Grado en Biotecnología

Curso 2014/2015

FACULTAD DE CIENCIAS

EXPERIMENTALES

Estructura de la

proteína VDAC-1-Alejandro Ferreiro Morales-

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Estructura de la proteí na VDAC-1

Resumen

En la presente monografía se nos presenta un estudio exhaustivo de la estructura y de las funciones

de una proteína mitocondrial esencial, VDAC-1. Para ello se han utilizado diversas bases de datos

que nos han servido para hacer las búsquedas y poder así desarrollar el trabajo. Con una estructura

supersecundaria de β-barrel, VDAC-1 cambia su conformación en el momento de llevar a cabo la

apoptosis para liberar el citocromo c. Su estudio actualmente es bastante interesante puesto que

interviene en enfermedades neurodegenerativas así como está presente en varios tipos de cáncer.

Así mismo se ha estudiado su estructura a un nivel general (estructura primaria secundaria y

terciaria) como a un nivel más profundo para dejar de manifiesto la importancia que dijimos antes.

Finalmente concluiremos con las discusiones pertinentes que nos servirán de recapitulación y cierre

a la monografía que aquí se ha presentado.

Introducción

VDAC-1 (Voltage-dependent anion channel protein 1 de sus siglas en inglés) es una proteína que

forma un canal a través de la membrana mitocondrial externa y que se encuentra además en la

membrana plasmática. Este canal permite en la mitocondria la difusión de pequeñas moléculas

hidrofílicas; mientras que en la membrana plasmática participa en la regulación del volumen celular

y de la apoptosis. También se cree que puede participar en la formación del PTCP (permeability

transition pore complex) responsable de la liberación de productos mitocondriales (citocromo C

p.e.) que desencadenan los procesos apoptóticos.

En el presente trabajo se estudiará a través de distintas bases de datos la estructura de la proteína

VDAC-1 para poder así explicar todos los procesos relacionados con ella. Además, se recurrirá a

diversos artículos científicos que nos permitirán conocer con mayor precisión los procesos llevados

a cabo en esta proteína. En conclusión, el objetivo del trabajo será realizar un estudio estructural y

funcional de la proteína VDAC-1 a partir de los estudios realizados por la comunidad científica.

Materiales y métodos

En esta primera sección del trabajo se detallarán las distintas bases de datos utilizadas a lo largo del

trabajo, así como el uso y manejo que se le ha dado a cada una de ellas. Del mismo modo, y para

asegurar el entendimiento, se realizarán dos secciones de bases de datos diferentes. A saber, una

sección correspondiente con el estudio de la estructura de VDAC-1 y otra con el estudio de las

funciones asociadas a la misma.

(*) Los títulos de las distintas bases de datos contienen un enlace, por lo estos no estarán presentes en la sección de referencias.

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Bases de datos para el estudio de la estructura de VDAC -1

o UniProt. Sin duda (desde mi punto de vista), uno de los mejores motores de búsqueda y que

más me ha servido a lo largo de la realización del trabajo. Además de poseer una interfaz muy

sencilla de utilizar, contiene una gran cantidad de datos y enlaces que cubren la mayoría de las

secciones a cumplimentar del estudio de proteínas. Como sabemos, esta base de datos

contiene los datos del Swiss-Prot y del TrEMBL lo que nos permite conocer además de las

secuencias nucleotídica y aminoacídica, las homologías entre organismos, predicciones de

estructuras tridimensionales, motivos de estructuras secundarias, dominios de interacción,

conservación de secuencias….

o ExPASy. Esta web (igual de completa que la anterior) proporciona acceso a bases de datos

científicas y a distintas herramientas de software (recursos) en diferentes áreas de las ciencias

biológicas, incluida la proteómica, genómica, filogenia, biología de sistemas, genética de

poblaciones, transcriptómica… Su uso es muy sencillo pues una vez introducido el nombre de la

proteína podremos elegir una de las secciones expuestas anteriormente y una vez dentro

encontraremos distintas opciones. Los servicios más carac-terísticos que encontramos aquí son

los siguientes:

UniProtKB: información sobre la funcionalidad de las proteínas

UniProt: Base de datos comentada anteriormente

STRING: Nos proporciona información acerca de las interacciones proteína-proteína

PDB (Protein Data Bank): En concreto, la sección PDBsum nos permite conocer motivos

de estructura secundaria, así como el ploteo de Ramachandran y los datos

correspondientes con los ángulos de torsión de los aminoácidos de la proteína.

o EBI (European Bioinformatics Institute). Esta última base de datos ha sido utilizada para trabajar

con la estructura tridimensional de la proteína pues cuenta con una amplia gama de modelos

tridimensionales muy útiles para el estudio realizado. Su uso es muy simple, simplemente

tendremos que introducir el nombre de la proteína en cuestión en la barra de búsqueda,

seleccionar la especie deseada para el estudio y ya podremos acceder a toda la información.

Bases de datos para el estudio de las funciones de VDAC -1

o PubMed. Esta sección de NCBI (National Center for Biotechnology Information) es una excelente

base de datos para la búsqueda de artículos científicos y publicaciones encuadrados en una

amplia gama de temas diferentes. Su uso es muy simple, pues solo tendríamos que acceder a

través del enlace adjuntado al título de la base e introducir en la barra de búsqueda un título,

palabra clave, autor… en función de lo que deseemos encontrar. Una vez hecho esto no saldrá

el listado de todos los artículos que posee el servidor y solo tendremos que seleccionar el que

nos interese u ordenarlos según nuestras preferencias (por relevancia, fecha…).

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o Scopus. Esta segunda (y última) base de datos utilizada para el conocimiento de las funciones de

VDAC-1 tiene un funcionamiento muy similar a la anterior con dos notables diferencias. En

cuanto a la búsqueda de información, nos permite acotar el criterio de búsqueda de una

manera más eficaz pues además de permitirnos buscar por diferentes campos al igual que

PubMed, nos permite realizar más de un campo de búsqueda, por ejemplo, buscar un artículo

con una determinada palabra clave, de un autor concreto y publicado en un año especificado (3

campos de búsqueda diferentes). La segunda diferencia notable, y es quizás la más pertinente,

es la forma de acceder. Mientras que para realizar búsquedas en PubMed sólo teníamos que

acceder al enlace y realizar la búsqueda, Scopus es un servicio con un carácter menos público y

solo para personal determinado. Sin embargo, accediendo desde los servidores de la biblioteca

de la UPO y con nuestro usuario y contraseña se puede realizar cualquier tipo de búsqueda.

Resultados

A lo largo de esta sección se desglosará en distintas partes el análisis estructural y funcional de la

proteína VDAC-1. En primer lugar se desarrollarán, de menor a mayor complejidad, los temas que

se encuadran en la estructura proteica para acabar esta sección de resultados con los datos que se

corresponden con las funciones asociadas a la proteína.

(a) Secuencia nucleotídica. En primer lugar nos encontramos con el nivel estructural más básico

que tiene relación con una proteína y es la secuencia de nucleótidos que dará lugar a un ARNm

que una vez realizada la traducción, será traducido a la proteína en cuestión. En la Fig. 1 se nos

muestra la secuencia nucleotídica de la proteína. En la misma se aprecian zonas coloreadas de

azul, que muestran exones unidos a otros mediante un proceso de splicing alternativo, que per-

mite descartar los intrones del transcrito primario antes de la traducción [1].

ATG GCT GTG CCA CCC ACG TAT GCC GAT CTT GGC AAA TCT GCC AGG GAT GTC

TTC ACC AAG GGC TAT GGA TTT GGC TTA ATA AAG CTT GAT TTG AAA ACA AAA

TCT GAG AAT GGA TTG GAA TTT ACA AGC TCA GGC TCA GCC AAC ACT GAG ACC

ACC AAA GTG ACG GGC AGT CTG GAA ACC AAG TAC AGA TGG ACT GAG TAC GGC

CTG ACG TTT ACA GAG AAA TGG AAT ACC GAC AAT ACA CTA GGC ACC GAG ATT

ACT GTG GAA GAT CAG CTT GCA CGT GGA CTG AAG CTG ACC TTC GAT TCA TCC

TTC TCA CCT AAC ACT GGG AAA AAA AAT GCT AAA ATC AAG ACA GGG TAC AAG

CGG GAG CAC ATT AAC CTG GGC TGC GAC ATG GAT TTC GAC ATT GCT GGG CCT

TCC ATC CGG GGT GCT CTG GTG CTA GGT TAC GAG GGC TGG CTG GCC GGC TAC

CAG ATG AAT TTT GAG ACT GCA AAA TCC CGA GTG ACC CAG AGC AAC TTT GCA

GTT GGC TAC AAG ACT GAT GAA TTC CAG CTT CAC ACT AAT GTG AAT GAC GGG

ACA GAG TTT GGC GGC TCC ATT TAC CAG AAA GTG AAC AAG AAG TTG GAG ACC

GCT GTC AAT CTT GCC TGG ACA GCA GGA AAC AGT AAC ACG CGC TTC GGA ATA

GCA GCC AAG TAT CAG ATT GAC CCT GAC GCC TGC TTC TCG GCT AAA GTG AAC

AAC TCC AGC CTG ATA GGT TTA GGA TAC ACT CAG ACT CTA AAG CCA GGT ATT

AAA CTG ACA CTG TCA GCT CTT CTG GAT GGC AAG AAC GTC AAT GCT GGT GGC

CAC AAG CTT GGT CTA GGA CTG GAA TTT CAA GCA TAA

Fig.1. Secuencia nucleotídica de VDAC-1

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(b) Secuencia aminoacídica. El segundo grado de complejidad en la estructura de una proteína lo

encon-tramos en su estructura primaría, es decir, en la secuencia de aminoácidos unidos por

enlace peptídico. En el caso de VDAC-1, la secuencia aminoacídica está formada por 283

aminoácidos que resultan de la traducción de 852 nucleótidos del ARNm. En la Fig. 2, al igual

que en el caso anterior, se muestran en un color azul los aminoácidos traducidos de exones

diferentes antes de realizarse el splicing para eliminar los intrones. Además, en rojo se

encuentran señalados los aminoácidos codificados a través de una splice junction o nudo de

empalme, es decir, los aminoácidos traducidos entre un exón y el siguiente [1].

Fig. 2. Secuencia aminoacídica de VDAC-1

Una vez conocidas las informaciones básicas acerca de la estructura de VDAC-1, hemos de

adentrarnos en lo referente a su estructura secundaria, ploteo de Ramachandran, estructura

tridimensional… Sin embargo, para todo esto debemos empezar conociendo los dominios que

posee la proteína. En nuestro caso, es muy sencillo debido a que VDAC-1 contiene un solo dominio

(Eukaryotic porin domain type 3), tal y como podemos ver en la Fig. 3 [2].

Fig.3. Dominio estructural de VDAC-1

Al ser conocido ya para nosotros el dominio estructural de VDAC-1 nos centraremos en aspectos a

desarrollar de diversos temas en cuanto a los arreglos tridimensionales de nuestra proteína.

(c) Ploteo de Ramachandran. En el ploteo (Fig. 4), observamos tres zonas coloreadas rojo que se

corresponden con las conformaciones permitidas donde no hay impedimento estérico dentro

de la proteína. Estas tres regiones se corresponden con la zonas A, B y L. La zona A representa

los puntos que se corresponden con las hélices-α ya que los ángulos psi y phi varían entre los -

50 y los -60. En la zona B, se recogen las conformaciones en forma de hoja-β, debido a que los

ángulos se mueven entre los 130 psi y los -140 phi. Por último, la zona L se correspondería con

las hélices-α de giro levógiro.

MAVPPTYADL GKSARDVFTK GYGFGLIKLD LKTKSENGLE FTSSGSANTE TTKVTGSLET

KYRWTEYGLT FTEKWNTDNT LGTEITVEDQ LARGLKLTFD SSFSPNTGKK NAKIKTGYKR

EHINLGCDMD FDIAGPSIRG ALVLGYEGWL AGYQMNFETA KSRVTQSNFA VGYKTDEFQL

HTNVNDGTEF GGSIYQKVNK KLETAVNLAW TAGNSNTRFG IAAKYQIDPD ACFSAKVNNS

SLIGLGYTQT LKPGIKLTLS ALLDGKNVNA GGHKLGLGLE FQA

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Observando el ploteo correspondiente a VDAC-1 podemos deducir que la estructura secundaria

de la misma contendrá un alto contenido de hojas-β y un número bastante menor de hélices-α

debido a la gran acumulación de puntos en la zona roja marcada con la letra B [3]

(d) Estructura secundaria. Gracias a la información proporcionada con el ploteo de Ramachandran,

se ha podido deducir experimentalmente la estructura secundaria de VDAC-1. En la Fig. 5 se

muestra gráficamente la estructura secundaria de la proteína a medida que avanzamos por su

secuencia de aminoácidos. Además, incluye además junto a esta respresentación una leyenda

que explica el significado de casa símbolo así como un recuadro que recoge las estructuras que

se presentan [4]. Así mismo, en la Fig. 6 se representa la topología de la proteína, es decir, una

representación de sus arreglos de estructura secundaria de una manera sencilla para poder así

facilitar su comprensión [5].

Fig.4 Ploteo de Ramachandran VDAC-1

Fig.5 Esquema estructura secundaria de VDAC-1

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(e) Estructura tridimensional. En este último apartado correspondiente a la estructura teórica de la

proteína que nos acontece podremos encontrar distintas imágenes correspondientes a la forma

tridimensional de la misma, gracias a la utilización de programas informáticos de predicción de

estructura terciaria con tan sólo introducir la secuencia aminoacídica en formato FASTA. Todo

ello queda recogido en la Fig. 7 [6]. Como podemos observar una vez vista las imágenes es que

nuestra proteína tiene una estructura supersecundaria en forma de β-barrel.

Fig.6 Esquema de la topología de VDAC-1

Fig.7 Estructura terciaria de VDAC-1

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MAVPPTYADL GKSARDVFTK GYGFGLIKLD LKTKSENGLE FTSSGSANTE TTKVTGSLET

KYRWTEYGLT FTEKWNTDNT LGTEITVEDQ LARGLKLTFD SSFSPNTGKK NAKIKTGYKR

EHINLGCDMD FDIAGPSIRG ALVLGYEGWL AGYQMNFETA KSRVTQSNFA VGYKTDEFQL

HTNVNDGTEF GGSIYQKVNK KLETAVNLAW TAGNSNTRFG IAAKYQIDPD ACFSAKVNNS

SLIGLGYTQT LKPGIKLTLS ALLDGKNVNA GGHKLGLGLE FQA

Fig.9 Conservación de aminoácidos de VDAC-1 (forma tridimensional)

Llegados a este punto conocemos a grosso modo todas las particularidades generales que presenta

la estructura de VDAC-1. Es a partir de este momento de la monografía donde empezaremos a

tocar los aspectos relacionados con las particularidades pertenecientes a esta estructura como lo

son tres bloques fundamentales. A saber:

Conservación de la secuencia aminoacídica

Homología con otras especies

Interacción con otras proteínas

Modificación de los aminoácidos

Modificaciones postraduccionales

Sitios de interés

Regiones de interés

(f) Conservación de los aminoácidos de la estructura primaria. En el mundo de la bioinformática,

la conservación de aminoácidos nos permite comparar dos o más secuencias de aminoácidos

para resaltar sus zonas de similitud, que podrían informarnos acerca de relaciones evolutivas o

funcionales entre las mismas. En la Fig. 8 podemos observar la secuencia primaria de VDAC-1 en

la que los aminoácidos están coloreados según una escala de menor a mayor conservación que

encontraremos en una leyenda bajo ella [7]. Así mimo, en la Fig. 9 podemos encontrar una

estimación tridimensional de la proteína que nos acontece en la que se señalan las zonas más y

menos conservada dentro de la misma [8].

Fig.8 Conservación de aminoácidos de VDAC-1

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Fig.10 Interacciones de VDAC-1 con otras proteínas

(g) Homología con otras especies. Puesto que VDAC-1 es una proteína con un interés especial

dentro de todos los organismos al desarrollar procesos apoptóticos, múltiples son las especies

que presentan esta proteína. Sin embargo, dos son los organismos con una homología mayor,

es decir, especies en las que la similitud es casi máxima. Es el caso de Mus musculus y Rattus

norvegicus [9, 10]

(h) Interacción con otras proteínas. La VDAC-1 establece diferentes relaciones con otras proteínas

cercanas como podemos ver en la Fig. 10 [11].

UBC: Ubiquitina C.

BCL2L1: Inhibidor potente de la muerte celular, que inhibe la activación de las caspasas.

Parece regular la muerte celular mediante el bloqueo de VDAC mediante la unión a la

misma y la prevención de la liberación del activador de caspasas, CYC1, de la membrana

mitocondrial. También actúa como un regulador de punto de control de G2 y la progresión

a la citocinesis durante la mitosis.

SLC25A6: Transportador mitocondrial que cataliza el intercambio de ADP citoplasmático

con ATP mitocondrial a través de la membrana mitocondrial interna. Participan además en

la formación del complejo de poro de transición de permeabilidad (PTVC) responsable de la

liberación de los productos mitocondriales que desencadenan la apoptosis.

PPIF: Interviene en la regulación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial

(MPTP). Se propone que su asociación con el MPTP está enmascarando un sitio de unión

para la inhibición de fosfato inorgánico (Pi) y promueve la apertura de la MPTP que

conduce a la apoptosis o a la necrosis.

BAX.

BAK1: En presencia de un estímulo apropiado, acelera la muerte celular programada

mediante la unión a, y antagonizando la acción apoptótica de anti- BCL2.

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Tabla 1. Modificaciones de los aminoácidos de VDAC-1

PRKCE: Juega un papel esencial en la regulación de múltiples procesos celulares vinculados

a proteínas del citoesqueleto, tales como la adhesión celular, la motilidad, la migración y el

ciclo celular, las funciones en el crecimiento de la neurona y la regulación de los canales

iónicos, y está implicado en la respuesta inmune, la invasión y la regulación de la apoptosis

de células de cáncer.

HK1: Hexoquinasa 1.

MCL1: Secuencia de leucemia de células mieloides 1.

TOMM22: Componente del receptor central de la translocasa de la membrana externa de la

mitocondria (complejo TOM) responsable del reconocimiento y la translocación de pre-

proteínas mitocondriales sintetizadas en el citosol. Junto con Tom20, funciona como un

receptor periférico en la recepción del péptido de tránsito y facilita el movimiento de pre-

proteínas en el poro de translocación.

(i) Modificaciones de los residuos de aa. Las modificaciones de los aminoácidos juegan con

frecuencia un papel de gran importancia en la correcta funcionalidad de la proteína. En la Tabla

1 se recogen las principales modificaciones de los residuos de la proteína especificándose el

residuo afectado así como el tipo de la modificación acontecida en cada caso [12].

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Tabla 2. Sitios de interés de VDAC-1

Tabla 3. Regiones de interés de VDAC-1

Fig.11Estado conformacional abierto de VDAC-1 para la interacción con NAD

(j) Modificaciones postraduccionales de la proteína. La modificación postraduccional de una

proteína es un cambio químico ocurrido en ésta después de su síntesis. Las modificaciones

postraduccionales ocurren mediante cambios químicos de los aminoácidos que constituyen las

proteínas y pueden ser de muchos tipos [12].

La fosforilación en Ser-193 por NEK1 promueve el estado conformacional abierto

evitando la excesiva permeabilidad de la membrana mitocondrial y la posterior muerte

celular por apoptosis después de la lesión.

Ubiquitinación por PARK2 durante mitofagia, lo que lleva a su degradación y mejora de

mitofagia. Desubiquitinada por USP30.

(k) Sitios de interés. Los sitios de interés son aminoácidos en la secuencia que no están definidos

en ninguna otra subsección de la proteína. En esta subsección se puede mostrar en distintas

secciones dependiendo de su contenido. En la Tabla 2 se recogen los sitios de interés de la

proteína que estamos tratando [12].

(l) Regiones de interés. En VDAC-1 encontramos des regiones de unión a nucleótidos fosfatos.

Siempre está incluida en más de un aminoácido, incluidos todos los residuos envueltos en la

unión del nucleótido. En la Tabla 3 se recogen todos los datos de estas zonas de unión a

nucleótidos. Además, en la Fig. 11 podemos encontrar el estado conformacional abierto de

nuestra proteína para permitir la unión a nucleótidos descrita anteriormente [12].

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Una vez terminado el análisis estructural de la proteína VDAC-1, hemos de pasar al apartado en el

que tocaremos todo lo referente a los procesos y enfermedades en los que nuestra proteína se

encuentra presente, que en su mayor parte tienen que ver con procesos apoptóticos y producen

diversas enfermedades como es el caso del cáncer y el Alzheimer.

VDAC-1 se encuentra participando de lleno en las rutas metabólicas y de supervivencia de nuestro

organismo. Además controla la diafonía metabólica entre las mitocondrias y el resto de la célula

permitiendo la afluencia y el flujo de salida de metabolitos, iones, nucleótidos, Ca2+… La ubicación

de VDAC-1 en la membrana mitocondrial externa permite su interacción con proteínas que median

y regulan la integración de las funciones mitocondriales con actividades celulares. Como

transportador de metabolitos, VDAC-1 contribuye al fenotipo metabólico de las células cancerosas.

De hecho, esta proteína se sobre-expresa en muchos tipos de cáncer, y el silenciamiento de la

expresión de ésta induce una inhibición del desarrollo del tumor. Al mismo tiempo, junto con la

regulación de la producción de energía celular y el metabolismo, VDAC-1 está involucrada en el

proceso de la apoptosis mediada por mitocondrias por la mediación de la liberación de proteínas

apoptóticas y la interacción con proteínas anti-apoptóticas. La participación de VDAC-1 en la

liberación de proteínas apoptóticas ubicadas en el espacio intermembranoso implica la

oligomerización de nuestra proteína que media la liberación del citocromo c al citosol, conduciendo

posteriormente a la muerte celular por apoptosis. La apoptosis también puede ser regulada por

VDAC-1, sirviendo como un punto de anclaje para las proteínas mitocondriales de interacción, tales

como la Hexoquinasa (HK), Bcl2 y Bcl-xL, algunos de los cuales también son expresados en muchos

tipos de cáncer. Al unirse con VDAC-1, HK proporciona tanto un beneficio metabólico como un

aumento de la apoptosis supresora que ofrecen a la célular una ventaja proliferativa y aumentar su

resistencia a la quimioterapia. Por lo tanto, estas y otras funciones apuntan a VDAD-1 como un

excelente objetivo para alterar el metabolismo reprogramado de las células cancerosas y su

capacidad para evadir la apoptosis [13,14].

La disfunción mitocondrial y el daño sináptico se han descrito como eventos tempranos en la

patogénesis del Alzheimer. Las investigaciones recientes usando cerebros postmortem de ratones

afectados con Alzheimer y modelos celulares, revelaron que el β amiloide y la hiperfosforilación de

tau están involucrados en la disfunción mitocondrial y el daño sináptico en el Alzheimer. Además,

también se ha revelado que los niveles de VDAC-1 son elevados en las regiones afectadas con esta

enfermedad dentro de los tejidos corticales de ratones transgénicos. En adición, las nuevas

investigaciones con cerebros afectados por Alzheimer, revelaron que VDAC-1 está vinculada al β

amiloide y a tau fosforilada, que bloquea el poro de transición de permeabilidad mitocondrial e

interrumpe el transporte de proteínas y metabolitos mitocondriales, causando defectos en la

fosforilación oxidativa, lo que lleva a la disfunción mitocondrial en las neuronas del cerebro [15].

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La enfermedad de Parkinson es el trastorno neurodegenerativo del movimiento más común. Las

mutaciones en PINK1 y PARKIN son las causas más frecuentes de enfermedad recesiva de

Parkinson. Sin embargo, su contribución a la patogénesis molecular sigue siendo poco clara. Se han

investigado en los últimos tiempos, pasos mecanicistas de una vía PINK1/PARKIN enlazando daños

mitocondriales, ubiquitinación y autofagia en células neuronales y no-neuronales. La actividad

quinasa de PINK1 a su secuencia de localización mitocondrial son los requisitos previos para inducir

la translocación del Parkin ligasa E3 a las mitocondrias despolarizadas. Posteriormente, Parkin

media la formación de dos cadenas de poliubiquitina distintas, unidas a través de residuos de lisina.

Sorprendentemente, se ha identificado a VDAC-1 como un objetivo para la poliubiquitinación de

lisina mediada por Parkin y para la mitofagia. Por otra parte, las mutaciones patogénicas de Parkin

interfieren con pasos distintos de translocación mitocondrial y final a través de mitofagia. Por lo

tanto, podemos concluir que la ruta metabólica PINK1/PARKIN induce a la activación de la mitofagia

por parte de la proteína VDAC-1 [16].

Discusión

Una vez terminado el estudio de la proteína VDAC-1, es el momento de discutir los resultados

obtenidos. En una análisis conjunto (estructural-funcional) hemos de concluir que VDAC-1 es una

proteína esencial para el organismo y que no sólo está implicada en rutas metabólicas, sino en el

desencadenamiento de la apoptosis y favoreciendo en casos extremos la formación de cáncer o

enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer y el Parkinson. Es por ello que el

conocimiento de esta proteína es esencial para entender los procesos apoptóticos de muerte

celular programada que tienen lugar en la célula, al ser fenómenos fundamentales.

Tras hacer un estudio bastante completo, podemos concluir además que hemos llegado a nuestro

objetivo, en otras palabras, conocer con mayor profundidad esta proteína que sin duda alguna es

una de las más características dentro de la mitocondria y, si cabe, dentro de la célula.

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Referencias

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bin/pdbsum/GetPage.pl?pdbcode=2jk4&template=wirpfam.html&r=wiring&l=1&chain=A&pfam=TRUE&for

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[3] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-

bin/pdbsum/GetPage.pl?pdbcode=2jk4&template=procheck_summary.html

[4] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-

bin/pdbsum/GetPage.pl?pdbcode=2jk4&template=wirlarge.html&r=wiring&l=1&large=TRUE&chain=A

[5] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-

bin/pdbsum/ShowTopoldia.pdf?pdb=2jk4&pdf=YES&file=domA01.plt

[6] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/ViewFigs.pl?pmid=18832158&figure=2

[7] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-

bin/pdbsum/GetPage.pl?pdbcode=2jk4&template=wirlarge.html&r=wiring&l=1&large=TRUE&chain=A&o=R

ESCONS

[8] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/RunContour.pl

[9] http://www.informatics.jax.org/marker/MGI:106919

[10] http://rgd.mcw.edu/rgdweb/report/gene/main.html?id=RGD:621575

[11] http://string-db.org/newstring_cgi/show_network_section.pl

[12] http://www.uniprot.org/uniprot/P21796

[13] Shoshan-Barmatz V, Ben-Hail D, Admoni L, Krelin Y, Tripathi SS. The mitochondrial voltage-dependent

anion channel 1 in tumor cells. Biochim Biophys Acta. 2014 Nov 4.

[14] Keinan N, Pahima H, Ben-Hail D, Shoshan-Barmatz V. The role of calcium in VDAC1 oligomerization and

mitochondria-mediated apoptosis. Biochim Biophys Acta. 2013;1833:1745–1754

[15] Reddy PH. Is the mitochondrial outermembrane protein VDAC1 therapeutic target for Alzheimer's

disease? Biochim Biophys Acta. 2013 Jan;1832(1):67-75.

[16] Geisler, S., Holmström, K.M., Skujat, D., Fiesel, F.C., Rothfuss, O.C., Kahle, P.J. , Springer, W.

PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1. Nature Cell Biology. Volume

12, Issue 2, February 2010, Pages 119-131