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Estudio del eje hipotálamo hipofisario
Ana Fuentes RozalénResidente 4º Obstetricia y GinecologíaHospital Universitario de Albacete
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Objetivos
Repaso anatómico y funcional del eje hipotálamo hipofisario.
Pruebas para el estudio del eje hipotálamo hipofisario.
Aplicación clínica.
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Introducción
Ciclo menstrual y proceso reproductivo:CONSECUENCIA DEL FUNCIONAMIENTO COORDINADO DE ELEMENTOS QUE SE COMUNICAN ENTRE SÍ MEDIANTE SEÑALES DE TIPO ENDOCRINO Y NERVIOSO
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HipotálamoSituado en base del cerebro en torno al tercer ventrículo (por debajo del tálamo y encima de la hipófisis).
Varios núcleos neuronales (n. arcuato).
Conectado con: corteza cerebral, hipófisis, tálamo, tronco encefálico y médula espinal.
Funciones sobre sistema endocrino, sistema nervioso autónomo y sistema límbico.
GnRH
(liberador de gonadotropinas), CRH (liberador corticotropina), GHRH (liberador de hormona del crecimiento), TRH (liberadora de tirotropina).
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HipófisisLocalizada en la base del cráneo en el hueso esfenoides (“Silla turca”). Unida al hipotálamo por el tallo hipofisario.
Hipófisis anterior (Adenohipófisis):
No tiene conexiones neurales con el hipotálamo (riego a través del plexo venoso portal).GH y prolactina (células eosinófilas); LF y FSH (basófilas) y TSH (cromófobas).
Hipófisis posterior (neurohipófisis): se considera una extensión física del hipotálamo y libera oxitocina (n. Supraóptico) y vasopresina (n. Paraventricular).
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Hormonas.
HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS ÓRGANO DIANAGnRH LH y FSH Gónada:Estrógeno
s, progesterona, inhibina, activina.
CRH ACTH Corteza suprarrenal: esteroides.
TRH TSH Tiroides: T4 y T3.
GHRH (somatostatina)
GH Crecimiento tisular
Factor inhibidor prolactina (Dopamina)
PRL Gl. Mamarias
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GnRH
Decapéptido .núcleo arcuato.
Vida media corta (2-4 minutos).
Regula la secreción de LH y FSH.
Regulación:gonadotropinas y esteroides gonadales.
Sustancias liberadas en otros lugares pueden modificar su secreción: dopamina , noradrenalina, endorfinas (opiáceos endógenos), serotonina, melatonina, leptina: Cambios en el ciclo menstrual y reproductivo en: estrés, ejercicio físico, dieta, anorexia nerviosa.
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GnRH
PULSATILIDAD: liberación constante mediante pulsos cada 60-120 minutos.
Transmite pulsatilidad a LH y FSH (<a FSH) , y a los esteroides sexuales.
Pulsatilidad variable en frecuencia y amplitud a lo largo del ciclo menstrual.
Desensibilización.
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GonadotropinasLH, FSH, hCG.
Dos subunidades: β (específica) y α (común a las tres y a TSH).
Secreción pulsátil por la adenohipófisis (hCG por el sincitiotrofoblasto).
Regulación:GnRH: liberación y autosensibilización de la hipófisis a la GnRH con respuestas crecientes a los sucesivos pulsos.Esteroides gonadales.Péptidos gonadales (inhibinas, activinas y folistatinas).
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GonadotropinasFunción:
FSH: Estimulación del crecimiento de las células de la granulosa ovárica.Control de la función de la aromatasa: transforma los andrógenos en estrógenos.
LH:Estimulación de las células de la Teca para la producción de andrógenos.Contribución a la formación del cuerpo lúteo.
hCG: Mantenimiento del cuerpo lúteo en el embarazo.
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Esteroides Gonadales
Estrógenos:Estradiol :
C. Granulosa y aromatización. Efecto anabolizante. Caracteres sexuales femeninos.
Estrona: Menopausia.Aromatización periférica de androstendiona (suprarrenal).
Estriol:Embarazo.Influye en el flujo sanguíneo uteroplacentario.Procede de esteroides fetales.
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Esteroides
Gonadales
Gestágenos:Progesterona:
sintetizado por el cuerpo lúteo (preparación del endometrio para la gestación).Embarazo:
sintetizado por el c. Lúteo hasta las 10 semanas. Después por la placenta.Deriva del colesterol materno.
17-OH progesterona: paso intermedio en el metabolismo aldosterona y cortisol en la glándula suprarrenal y de la androstendiona en el ovario.
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Esteroides
Gonadales
Andrógenos:
Androstendiona :Andrógeno ovárico más abundante.
Testosterona: Principal esteroide masculino (células de Leydig).
Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S):Corteza suprarrenal.Componente en la formación de testosterona y andrógenos.
Funciones:Alerta, respuesta al estrés, metabolismo hidratos de carbono, metabolismo óseo, líbido.
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Prolactina
Células lactotropas adenohipófisis. Pulsátil.
Ritmo circadiano (máximo durante el sueño).
Regulación:Inhibición: Dopamina, noradrenalina, acetilcolina y GABA.Estimulación: TRH, VIP, serotonina, melatonina, estradiol.Inhibe su propia producción y la de GnRH.
Secreción:embarazo (causa fisiológica más importante de elevación), ingesta, estrés, fármacos.
Acción: Inicio de la lactogénesis y su mantenimiento.
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Ciclo reproductivo
Infancia: Secreción pulsátil pero niveles de gonadotropinas bajos e indetectables de estradiol.
Pubertad: Incremento en la frecuencia y amplitud de los pulsos (mas por la noche) con elevación de GN y estradiol.
Menopausia:Disminución de estradiol (reserva folicular agotada).Aumento de GN: Mas elevada FSH.Declinación gradual de Gonadotropinas a partir de los tres años tras la menopausia.
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Ciclo Menstrual.
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Valoración
del eje hipotálamo hipofisario
Pruebas analíticas:Estáticas o dinámicas (estimulación o frenado).Técnicas sensibles capaces de detectar pequeños cambios en sus concentraciones.A tener en cuenta:
Anotar la hora de extracción en hormonas con secreción pulsátil o con ritmo circadiano.Momento del ciclo menstrual.En ayunas.Valores de referencia de cada laboratorio.
Otras pruebas: Ecografía, RMN, TC, …
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Determinaciones Analíticas Estáticas
Radioinmunoanálisis (RIA) y ensayoinmunoanálisis (EIA): detección inmunológica de hormonas mediante anticuerpos.
Alta sensibilidad.
Pruebas de mayor utilidad clínica.
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Determinaciones Analíticas Estáticas
17-β-Estradiol.
Valores Normales:Fase folicular inicial: 25-75 pg/ml.7-8 días antes del pico de LH: 90-330 pg/ml.6 día postovulación: 65-189 pg/ml.
Utilidad:Estudio inicial de esterilidad: 3 día de ciclo: niveles superiores a 70-80 pg/mlpredicen baja respuesta a la estimulación ovárica (Refleja el desarrollo folicular avanzado típico de pacientes con reserva ovárica baja).Seguimiento en la inducción de la ovulación. Aprox. 200 pg/ml por cada folículo mayor de 14 mm. Valores por encima de 3000 pg/ml elevan el riesgo de hiperestimulación ovárica. Niveles por debajo de 500 pg/ml justifican un régimen de estimulación mas intensivo o alternativo.
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Determinaciones Analíticas Estáticas
Progesterona.
Extracción durante la fase lútea.
Valor normal en día 21 de ciclo: > 14 ng/ ml.
Utilidad:Su realización entre los días 21-23 de ciclo es un PREDICTOR DE OVULACIÓN.Ciclos regulares: Cifras >10 ng/ml indica la presencia de ovulación.Ciclos irregulares: Dos determinaciones los días 21º y 26º: Incrementos de 6,5 ng/ml con un intervalo de 5 días indican ovulación.Estudio de la paciente estéril , amenorrea.
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Determinaciones Analíticas Estáticas
Gonadotropinas
Extracción por la mañana en primera fase de ciclo.
Valores normales:LH: 5-20 mUI/ml. 40 mUI/ml en el pico de LH.FSH: 3-20 mUI/ml.
Valores alterados:FSH >10 mUI/ml: Reserva folicular disminuida. >20: agotada.Relación LH/FSH aumentada. Valores de LH superiores a 25 mUI/ml: SOP.FSH < 1 mUI/ml: Hipogonadismo hipogonadotropo.Elevaciones como en el adulto en la pubertad precoz central.
Utilidad:Amenorrea , anovulación, estudio de la paciente estéril, Pubertad Precoz.
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Determinaciones Analíticas EstáticashCG.
Método ELISA (determina la subunidad beta).
9-11 días tras el pico de LH en caso de embarazo.
Falsos positivos (<150 mUI/ml sin variaciones ).Interferencia en el análisis de otras sustancias (LH).Tumores no trofoblásticos.
Utilidad:Primera analítica a realizar en el estudio de amenorrea.Determinaciones seriadas para diferenciar embarazos normales de patológicos (y seguimiento del tratamiento):
Se duplica cada 48 h. Hasta cifras de 1000-1500 mUI/ml.Con valores de 1000 mUI/ml se visualiza gestación mediante ecografía transvaginal.
Marcador de cromosomopatías.
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Determinaciones Analíticas EstáticasProlactina.
Extracción en ayunas, a primera hora de la mañana.
Valores normales: 2-29 ng/ml.
Falsos positivos:Macroprolactinemias: Elevación de prolactina biológicamente inactiva (big y big-big). Hiperprolactinemias asintomáticas.Elevación de prolactina por estrés, estimulación del pezón, intervenciones quirúrgicas recientes, ejercicio o relaciones sexuales
Utilidad:Estudio de amenorrea y anovulación (elevada en el 30% de las pacientes con amenorrea); estudio de la paciente estéril en casos seleccionados .>100 ng/ml: sugiere prolactinoma.
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Determinaciones Analíticas Estáticas
Andrógenos.
Valores normales:Testosterona: 3-86 ng/dl.DHEA-S: hasta 350 mcg/dl.
Valores alterados:Testosterona >200 ng/dl: Neoplasia ovárica. DHEA-S >700 mcg/dl: Tumor suprarrenal.
Utilidad:Estudio de hirsutismo e hiperandrogenismos.
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Determinaciones Analíticas Estáticas
17-
OH progesterona.
Fase folicular inicial.
Valores normales: < 200 ng/dl.
Valores alterados:> 800 ng/dl: HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.200-800 ng/ dl: Test de ACTH (diferencia entre SOP e Hiperplasia suprarrenal congénita).
Utilidad:Estudio de hirsutismo e hiperandrogenismos.
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Determinaciones Analíticas EstáticasTSH.
Vida media larga, por lo que determinaciones aisladas son adecuadas.Valores normales: 0,4-4 mUI/ml.Utilidad: Amenorrea y en las que se sospecha anovulación. (efecto liberador de prolactina).
Inhibina.Concentración inversamente proporcional a la FSH.Disminuida en el fallo ovárico precoz.< 45 pg/ml: mala respuesta a la estimulación (baja precisión).
Hormona antimulleriana.Producida en las células de la granulosa.0,7-075 ng/ml: puede predecir baja respuesta. EXPECTATIVAS DE MEJOR PREDICTOR.
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Métodos Indirectos de dosificación hormonal.
Test
de Gestágenos
Administración de 10 mg de medroxiprogesterona 5-10 días.
Medida indirecta del nivel de estrogenización.
Significado:+: Hemorragia por deprivación (en las 2 semanas siguientes).
FUNCIÓN OVÁRICA SUFICIENTE Y TRACTO GENITAL ÍNTEGRO.ANOVULACIÓN DE ORIGEN PERIFÉRICO (COMO SOP).
- : No hay hemorragia por deprivación.
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Métodos Indirectos de dosificación hormonal.
Test
de Gestágenos
Utilidad:
Diagnóstico diferencial de la amenorrea.
Limitaciones:FALSOS NEGATIVOS: 20% de mujeres con amenorrea y estrógenos presentes, no se produce hemorragia por deprivación.FALSOS POSITIVOS: 40% en pacientes con estrés, pérdida de peso, ejercicio o hiperprolactinemia: la producción estrogénica está reducida.
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Métodos Indirectos de dosificación hormonal.
Test
de Estroprogestágenos.
21 días.
Significado:+: Hemorragia por deprivación en las dos semanas siguientes.
ESTADO HIPOESTROGÉNICO GONADAL (causa ovárica o central).INTEGRIDAD DEL TRACTO GENITAL.
-: No se produce hemorragia.ALTERACIÓN UTEROVAGINAL
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Pruebas analíticas dinámicas.Test
del Citrato de Clomifeno
o Navot.
Antiestrógeno: bloqueo de receptores estrogénicos hipotalámicos (aumento de GnRH).
Administración de 100 mg clomifeno 5 días. Determinación de FSH 3º y 10º día.
Respuesta normal: Elevación de LH en mayor medida que FSH.
Significado: Si la suma de las dos mediciones >25 mUI/ml: predicción de baja respuesta a la estimulación ovarica en TRA.Ausencia de incremento de LH tras 5-10 días: Alteración hipotalámica.
Utilidad:.
Marcador pronóstico TRA. Controversia como marcador de reserva ovárica.
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Pruebas analíticas dinámicas.Test
de estimulación de GnRH
(Luforán).
Administración de un bolo IV (100 mcg) de GnRH sintético.
Determinación de LH y FSH basal a los 30 y 60 min.
Significado:+: Niveles de gonadotropinas se doblan tras el estimulo.
Utilidad:Diagnóstico diferencial de hipogonadismos hipogonadotropos:
Positivo: origen hipotalámico. Negativo: origen hipofisario.
Pubertad precoz: Si aumenta LH: pubertad precoz central.Si no aumenta: periférica.
Utilidad limitada: FALSOS NEGATIVOS.
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Pruebas analíticas dinámicas.Test
de ACTH.
Independiente del ciclo menstrual.
Administración de ACTH sintético.
Estimula el metabolismo de las hormonas suprarrenales.
Determinación de 17-OH progesterona (metabolismo intermedio).
Significado: Cifras superiores a 6 ng/ml indican HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.
Utilidad:.
Estudio de hiperandrogenismos
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Pruebas analíticas dinámicas.Test
de supresión nocturna con dexametasona.
Test corto: 1 o 2 mg de dxm a las 23 h. Medición de cortisol, testosterona y DHEA-S a las 8h.
Test largo: 2mg/día 7 días y medición de 17-OH progesterona.
Significado: Disminución de testosterona y DHEA-S a la mitad: ORIGEN SUPRARRENAL.Descenso de DHEA-S y cortisol, testosterona sin cambios. ORIGEN OVÁRICO.No descenso: síndrome de Cushing o Tumor.
Utilidad: Estudio de hiperandrogenismos.
<1% de falsos negativos para el diagnóstico de S. Cushing. 13% falsos positivos en pacientes obesas.
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Otros métodos diagnósticos.
Ecografía ginecológica.
TC/RMN.
Histeroscopia.
Rx de mano.
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Utilidad clínica en el estudio del eje
hpt-hpf.
Evaluación de la pubertad femenina.
Alteraciones del ciclo menstrual, principalmente amenorrea (incluyendo menopausia precoz, SOP).
Hirsutismo. Hiperandrogenismos.
Causas de Esterilidad.
Seguimiento de las técnicas de reproducción asistida.
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Estudio de la amenorrea.
Estudio básico inicial: FSH, LH, estradiol, prolactina y TSH basales.
GIER (2011): Los test analíticos no se recomiendan de manera sistemática.
Pruebas complementarias: Ecografía, histeroscopia, RMN pélvica (valorar el tracto genital, patología organica del sistema nervioso central).
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Estudio de la amenorrea.
Algoritmo diagnóstico. GIER 2010.
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Estudio del hirsutismo.
Aislado o acompañado de pubertad precoz o alteraciones del ciclo menstrual (ciclos anovulatorios y amenorrea).
Estudio básico:LH Y FSH: Orienta al diagnóstico de SOP.Testosterona: síndromes de virilización (disfunción ovárica o hiperplasia suprarrenal congénita).17-OH progesterona , test ACTH (si no concluyente): hiperplasia suprarrenal congénita.DHEA-S.Test de supresión con dexametasona: S. Cushing (oligomenorrea, o amenorrea por hiperandrogenismo).
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Estudio de la pubertad precoz.
Estudios hormonales basales: criterio diagnóstico más importante.
Hipergonadotropa o central (80%):Maduración precoz del eje hipotálamo hipofisario.Elevación de FSH, LH y estradiol.Madurez ósea superior a la edad.
Periférica o hipogonadotropa:Tumores productores de hormonas sexuales (t. Granulosa-teca).Producción aumentada de andrógenos de origen suprarrenal u ovárico (FSH, LH y estradiolnormales).Hirsutismo: 17-OH progesterona, DHEA-S, testosterona, cortisol, test de supresión con dexametasona.
Otras pruebas: ETV (descartar masa ovárica), TC craneal y suprarrenal, radiografía ósea de la mano (pubertad precoz central).
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Estudio de la paciente estéril.
Estudio inicial:- Determinación de progesterona a mitad de la fase lútea: Mayor
coste-
eficacia (nivel de evidencia Iib, grado de recomendación B). Para confirmar ovulación.
- FSH, LH, estradiol en fase folicular precoz.- Prolactina solo en caso de sospecha de anovulación o presencia de
galactorrea.- TSH: carece de valor diagnóstico en pacientes con ciclos regulares.
Reserva ovárica:- Test dinámicos: citrato de clomifeno . Utilidad controvertida.- Mejor predictor: FSH, Expectativas de la hormona antimulleriana.- Realización de un primer ciclo de FIV: TEST MAS INFORMATIVO
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CONCLUSIONESEl conocimiento del eje hpt-hpf es imprescindible para el clínico en la resolución de problemas de endocrinología ginecológica.
Repercusión en:Ciclo menstrual.Pubertad.Menopausia.Funciones reproductivas.
Interpretación de las pruebas diagnósticas.
Conocimiento de los agentes neurofarmacológicos que actúan en cada nivel.
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GRACIAS