receptor ACE2 y la enzima TMPRSS2, entre moléculas actualmente en el mercado aprobadas por la FDA.

• Estudios Clínicos han demostrado efectividad terapéutica de Ivermectina, Remdesivir, los mesilatos de Camostat y Nafamostat y Favipiravir contra el COVID-19.

• Los compuestos se encuentran disponibles en distintos países del mundo, especialmente Japón y Corea del Sur.

• Su disponibilidad en Guatemala puede lograrse vía donación por los países que los producen o adquisición directa a costos accesibles.


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Fichas Técnicas de Ivermectina, Remdesivir, Mesilato de Nafamostat y Favipiravir.

Figura 25. Ficha técnica de IvermectinaFuente. Elaboración propia

Figura 26. Ficha técnica de RemdesivirFuente. Elaboración propia

antiparasitarioRNA viral


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Figura 27. Ficha técnica de Mesilato de NafamostatFuente. Elaboración propia

Figura 28. Ficha técnica de FavipiravirFuente. Elaboración propia


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PROPUESTA

EL MSPAS e IGSS pueden:

• Estudiar detenida y conscientemente la propuesta de aplicación de Favipiravir,Mesilato de Nafamostat, Remdesivir e Ivermectina (en este orden de prioridad), enpacientes infectados con COVID-19 en Guatemala.

• Definir el momento del desarrollo de la enfermedad y la dosis que se debeadministrar a cada paciente.

• Realizar las gestiones para la adquisición de los medicamentos.

• Evaluar a la brevedad posible, el inicio de su aplicación.

Adicionalmente se propone la realización del proyecto de Investigación:

Polimorfismo Genético de las Proteínas Angiotensin converting enzyme 2 -ACE2- y Transmembrane Protease Serine 2 -TMPRSS2- en grupos étnicos guatemaltecos.

Con la finalidad de estudiar el Polimorfismo Genético del guatemalteco en los genes que expresan el receptor ACE2 y la enzima TMPRSS2.

Proyecto propuesto por un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias Médicas de USAC y la compañía guatemalteca BIOFARN.

Los resultados permitirían conocer la predisposición del guatemalteco a ser infectado por el SARS-CoV-2 al ser ACE2 y TMPRSS2, las estructuras involucradas en su ingreso a la célula humana.

“La historia es la suma total de las cosas que podrían haberse evitado”Konrad Adenauer


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DR. OSCAR MANUEL CÓBAR PINTO

Guatemalteco, Químico Farmacéutico por la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ph.D. en Química con especialidad en Química Orgánica.

Ha escrito más de una veintena de artículos científicos en revistas indexadas y con Índice de Impacto, impartido más de 80 conferencias en eventos científicos internacionales, publica el libro electrónico “Farmacogenómica, la Medicina Personalizada” en junio de 2015 y el ensayo “Hacia el Desarrollo Científico y Tecnológico en Guatemala” en enero de 2020.

Más de 40 años como docente universitario, impartiendo cursos de Química Orgánica, Química de Productos Naturales, Química Analítica, Química Computacional, Farmacogenética y Farmacogenómica, entre otros, en las universidades de San Carlos, del Istmo, Galileo y Francisco Marroquín.

Ha desempeñado, entre otros, los siguientes cargos:

Director General de Investigación, Rector en Funciones, Director del Instituto de Investigaciones Químicas y Biológicas, Decano 2006-2014, Coordinador del Laboratorio de Farmacogenómica y Coordinador de la Unidad de Química Teórica y Computacional de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia.Secretario General del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo 2019. Secretario Nacional de Ciencia y Tecnología de Guatemala 2016-2020.

Ha presidido entre 2016 y Febrero de 2020:

Red de Ciencia, Tecnología e Innovación de Guatemala, Inter-American Institute for Global Change Research -IAI-, Reunión de Ministros de Ciencia, Tecnología e Innovación de América Latina de la Comisión de Estados Latinoamericanos y Caribeños -CELAC-, Asamblea General de Ministros y Altas Autoridades de Ciencia y Tecnología del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo -CYTED-, Comisión de Ciencia y Tecnología de las Américas -COMCYT- de OEA, Cumbre de Ministros de Ciencia y Tecnología de Iberoamérica, Secretaría General Iberoamericana -SEGIB-, Comisión para el Desarrollo Científico y Tecnológico de Centroamérica, Panamá y República Dominicana -CTCAP- del Sistema de Integración Centroamericana, Panamá y República Dominicana -SICA-.


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Dentro de las múltiples distinciones académicas que posee, se pueden citar:

“Outstanding Graduate Research Paper” de la Fundación Nacional para las Ciencias –NSF- de Estados Unidos por el mejor trabajo de investigación científica a nivel de Escuelas Graduadas de Ciencia en Estados Unidos.

Premio “Robert Laurus” de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias –AAAS- de los Estados Unidos.

Medalla Nacional de Ciencia y Tecnología, otorgada por el Congreso de la República de Guatemala.

Premio al Mérito Gremial 2017 de la Federación de Sociedades y Asociaciones Hispanas de América del Norte, Centroamérica y El Caribe de la Ciencia de los Animales de Laboratorio -FESAHANCCCAL-.

Profesional Ilustre del Colegio de Farmacéuticos y Químicos de Guatemala, 2018.

Es actualmente, entre otros:

Miembro del “Grupo Internacional de Expertos en Ciencia, Tecnología e Innovación para la elaboración de Hojas de Ruta para la consecución de los Objetivos de Desarrollo Sostenible”. World Bank, UNESCO, ONU-DESA y UNCTAD.

Miembro del Consejo Asesor del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo -CYTED-.

Presidente del Comité de Ética e integrante del Consejo Científico Instituto para la Investigación Científica y la Educación Acerca de las Enfermedades Genéticas y Metabólicas Humanas -INVEGEM-.

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS CONTRA EL COVID-19

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