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ESTUDIO FISICOQUÍMICO DE LA LIBERACIÓN DEL
DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITO-
FÁRMACO
PRESENTADO POR:
YOLIMA BAENA ARISTIZÁBAL
Química Farmacéutica, Magister en Ciencias-Química
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia
Bogotá DC, Colombia
2011
ESTUDIO FISICOQUÍMICO DE LA LIBERACIÓN DEL
DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITO-
FÁRMACO
YOLIMA BAENA ARISTIZÁBAL
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Doctora en Ciencias Farmacéuticas
Director (a):
Doctora Luisa Fernanda Ponce D´León
Codirector (a):
Doctor Rubén Hilario Manzo
Línea de Investigación:
Sistemas conformados por complejos fármaco-polielectrolitos
Grupo de Investigación:
Sistemas para Liberación Controlada de Moléculas Biológicamente Activas
(SILICOMOBA)
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia
Bogotá DC, Colombia
2011
A mis grandes amores
Pablo, Juanpis y Mafe
Agradecimientos
Agradezco a la División de Investigación de la Universidad Nacional de Colombia, Sede
Bogotá (DIB), por la financiación del presente trabajo, enmarcado dentro de los proyectos
de investigación titulados: “Estudio de algunos aspectos de la preformulación de tabletas
de liberación controlada de diclofenac, a partir de complejos polielectrolito-fármaco” y
“Estudio comparativo de varios métodos de obtención de complejos polielectrolito fármaco
con miras al diseño de un sistema de liberación controlada a base de diclofenac”. A
Almapal de Colombia, por la donación de los polímeros Eudragit® y a Laboratorios Merck,
por la donación del diclofenac, utilizados en la realización de esta investigación.
De manera especial quiero agradecer al Profesor Fleming Martínez quien amablemente
facilitó el uso del espectrofotómetro UV a lo largo del desarrollo de esta Tesis.
A la Profesora Luisa Fernanda Ponce D’León por su gran apoyo, como Directora del
presente trabajo y principalmente por su amistad, en ella descubrí un ser humano
incomparable.
Agradezco el gran apoyo brindado por el profesor Rubén Hilario Manzo, Codirector de esta
Tesis Doctoral y a su Grupo de Investigación, quienes me han respaldado
incondicionalmente, tanto en el desarrollo de la Pasantía en la Universidad Nacional de
Córdoba como a través de internet durante el desarrollo de esta investigación.
Quiero expresar un profundo agradecimiento a los estudiantes Diana Carolina Bustos,
Carolina Bejarano, Reina Toro, Carolina Rodríguez, Claudia Molano, Rafael Rodríguez,
Johan Vega y Camilo Vera, pues su apoyo y amistad fueron fundamentales para el
desarrollo de esta investigación.
Agradezco muy especialmente a la Profesora Claudia Mora quien, a pesar de la distancia,
sigue siendo mi gran apoyo. De manera especial, a los profesores Pilar Luengas, Jaiver
Rosas, Marcela Aragón y Mario Guerrero por su voz de aliento y apoyo en aquellos
momentos que más se necesita.
A todos los profesores del Departamento de Farmacia de quienes siempre sentí un gran
respaldo.Principalmente, agradezco a Dios y a mi familia por estar siempre conmigo.
Resumen y Abstract V
Resumen
La investigación realizada se centró en el estudio sistemas formados a partir de complejos
polielectrolito-fármaco, a partir de cuatro polímeros catiónicos (quitosán, eudragit® E,
eudragit® RL y eudragit® RS) y el diclofenac, como modelo de fármaco aniónico, para su
aplicación en el diseño de nuevos sistemas de entrega de fármacos. Se lograron complejos
con los eudragit E, RS y RL, empleando los métodos de evaporación del solvente y de
precipitación, siendo caracterizados fisicoquímicamente tanto en forma sólida como en
dispersión. El estudio de la liberación del diclofenac se realizó partiendo de los complejos
en dispersión y bajo la forma de matrices compactas. Se encontraron comportamientos de
liberación, que van desde sistemas de liberación inmediata hasta matrices de liberación
controlada, de acuerdo a la composición del complejo y del medio en el que estuvieran,
presentando cinéticas de orden cero, en los que se evidenciaron mecanismos de difusión,
erosión y desintegración.
Palabras clave: Complejo, Polimetilmetacrilato, Diclofenac, Solubilidad, Par iónico,
disolución, liberación de fármacos.
Resumen y Abstract VI
Abstract
This study was focused on evaluate these systems, considering four cationic polymers
(chitosan, eudragit® E, eudragit® RL y eudragit® RS) and diclofenac as a model anionic
drug, to be applied in new drug products design. The complexes were prepared by the
solvent evaporation and precipitation methods. Physicochemical properties of the materials
were evaluated in dispersion and in solid state, as compact matrices. The diclofenac
delivery study was made from the dispersion and matrices complexes. Experimental results
showed different release behaviour, from immediate release to controlled release systems,
according to the composition of the complex and dissolution media. The kinetic of
diclofenac delivery process, in all the stages, was a zero order and the results indicate that
diffusion, erosion and disintegration were the main mechanisms of the drug delivery.
Keywords: Complex, Diclofenac, Polymethylmethacrylate, Solubility, Ion pair, dissolution,
drug delivery.
Contenido VII
Contenido
Pág.
Resumen .......................................................................................................................... V
Lista de figuras ................................................................................................................ X
Lista de tablas ...................................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Introducción .................................................................................................................... 1 Capitulo 1: Aspectos Generales ...................................................................................... 3
1.2. Sistemas de liberación modificada ................................................................... 5
1.3. Diseño de sistemas de liberación modificada ................................................. 8
1.3.1. Factores físico químicos ............................................................................... ….9
1.3.2. Factores biológicos ......................................................................................... 10
1.4. Clasificación de los sistemas de liberación modificada ............................... 11
1.4.1. Sistemas matriciales y complejos polielectrolito fármaco ........................... 12
Capítulo 2. Métodos de obtención de los complejos polielectrolito-fármaco. .......... 19
2.1. Introducción ..................................................................................................... 19
2.2. Marco Teórico ................................................................................................... 20
2.3. Materiales, equipos y métodos ....................................................................... 21
2.3.1. Materiales ......................................................................................................... 21
2.3.2. Equipos ............................................................................................................ 21
2.3.3. Métodos ............................................................................................................ 22
2.4. Presentación y discusión de resultados ........................................................ 28
2.4.1. Determinación del equivalente de los grupos amino del polímero .............. 28
2.4.2. Ensayo y evaluación preliminar de los diferentes métodos para la
obtención de los complejos ......................................................................................... 28
2.4.3. Caracterización de los materiales obtenidos. ............................................ 29
2.4.4. Selección de los polímeros y de los métodos requeridos para la
obtención de los complejos PE-F. ............................................................................... 48
2.4.5. Definición de las condiciones operacionales de cada método ................ 48
2.4.6. Evaluación de la reproducibilidad entre lotes. .......................................... 53
2.5. Conclusiones ............................................................................................... 57
VIII Contenido
Capítulo 3. Caracterización de los complejos polielectrolito-fármaco¡Error! Marcador no definido.
3.1. Introducción ............................................................ ¡Error! Marcador no definido.
3.2. Marco teórico .......................................................... ¡Error! Marcador no definido.
3.3. Materiales, equipos y métodos .............................. ¡Error! Marcador no definido.
3.3.1. Materiales ............................................................... ¡Error! Marcador no definido.
3.3.2. Equipos ................................................................... ¡Error! Marcador no definido.
3.3.3. Métodos .................................................................. ¡Error! Marcador no definido.
3.4. Presentación y discusión de resultados ............... ¡Error! Marcador no definido.
3.4.1. Elaboración de los complejos. ............................... ¡Error! Marcador no definido.
3.4.2. Caracterización de los complejos en el estado sólido¡Error! Marcador no definido.
3.4.3. Caracterización de los complejos en dispersión ............................................91
3.5. Conclusiones ................................................................................................... 105
Capítulo 4. Estudio de la liberación del diclofenac a partir de los complejos PE-F 107
4.1. Introducción ................................................................................................... 107
4.2. Marco teórico ................................................................................................. 107
4.3. Materiales, equipos y métodos .............................. ¡Error! Marcador no definido.
4.3.1. Materiales ............................................................... ¡Error! Marcador no definido.
4.3.2. Equipos ................................................................... ¡Error! Marcador no definido.
4.3.3. Métodos .................................................................. ¡Error! Marcador no definido.
4.4. Presentación y discusión de resultados ............... ¡Error! Marcador no definido.
4.4.1. Liberación del diclofenac de los complejos PE-F en dispersión ................ 113
4.4.2. Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F: Elaboración de
las matrices .......................................................................... ¡Error! Marcador no definido.
4.4.3. Determinación de las isotermas de sorción. ......... ¡Error! Marcador no definido.
4.4.4. Liberación del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los
complejos ¡Error! Marcador no definido.
4.4.5. Establecimiento de las posibles relaciones existentes entre las fases de
sorción y de disolución en los medios, agua y SF. ........... ¡Error! Marcador no definido.
4.4.6. Análisis del mecanismo de liberación del diclofenac a partir de las matrices
PE-F, integrando los diferentes procesos involucrados ... ¡Error! Marcador no definido.
4.5. Conclusiones .................................................................................................... 200
Conclusiones Generales ............................................................................................. 200
Contenido IX
Recomendaciones generales ..................................................................................... 201
Anexos ......................................................................................................................... 202
Bibliografía ........................................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Lista de figuras X
Lista de figuras
Pág.
Figura 1-1 Perfiles de liberación de diferentes SLM cuando son
administrados por vía oral.
6
Figura 2-1 Espectros obtenidos empleando el método de ES. Eudragit®
E/Diclofenac ácido MF, corresponde a la mezcla física entre los
dos componentes y EuD100 al complejo obtenido entre eudragit®
E y diclofenac ácido.
30
Figura 2-2 Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre
eudragit® E protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E
protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física
entre los dos y EuD100 al material resultante de la interacción
entre eudragit® E y el diclofenac, neutralizándolo al 100%.
31
Figura 2-3 Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre
eudragit® E protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E
protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física
entre los dos, D al diclofenac ácido y EuD100 al material
resultante de la interacción entre eudragit® E y el diclofenac,
neutralizándolo al 100%.
32
Figura 2-4 Espectros obtenidos para el polímero eudragit RL y el diclofenac
ácido, empleando el método de ES.EuRLD100 corresponde al
complejo formado.
33
Figura 2-5 Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre
eudragit® RL y diclofenac sódico. EuRLD100 corresponde al
complejo resultante de la interacción entre Eudragit® RL y el
diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
34
Figura 2-6 Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre
eudragit® RL y diclofenac sódico. Eudragit® RL /Diclofenac
sódico MF, corresponde a la mezcla física entre los dos y
EuRLD100 al material resultante de la interacción entre eudragit®
RL y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
34
Figura 2-7 Espectros obtenidos para el polímero eudragit® RS y diclofenac
ácido, empleando el método de ES. Eudragit® RS /Diclofenac
ácido MF, corresponde a la mezcla física entre los dos y
EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interacción
entre eudragit® RS y el diclofenac ácido, neutralizándolo al
35
Lista de figuras XI
100%.
Figura 2-8 Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre
eudragit® RS y diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac
sódico MF, corresponde a la mezcla física entre los dos y
EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interacción
entre eudragit® RS y el diclofenac sódico, neutralizándolo al
100%.
36
Figura 2-9 Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre
eudragit® RS y diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac
sódico MF, corresponde a la mezcla física entre los dos y
EuRSD100 al material resultante de la interacción entre eudragit®
RS y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
36
Figura 2-10 Espectros obtenidos, empleando los métodos de ES y P entre
quitosán y el diclofenac ácido o el sódico, respectivamente.
38
Figura 2-11 Comparación de los termogramas para EuE (método
precipitación).
39
Figura 2-12 Comparación de los termogramas para EuE (método IESFS). 40
Figura 2-13 Comparación de los termogramas para EuE (método
evaporación del solvente).
40
Figura 2-14 Comparación de los termogramas para ERL (método ES). 41
Figura 2-15 Comparación de los termogramas para ERS (método ES). 41
Figura 2-16 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuD100
obtenido por el método de ES, en comparación con el eudragit®
E (EuE), el diclofenac ácido (D) y la mezcla física de los dos
(EuD100 MF).
43
Figura 2-17 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100
obtenido por el método de ES, en comparación con el eudragit®
RL (EuRL), el diclofenac ácido (D) y la mezcla física de los dos
(EuRLD100 MF).
44
Figura 2-18 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100pp
obtenido por el método de P, en comparación con el eudragit®
RL (Eu RL), el diclofenac sódico (D Na) y la mezcla física de los
dos (EuRLD100Na MF).
45
Figura 2-19 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100 46
XII Lista de figuras
obtenido por el método de ES, en comparación con el eudragit®
RS (Eu RS), el diclofenac ácido (D) y la mezcla física de los dos
(EuRSD100 MF).
Figura 2-20 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100pp
obtenido por el método de P, en comparación con el eudragit®
RS (Eu RS), el diclofenac sódico (D Na) y la mezcla física de los
dos (EuRSD100 MF).
47
Figura 2-21 Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los
complejos por el método de ES.
49
Figura 2-22 Diagramas de Pareto para las variables rendimiento y
porcentaje de fármaco complejado.
50
Figura 2-23 Gráfico de los marginales en el que se representa la influencia
de a) la concentración del fármaco, b) el tiempo de interacción y
c) la velocidad de agitación sobre las variables respuesta
estudiadas.
51
Figura 2-24 Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los
complejos por el método de P.
52
Figura 3-1 Modelo de distribución de especies en el equilibrio del sistema
(Carbómero-Fármaco)x
60
Figura 3-2 Esquema del montaje para la determinación del ángulo de
reposo.
64
Figura 3-3 Espectros IR de varios complejos obtenidos entre eudragit E y
diclofenac. DH: diclofenac ácido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF:
mezcla física a partes iguales de EuE y DH; EuD50, EuD50Cl10,
EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
70
Figura 3-4 Difractogramas de varios complejos obtenidos entre eudragit E®
y diclofenac. D: diclofenac ácido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF:
mezcla física a partes iguales de EuE y D; EuD50, EuD50Cl10,
EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
71
Figura 3-5 Espectros IR de los complejos obtenidos entre eudragit® E y
diclofenac. DH: diclofenac ácido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla
física de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50:
complejos elaborados.
72
Lista de figuras XIII
Figura 3-6 Difractogramas de los complejos obtenidos entre eudragit® E y
diclofenac. D: diclofenac ácido; EuE: Eudragit® E; EuD25-MF y
EuD50-MF: mezclas físicas a partes iguales de Eu y D;
EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.
73
Figura 3-7 Comparación del comportamiento termogravimétrico del
complejo EuD50Cl50 frente a Eudragit® E (EuE), diclofenac ácido
(DH) y su mezcla física (MF) a partes iguales.
74
Figura 3-8 Morfología de las partículas. 76
Figura 3-9 Morfología de algunos de los complejos obtenidos. 79
Figura 3-10 Comportamiento de la densidad aparente (izquierda) y
apisonada (derecha) de los diferentes complejos.
80
Figura 3-11 Relación entre las densidades aparente y apisonada con el
grado de neutralización del complejo con HCl.
81
Figura 3-12 Relación entre las densidades aparente y apisonada con el
grado de neutralización del complejo con diclofenac.
81
Figura 3-13 Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y
apisonada (derecha) de los diferentes complejos.
83
Figura 3-14 Relación entre las voluminosidades aparente y apisonada con el
grado de neutralización del complejo con HCl.
83
Figura 3-15 Relación entre las voluminosidades aparente y apisonada con el
grado de neutralización del complejo con diclofenac.
84
Figura 3-16 Comportamiento de los índices de Carr (Izquierda) y de
Hausner (derecha) de los diferentes complejos.
85
Figura 3-17 Comportamiento del ángulo de reposo de los diferentes
complejos en comparación al fármaco y a los PE.
86
Figura 3-18 Contenido de humedad (%) de los complejos evaluados.
87
Figura 3-19 Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los
complejos EuD50Clx a 18 ± 1 °C.
88
Figura 3-20 Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los
complejos EuRLDx y EuRSDx a 18 ± 1 °C.
89
Figura 3-21 Comportamiento de la velocidad de sorción de agua de los
complejos EuDxClx a 18 ± 1°C, en función de la humedad
90
XIV Lista de figuras
relativa.
Figura 3-22 Comportamiento de la velocidad de sorción de agua de los
complejos EuRLDx y EuRSDx a 18 ± 1°C, en función de la
humedad relativa.
91
Figura 3-23 Esquema hipotético de la formación de los complejos con EuE. 93
Figura 3-24 Variación en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el
grado de neutralización con D.
95
Figura 3-25 Variación en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el
grado de neutralización con HCl.
95
Figura 3-26 Variación del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el
intercambio iónico tras la adición de NaCl.
97
Figura 3-27 Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en
agua, solución fisiológica (SF) y buffer pH 6,8 en comparación
de la solubilidad intrínseca del diclofenac (mg/mL).
98
Figura 3-28 Representación de la distribución de especies, para el
diclofenac, en un sistema bifásico.
102
Figura 3-29
Comparación del porcentaje de distribución de especies para
algunos de los complejos EuD50Clx
104
Figura 4-1 Etapas involucradas en la liberación del fármaco 108
Figura 4-2 Esquema de una celda de Franz y partes que la conforman 111
Figura 4-3 Esquema del equipo para medir sorción de líquidos. 112
Figura 4-4 Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en
celdas de Franz, empleando como medio de disolución el agua.
114
Figura 4-5 Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en
celdas de Franz, empleando como medio de disolución la SF.
114
Figura 4-6 Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en
celdas de Franz, empleando como medios de disolución agua y
SF.
115
Figura 4-7 Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en
celdas de Franz, empleando como medio de disolución un
medio de pH 4,5.
116
Lista de figuras XV
Figura 4-8 Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en
celdas de Franz, empleando como medio de disolución un
medio de pH 6,8.
117
Figura 4-9 Variación del la velocidad de liberación del diclofenac a partir de
los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con
el pH final del compartimento donor, empleando como solvente
al agua.
119
Figura 4-10 Representación de los equilibrios involucrados en el proceso de
difusión, a través de la membrana de diálisis, en las celdas de
Franz.
119
Figura 4-11 Relación entre la velocidad de liberación del diclofenac en agua
a partir de los diferentes complejos y el pH de los medios, en los
compartimentos donor y receptor.
120
Figura 4-12 Variación de la velocidad de liberación del diclofenac a partir de
los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con
el pH, empleando como solvente la SF.
121
Figura 4-13 Relación entre la velocidad de liberación del diclofenac en SF, a
partir de los diferentes complejos y el pH de los medios, en los
compartimentos donor y receptor
122
Figura 4-14 Comportamiento de sorción de agua de los complejos EuD50Clx 124
Figura 4-15 Comportamiento de sorción de solución de NaCl 0,9% de los
complejos EuD50Clx
124
Figura 4-16 Comparación del comportamiento de sorción de algunos
complejos EuD50Clx frente al agua y a la solución de NaCl 0,9 %
(SF)
125
Figura 4-17 Comparación del comportamiento de sorción de los complejos
EuDx frente al agua y a la solución de NaCl 0,9 % (SF)
126
Figura 4-18 Comportamiento de sorción de agua de los complejos EuDxCl50 128
Figura 4-19 Comportamiento de sorción de solución de NaCl 0,9% de los
complejos EuDxCl50
129
Figura 4-20 Comparación del comportamiento de sorción de los complejos
EuDx frente al agua y a la solución de NaCl 0,9 % (SF).
130
Figura 4-21 Comparación del comportamiento de sorción de agua y solución
fisiológica de los complejos ERLD100 obtenidos por los métodos
131
XVI Lista de figuras
ES y P.
Figura 4-22 Comparación del comportamiento de sorción de agua y solución
fisiológica de los complejos ERSDx obtenidos por los métodos
ES y P.
132
Figura 4-23 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolución al agua,
durante un lapso de tiempo de 8 horas.
134
Figura 4-24 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolución al agua,
durante un lapso de tiempo de 1 horas
135
Figura 4-25 Relación entre el porcentaje de diclofenac liberado y el grado de
neutralización con HCl en el complejo.
136
Figura 4-26 Comparación de los complejos EuD50Clx teniendo como medio
de disolución la SF
137
Figura 4-27 Liberación del diclofenac a los treinta minutos, en función del
grado de neutralización con HCl.
138
Figura 4-28 Comparación de los complejos EuD50Clx teniendo como medio
de disolución la SF
139
Figura 4-29 Comparación de los complejos EuDxCl50 teniendo como medio
de disolución al agua
140
Figura 4-30 Liberación del fármaco a los quince, treinta y a los sesenta
minutos, en agua, en función del grado de neutralización con
diclofenac.
141
Figura 4-31 Comparación de los complejos EuDxCl50 teniendo como medio
de disolución a la solución fisiológica.
142
Figura 4-32 Liberación del fármaco a los treinta, a los sesenta y a los
doscientos cuarenta minutos, en SF, en función del grado de
neutralización con diclofenac.
143
Figura 4-33 Liberación del fármaco a los treinta minutos, en función del
grado de neutralización con diclofenac, comparando SF y agua
como medios de disolución.
144
Figura 4-34 Comparación del comportamiento de liberación de los complejos
EuDx en agua y en SF.
144
Figura 4-35 Liberación del fármaco a los treinta, sesenta y trescientos 145
Lista de figuras XVII
sesenta minutos, en función del grado de neutralización con
diclofenac, comparando SF y agua como medios de disolución.
Figura 4-36 Comparación del comportamiento de liberación del diclofenac a
partir de los complejos ERLDx, obtenidos por los métodos de
precipitación (P) y evaporación del solvente (ES), en agua y SF
147
Figura 4-37 Comparación del comportamiento de liberación del diclofenac a
partir de los complejos ERSDx, obtenidos por los métodos de
precipitación (P) y evaporación del solvente (ES), en agua y SF.
148
Figura 4-38 Comparación de tres complejos EuD50Clx con la mezcla física
del polímero y el fármaco teniendo como medio de disolución el
agua. Figura a: Comparación global; Figura b: Comparación de
la etapa inicial.
150
Figura 4-39 Comparación de los tres complejos derivados de ERL, con las
mezclas físicas del polímero y el fármaco, teniendo como medio
de disolución el agua.
152
Figura 4-40 Comparación de los tres complejos derivados de ERS, con las
mezclas físicas del polímero y el fármaco, teniendo como medio
de disolución el agua.
153
Figura 4-41 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH1,2.
154
Figura 4-42 Efecto del grado de neutralización con el ácido clorhídrico en los
complejos EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco
liberado a los 30 minutos.
155
Figura 4-43 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50 teniendo un medio de disolución de pH1,2.
156
Figura 4-44 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDx teniendo un medio de disolución de pH1,2.
157
Figura 4-45 Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los
complejos EuDx, sobre la concentración de fármaco liberado a
los 30 minutos.
158
Figura 4-46 Comparación de los tres complejos derivados de ERL, teniendo
un medio de disolución de pH 1,2.
159
Figura 4-47 Comparación de los tres complejos derivados de ERS, teniendo
un medio de disolución de pH 1,2.
160
XVIII Lista de figuras
Figura 4-48 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH 4,5,
durante un lapso de tiempo de 8 horas.
161
Figura 4-49 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH 4,5,
durante un lapso de tiempo de 1 hora.
162
Figura 4-50 Efecto del grado de neutralización con el ácido clorhídrico en los
complejos EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco liberado
a los 30 minutos
162
Figura 4-51 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50 teniendo un medio de disolución de pH 4,5.
164
Figura 4-52 Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los
complejos EuDxCl50, sobre la concentración de fármaco liberado
a los 30 minutos
165
Figura 4-53 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDx teniendo un medio de disolución de pH 4,5.
166
Figura 4-54 Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los
complejos EuDx, sobre la concentración de fármaco liberado a
los 30 minutos y la velocidad de liberación
166
Figura 4-55 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos derivados del ERL, teniendo un medio de disolución
de pH 4,5.
167
Figura 4-56 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos derivados del ERS, teniendo un medio de disolución
de pH 4,5.
169
Figura 4-57 Comparación de los complejos EuD50Clx, teniendo un medio de
disolución de pH 6.8.
170
Figura 4-58 Efecto del grado de neutralización con el HCl en los complejos
EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco liberado a los 30
minutos y la velocidad de liberación, pH 6,8.
171
Figura 4-59 Correlación entre las constantes de liberación del diclofenac,
obtenidas a partir de los ensayos de solución y difusión (celdas
de Franz), pH 6,8.
172
Figura 4-60 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50, teniendo un medio de disolución de pH 6,8,
174
Lista de figuras XIX
durante un lapso de tiempo de 8 horas.
Figura 4-61 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50, teniendo un medio de disolución de pH 6,8,
durante un lapso de tiempo de 1 hora.
174
Figura 4-62 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8,
durante un lapso de tiempo de 8 horas.
176
Figura 4-63 Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los
complejos EuDx, sobre la concentración de fármaco liberado a
los 30 minutos y la velocidad de liberación, pH 6,8.
177
Figura 4-64 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuRLDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8.
178
Figura 4-65 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuRSDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8.
180
Figura 4-66 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Cl50 y EuD100, al variar el pH del medio.
181
Figura 4-67 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERLDX, al variar el pH del medio.
182
Figura 4-68 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los
complejos ERSDX, al variar el pH del medio.
182
Figura 4-69 Comparación de la liberación del diclofenac a partir del complejo
EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolución de pH 4,5 y fuerza
iónica variable, durante 8 horas.
183
Figura 4-70 Comparación de la liberación del diclofenac a partir del complejo
EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolución de pH 4,5 y fuerza
iónica variable, en las primeras 2 horas.
184
Figura 4-71 Efecto de la variación en la fuerza iónica sobre la constante de
velocidad de liberación del diclofenac, a partir del complejo
EuD50Cl12.5, a pH 4,5.
185
Figura 4-72 Relación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de
solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y
SF, durante un período de tiempo de tres horas.
186
Figura 4-73 Correlación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de
solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua,
187
XX Lista de figuras
durante un período de tiempo de tres horas.
Figura 4-74 Correlación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de
solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en SF,
durante un período de tiempo de tres horas.
188
Figura 4-75a Representación de las etapas involucradas en la liberación del
diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de
disolución es agua.
190
Figura 4-75b Representación de las etapas involucradas en la liberación del
diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de
disolución es SF.
191
Figura 4-75c Representación de las etapas involucradas en la liberación del
diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de
disolución es de pH 1,2.
192
Figura 4-75d Representación de las etapas involucradas en la liberación del
diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de
disolución es de pH 4,5.
193
Figura 4-75e Representación de las etapas involucradas en la liberación del
diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de
disolución es de pH 6,8.
194
Lista de Tablas XXI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1 Factores considerados para el DEE planteado. 26
Tabla 2-2 Matriz a seguir para el desarrollo del DEE. 26
Tabla 2-3 Valores determinados del grado de basicidad de cada polímero 28
Tabla 2-4 Resultados de los porcentajes de pérdida de peso evaluados
por TGA.
42
Tabla 2-5 Resultados de las variables respuestas del DEE propuesto. 50
Tabla 2-6 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes
del complejo EuD100.
53
Tabla 2-7 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes
de cada complejo. Entre paréntesis la desviación estándar.
54
Tabla 2-8 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes
del complejo ERLD100 por el método ES.
55
Tabla 2-9 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes
del complejo ERSD100 por el método ES.
55
Tabla 2-10 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes
del complejo ERLD100 por el método P.
56
Tabla 2-11 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes
del complejo ERSD100 por el método P.
56
Tabla 3-1 Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas
empleadas.
66
Tabla 3-2 Propiedades intrínsecas de los materiales precursores. 75
Tabla 3-3 Propiedades derivadas de los materiales precursores. 77
Tabla 3-4 Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas
físicas de los PEs y el fármaco.
87
Tabla 3-5 Valores del contenido de humedad para los complejos 87
Tabla 3-6 Evaluación de la solubilidad cualitativa de los complejos en
agua.
93
Tabla 3-7 Características de algunas dispersiones de los complejos 94
XXII Lista de tablas
Tabla 3-8 Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos
EuD50Clx en agua y SF.
100
Tabla 3-9 Concentración molar del diclofenac en cada una de las fases
(sistema agua/ciclohexano).
103
Tabla 3-10 Concentración molar del diclofenac en cada una de las fases
partiendo de los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).
104
Tabla 3-11 Distribución de especies en los dos complejos evaluados. %HA:
porcentaje de diclofenac como especie ácida; % (A-):
porcentaje del diclofenac ionizado; % (EuH+A-): porcentaje de
diclofenac que hace parte del complejo.
104
Tabla 4-1 Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del
proceso
115
Tabla 4-2 Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del
proceso.
116
Tabla 4-3 Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del
proceso.
117
Tabla 4-4 Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del
proceso.
118
Tabla 4-5 Valores de pH relacionados con los ensayos de difusión en
celdas de Franz.
118
Tabla 4-6 Composición de los complejos empleados para la elaboración
de las matrices
123
Tabla 4-7 Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del
proceso
127
Tabla 4-8 Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del
proceso.
127
Tabla 4-9 Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del
proceso.
130
Tabla 4-10 Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del
proceso
130
Tabla 4-11 Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del
proceso
133
Tabla 4-12 Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del
proceso
133
Lista de tablas XXIII
Tabla 4-13 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de EuE.
146
Tabla 4-14 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERLDx.
148
Tabla 4-15 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERSDx.
149
Tabla 4-16 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 1,2.
156
Tabla 4-17 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 1,2.
157
Tabla 4-18 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuDx, a pH 1,2.
159
Tabla 4-19 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERL, a pH
1,2.
160
Tabla 4-20 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERS, a pH
1,2.
161
Tabla 4-21 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 4,5.
163
Tabla 4-22 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 4,5.
165
Tabla 4-23 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuDx, a pH 4,5.
167
Tabla 4-24 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERL, a pH
4,5.
168
Tabla 4-25 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERS, a pH
4,5.
169
Tabla 4-26 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8
172
Tabla 4-27 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 6,8.
175
XXIV Lista de tablas
Tabla 4-28 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuDx, a pH 6,8.
178
Tabla 4-29 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuRLDx, a pH 6,8.
179
Tabla 4-30 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir de los complejos EuRSDx, a pH 6,8
180
Tabla 4-31 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación
del diclofenac a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5,
variando la fuerza iónica.
184
Tabla 4-32 Resultados del análisis cinético de la correlación entre la
liberación del diclofenac y el comportamiento de sorción, a partir
de los complejos EuD50Clx, en agua y SF.
188
Introducción 1
Introducción
La interacción iónica entre un polielectrolito y un fármaco ionizable conlleva a la
formación de complejos polielectrolito-fármaco. Este tipo de estructuras permite obtener
propiedades fisicoquímicas diferentes a las del fármaco original, que se podrían reflejar
en variaciones de la solubilidad, de la estabilidad y del comportamiento de liberación del
mismo, entre otras. El trabajo de investigación realizado durante esta Tesis Doctoral se
centró en el estudio de estos sistemas, basados en la evaluación de los materiales
formados a partir de cuatro polímeros catiónicos (Quitosán, Eudragit® E, Eudragit® RL y
Eudragit® RS) y el diclofenac, como modelo de fármaco aniónico, para su aplicación en el
diseño de sistemas de entrega del fármaco.
Los complejos fueron evaluados tanto en forma sólida como en dispersión, habiendo
definido previamente el método de elaboración de cada uno de ellos. Se lograron
complejos con los polímeros eudragit E, RS y RL, empleando los métodos de
evaporación del solvente y de precipitación. La formación del complejo se evidenció
mediante espectroscopía infrarroja y difracción de rayos X, demostrando la presencia de
interacciones iónicas y su naturaleza amorfa. Adicionalmente, se evaluaron las
propiedades físicoquímicas tanto en el estado sólido como en dispersión, realizándose
las caracterizaciones de tipo farmacotécnico, el comportamiento frente a la humedad, la
evaluación de la solubilidad, del pH y estableciéndose que la mayor parte del fármaco se
encuentra formando parte de los pares iónicos, mediante el estudio de la distribución de
las especies.
El estudio de la liberación del diclofenac se realizó partiendo de los complejos en
dispersión y bajo la forma de matrices compactas. En el primer caso se evaluó la difusión
del fármaco a través de una membrana de diálisis, de aquellos materiales que resultaron
solubles en agua, empleando para ello las celdas de Franz. A las matrices se les
determinó su comportamiento de sorción y disolución en distintos medios, evaluando
diferentes factores (pH, fuerza iónica y grado de neutralización del complejo), que
permitieron proponer posibles mecanismos por los que se da la liberación del diclofenac
a partir de estos sistemas.
Como resultados se encontraron comportamientos de liberación, que van desde sistemas
de liberación inmediata hasta matrices de liberación controlada, de acuerdo a la
2 Introducción
composición del complejo y del medio en el que estuvieran dispersos. En general los
procesos de cesión del diclofenac estudiados, presentaron cinéticas de orden cero, en
los que se evidenciaron mecanismos de difusión, erosión y desintegración, sin
presentarse aparentemente la formación de una capa de hidrogel en la superficie, que
contribuyera a la modulación de la liberación del diclofenac.
Los resultados derivados de este trabajo abren un gran campo de aplicación de este tipo
de materiales en el diseño de sistemas farmacéuticos para la administración peroral,
transdérmica, oftálmica, entre otros.
Capitulo 1 3
Capítulo 1. Aspectos generales
1.1. Introducción
Durante muchos años la investigación en el campo farmacéutico se enfocó al desarrollo
de nuevas moléculas con actividad farmacológica, mediante procesos de síntesis y
semisíntesis principalmente. Con el transcurrir del tiempo, el encontrar nuevos fármacos
fue convirtiéndose en algo más difícil y costoso, por lo que las preocupaciones se
centraron en la modificación estructural de aquellas moléculas activas, con la intención
de hacerlas más selectivas, con menores efectos adversos e incluso con acciones
terapéuticas más prolongadas en el tiempo. Con la evolución en el conocimiento en los
campos de la biofarmacéutica, la farmacocinética y la farmacotecnia, la atención se ha
focalizado, en gran parte, a solucionar problemas relacionados con la liberación del
fármaco, el sitio donde va a ejercer su acción, la dosis y la vía de administración más
adecuadas, contribuyendo a obtener sistemas de liberación de fármacos más seguros,
confiables y eficaces. Es así como surge el concepto de sistemas de liberación
modificada (SLM), que ha atraído desde hace algún tiempo el interés de las ciencias
farmacéuticas, acudiendo a diferentes estrategias para conseguirlo (Verma, et al. 2002).
En las últimas décadas y en parte debido a las nuevas políticas sobre respeto de
patentes, la atención se ha centrado en el diseño SLM, como una buena posibilidad de
darle vida a moléculas cuya patente ya haya expirado. La inversión en este tipo de
investigaciones y el tiempo necesario para llevarlas a feliz término, se constituyen en una
buena alternativa comparada con el tiempo y dinero requeridos para el desarrollo de
medicamentos a partir de la síntesis de nuevas moléculas (Urquhart, 2000).
La modificación de la liberación de un fármaco se puede dar empleando diferentes
sistemas, que aplican principios fisicoquímicos distintos (Suñé 2000). Una de estas
posibilidades es la de emplear polímeros como transportadores de moléculas con
actividad biológica (Khandare and Minko, 2006), destacándose aquellos que tienen
grupos químicos susceptibles de ionizar, conocidos como polielectrolitos (PE) (Dobrynin
and Rubinstein, 2005). Estos polímeros por su capacidad de disociar en determinadas
condiciones, pueden generar interacciones iónicas con fármacos de naturaleza
electrolítica también; los productos obtenidos a partir de tal interacción son conocidos
4 Capitulo 1
como complejos polielectrolito-fármaco (PE-F). Este tipo de comportamiento, que ha sido
considerado una incompatibilidad en el diseño de productos farmacéuticos, ha empezado
a tener aplicación en el estudio de SLM desde hace algunos años (Bonferoni et al. 2000;
Leclercq et al. 2003; Lankalapalli and Kolapalli 2009).
Un complejo PE-F se puede obtener, cuando a nivel molecular en unas condiciones
preestablecidas, se da la interacción entre un polímero de carácter ácido o alcalino y un
fármaco electrolítico de naturaleza contraria, para formar un par-iónico (Takka 2003). El
PE es un polímero natural, sintético o semisintético que contiene en su estructura grupos
ionizables, ácidos o básicos o grupos ionizados, por ejemplo amonios cuaternarios. En
las ecuaciones 1-3, se presentan los equilibrios involucrados, tomando como modelo un
PE catiónico y un fármaco ácido.
FH H+ + F- (1.1)
P + H+ PH+ (1.2)
P + FH PH+ + F- [PH+ F-] (1.3)
donde P representa al polímero neutro, PH+ el polímero protonado, FH el fármaco ácido,
F- el fármaco disociado y [PH+ F-] el par-iónico o complejo PE-F (Ramirez et al. 2004;
Esteban et al. 2009).
Las aplicaciones de los polielectrolitos en tecnología farmacéutica son variadas y muchas
de ellas surgen de las diferentes propiedades derivadas de la interacción del PE con
cotraiones orgánicos o inorgánicos, como son: modular la liberación de fármacos
(Sriwongjanya and Bodmeier, 1998; Takka et al. 2001; Jimenez-Kairuz et al. 2005;
Ramirez-Rigo et al. 2006), enmascarar sabores desagradables (Borodkin and Sundberg,
1971), aumentar la solubilidad de fármacos en un vehículo determinado (Vilches et al.
2002; Breda et al. 2009), aumentar la estabilidad de fármacos(Jimenez-Kairuz et al.
2004), como agentes viscosantes (Billany, 2002), entre otros. Por otra parte, en los
últimos años se ha incrementado el número de investigaciones en el campo de la
formación de complejos entre dos polielectrolitos, lo que se conoce como formación de
complejos interpolielectrolíticos, que le confiere a la matriz que forman características
particulares que modifican la liberación de fármacos, lo que estaría relacionado con la
Capítulo 1 5
generación de nuevos materiales empleados como excipientes para el diseño de SLM
(Dragan and Cristea, 2002; Schatz et al. 2004; Bani-Jaber and Al-Ghazawi 2005; Lu et al.
2007; Huang 2008; Lankalapalli and Kolapalli 2009). En este contexto de la interacción
entre dos macromoléculas, se abre un panorama muy importante y es la posibilidad de
interacción de un policatión con el DNA o con polipéptidos de actividad biológica
conocida, para la formación de complejos con aplicación en terapia génica, tema de
estudio en muchas de las investigaciones de los últimos tiempos (Kabanov and Kabanov
1995; Dash et al. 1999; Sanders et al. 2000; Oupicky et al. 2001; Merdan et al. 2002;
Oupicky et al. 2002; Huang and Berkland 2009).
El trabajo de investigación realizado en esta Tesis Doctoral con estos complejos,
pretendió estudiar diferentes parámetros fisicoquímicos asociados a su naturaleza,
siendo de particular interés la evaluación del mecanismo por el que se libera el fármaco a
partir de este tipo de sistemas. Como se mencionó, una de las posibles aplicaciones es la
de modular la liberación del fármaco, aspecto de gran interés en el campo
farmacotécnico, por lo que a continuación se aborda con un mayor detalle el tema de
SLM.
1.2. Sistemas de liberación modificada
En términos generales los sistemas de liberación modificada se caracterizan por algunos
de los siguientes aspectos:
- Un control en la liberación del fármaco a partir de un sistema de entrega en
particular.
- El control en la liberación del activo que permite tener una concentración
plasmática dentro de la ventana terapéutica de manera menos fluctuante.
- La liberación del fármaco en blancos específicos.
- Tiempos de acción terapéutica más prolongados.
Las características enunciadas anteriormente hacen que este tipo de sistemas presenten
múltiples ventajas como son: intervalos de dosificación más amplios, lo que conlleva a un
menor número de tomas al día, debido al sostenimiento de los niveles plasmáticos;
disminución de efectos secundarios, dado por la posibilidad de liberación en sitios
específicos y porque las fluctuaciones dentro de la ventana terapéutica se hacen
menores; adecuación a la farmacocinética particular, puesto que es posible variar la
6 Capitulo 1
velocidad de liberación del fármaco, entre otros, conllevando a que este tipo se sistemas
le confieran un valor agregado a fármacos ya existentes en el mercado (Theeuwes et al.
1991; Urquhart 2000; Verma et al. 2002).
Los sistemas de liberación modificada son formas farmacéuticas a las cuales se les ha
variado las características de liberación del fármaco, mediante modificaciones de tipo
físico o químico, con el fin de conseguir una liberación en un sitio específico y/o lograr un
efecto más prolongado en el tiempo. Se pueden clasificar como se presenta a
continuación y se ilustran en la figura 1-1 (George et al. 1990; Suñé 2000; Urquhart 2000;
Ponce D`León 2003):
Figura 1-1: Perfiles de liberación de diferentes SLM cuando son administrados por vía
oral (CMT: Concentración mínima tóxica; CME: Concentración mínima efectiva).
Medicamentos de liberación retardada (delayed-release forms), en los que el fármaco
es liberado totalmente después de 2 a 4 horas de su administración. El objetivo
generalmente es superar la barrera gástrica, de manera que el fármaco sea liberado en
la zona intestinal de manera inmediata. Un ejemplo clásico son las tabletas
gastroresistentes y los sistemas de liberación a nivel de colon.
Medicamentos de liberación prolongada (time-release forms), en este tipo de
formulaciones se presenta una cesión inicial de una cierta cantidad del fármaco que logra
la respuesta terapéutica. Posterior a ello, la liberación continúa de manera lenta pero no
Concentración
Plasmática
Liberación inmediata
Liberación repetida Liberación retardada
Liberación sostenida
Liberación prolongada
CMT
CME
Tiempo
Capítulo 1 7
constante, lo que ocasiona que los niveles plasmáticos varíen dentro de la ventana
terapéutica y se describa una curva amplia en función del tiempo. Ejemplo de SLM de
este tipo lo constituyen los sistemas matriciales hidrofílicos y lipofílicos
Medicamentos de liberación sostenida (sustained-release forms), en estas formas
farmacéuticas después de una cesión parcial del fármaco, con la que se consigue una
respuesta farmacológica inicial, la liberación continúa uniformemente, asegurando niveles
plasmáticos terapéuticos durante un tiempo relativamente largo, por lo general 24 horas.
En general, este tipo de sistemas presentan una cinética de liberación del fármaco de
orden cero, de manera que se mantiene constante la concentración plasmática del
principio activo. Un ejemplo de SLM de esta naturaleza son las bombas osmóticas.
Medicamentos de liberación repetida (repeated-release forms): son aquellas
formulaciones en la que se da una liberación inicial, correspondiente a una dosis del
principio activo y después de transcurrido un tiempo determinado, otra dosis similar. Se
trata de un sistema que logra suministrar dos o más dosis de fármaco a determinados
intervalos de tiempo. Ejemplo de estos sistemas son los microgránulos o pellets
encapsulados, con diferentes velocidades de liberación del activo en función del tipo de
recubrimiento que tengan.
En esta clasificación, no siempre es fácil diferenciar entre formas farmacéuticas de
liberación prolongada y sostenida, por lo que se tiende a considerar ambos sistemas
como “formas de liberación controlada”.
Hoy en día es posible obtener SLM por cualquiera de las vías de administración
existentes, siendo las vías oral, transdémica y parenteral subcutánea las que han tenido
una mayor éxito terapéutico (Suñé 2000). De estas, sin lugar a dudas, la vía oral es la
más empleada y por ello la mayoría de investigaciones relacionadas con el diseño de
este tipo de sistemas se centran en esta ruta de administración.
8 Capitulo 1
1.3. Diseño de sistemas de liberación modificada
Cuando se diseña un medicamento se sigue un procedimiento con criterios racionales
que posibilite llegar al objetivo final, es decir, a la obtención de una forma farmacéutica
segura, eficaz y confiable.
El diseño de un SLM se aborda considerando los principios básicos del diseño de un
medicamento convencional, como son la preformulación, la formulación, el escalamiento,
la estandarización, la validación y el mantenimiento del proceso productivo, teniendo
implícito en este camino el concepto de garantía de calidad (Ramírez 2006). En la
preformulación se estudian a profundidad las propiedades fisicoquímicas del fármaco
(solubilidad acuosa, coeficiente de reparto, grupos ionizables, pKa, propiedades en el
estado sólido y en dispersión, entre otras), la estabilidad, la compatibilidad con
excipientes, así como sus propiedades de tipo biológico. Con respecto a este último
punto se destacan sus propiedades famacocinéticas (absorción, distribución,
biotransformación, eliminación, tiempo de vida media biológica) y farmacodinámicas
(efecto terapéutico, concentración mínima efectiva, concentración mínima tóxica, entre
otras). La generación o búsqueda bibliográfica de esta información debe estar enfocada
desde un principio, considerando la vía por la que se va a administrar el fármaco y la
forma farmacéutica que se pretende diseñar (Jimenez Kairuz 2004).
En la etapa de formulación se establecen las posibles fórmulas cualicuantitativas que
garanticen el cumplimiento de las especificaciones establecidas, basándose en diseños
estadísticos experimentales, que permiten seleccionar los excipientes y las cantidades en
las que finalmente harán parte de la formulación. Paralelamente, se establece el proceso
de manufactura a escala laboratorio. Sobre la formulación seleccionada se realizan los
estudios de estabilidad correspondientes a esta etapa y los estudios de tipo
biofarmacéutico, en ensayos tanto in vitro como in vivo (Chang and Robinson 1990).
En la fase de escalamiento, se seleccionan las condiciones más adecuadas para la
elaboración del medicamento, de manera que se garantice el cumplimiento de cada una
de las especificaciones establecidas; para ello una de las herramientas más empleadas
es el diseño estadístico experimental, que permite el análisis y determinación de los
factores más incidentes en el proceso productivo. Es en esta etapa que se define la vida
útil del producto y se realizan los estudios de biodisponibilidad (Ramirez et al. 2004) .
Capítulo 1 9
En la siguiente fase, se realiza la estandarización y posteriormente la validación del
proceso, con el fin de establecer la evidencia documentada que suministre un alto grado
de seguridad de que un proceso específico elaborará en forma permanente un producto
que cumpla con las características de calidad y especificaciones predeterminadas.
Finalmente, en la fase de mantenimiento de los procesos, se desarrollan actividades
conducentes a garantizar el cumplimiento de las condiciones relacionadas con la
validación de los procesos, realizar un efectivo control de los cambios críticos e
implementar estrategias que garanticen el mejoramiento continuo.
El desarrollo de la presente investigación se enmarcó en la realización de diversas
actividades correspondientes a la fase de preformulación de diferentes complejos PE-F,
con miras al diseño de un producto de administración peroral y es por ello que a
continuación se enumerarán algunas de las propiedades del fármaco, más relevantes,
que deben considerarse al momento de requerir diseñar un SLM para administración por
esta vía.
.
1.3.1. Factores físicoquímicos
La dosis: La dosis debe ser menor a 500 mg, preferiblemente, puesto que al ser un
sistema que puede incluir más de una dosis, el empleo de cantidades mayores resulta
inmanejable para una forma farmacéutica (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000).
La solubilidad acuosa y la constante de ionización (pKa): El valor deseable de
solubilidad de un fármaco, es uno intermedio entre medios polares y no polares.
Fármacos con solubilidades acuosas muy bajas (prácticamente insolubles), limitan la
velocidad de disolución y por ende el posterior paso a través de membranas biológicas.
Por otra parte, la solubilidad dependiente del pH puede ser un inconveniente, teniendo en
cuenta que en el tracto gastrointestinal hay diferentes valores de pH, lo que hace que la
solubilidad del fármaco cambie dependiendo del medio y por ende sea variable la
velocidad de disolución. La formación de determinadas sales o de interacciones iónicas
10 Capitulo 1
con otros compuestos, tales como los polielectrolitos pueden conllevar a compuestos con
características de disolución apropiadas (Florence and Attwood 2006).
El coeficiente de reparto (Log P): Esta propiedad está ligada a la facilidad de paso a
través de barreras biológicas. Cuando este valor es muy grande, es un indicativo de la
alta lipofilicidad del fármaco, tendiendo a acumularse en los tejidos. Cuando el valor es
muy bajo, se dificulta su paso a través de estas barreras. Es por ello que de manera ideal
este parámetro debe encontrarse en un rango intermedio (Malkia et al. 2004).
La estabilidad: Es fundamental que el fármaco sea estable a las condiciones del tracto
gastrointestinal (Theeuwes et al. 1991).
1.3.2. Factores biológicos
La absorción: Para formas farmacéuticas orales el límite inferior de la constante de
velocidad de absorción es del orden de 0,25 h-1 (asumiendo un tránsito gastrointestinal
de 10-12 horas) y asumiendo que la absorción se da a lo largo del intestino (Ramírez
2006). Cuando la absorción no es por difusión pasiva o se da solamente en un sitio
específico del intestino, la liberación controlada no sería recomendable (Lipka and
Amidon 1999).
La distribución: No son buenos candidatos para este tipo de sistemas aquellos
fármacos con volúmenes de distribución muy altos (Urquhart 2000).
La biotransformación: Cuando la biotransformación del fármaco se da antes de la
absorción (en el lumen o en la pared intestinal), una liberación lenta a partir de un SLM
promovería una disminución en su biodisponibilidad, debido a que la mayoría de los
sistemas enzimáticos de la pared intestinal son saturables. Aquellos fármacos que tienen
una alta velocidad de metabolización pueden formularse en SLM, siempre y cuando esta
velocidad de metabolización no sea tan elevada o que el metabolismo cambie con el
tránsito gastrointestinal (Chang and Robinson 1990).
Capítulo 1 11
La vida media biológica: Se busca un tiempo de vida media mayor a dos horas y menor
a ocho horas. Si la vida media es mayor a 8 horas, el diseñar un SLM no ofrecería
ninguna ventaja, puesto que el fármaco por sí mismo tendría una acción sostenida (Kim
2000; Verma et al. 2002).
La ventana terapéutica o margen de seguridad: El valor del margen de seguridad
debe ser suficientemente alto, mayor a 10. Los fármacos con rango terapéutico estrecho
requieren un preciso control de los niveles en sangre, por lo que no son adecuados para
formularlos en SLM (Theeuwes et al. 1991).
En síntesis las características que debe tener un fármaco para ser administrado en un
SLM por vía oral son: tiempo de vida media entre 2-6 horas, estable a las condiciones de
la vía de administración, dosis menor o igual a 300 mg que permita obtener un sistema
de tamaño adecuado y tener en cuenta la posibilidad de formar metabolitos activos que
prolonguen su acción.
1.4. Clasificación de los sistemas de liberación
modificada
Estos sistemas se pueden clasificar de acuerdo a diferentes criterios, como son: la vía de
administración, el mecanismo de liberación o el proceso tecnológico involucrado en su
elaboración (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000; Suñé 2000). Como se mencionó
anteriormente, existen SLM para las diferentes rutas de administración, sin embargo son
las formas farmacéuticas para administración oral las más empleadas, teniendo en
cuenta que esta es una vía natural, no agresiva (Verma et al. 2002).
Considerando el proceso tecnológico empleado como criterio de clasificación, para
controlar la liberación de un fármaco se utilizan, de manera general, los diseños de tipo
monolítico o matricial y de reservorio o controlados por membranas. En el primer caso, el
fármaco se encuentra “inmovilizado” en una matriz polimérica, ya sea disuelto o disperso
y la liberación se puede dar por mecanismos de difusión, erosión o disolución; en los
sistemas de reservorio se diseña un núcleo, de características específicas de acuerdo al
sistema, en donde se encuentra el fármaco rodeado por una membrana que controla la
12 Capitulo 1
liberación, con mecanismos similares a los mencionados anteriormente. Un caso
particular de sistemas tipo reservorio son las bombas osmóticas en las que el mecanismo
de liberación se fundamenta en la presión osmótica generada por la solución acuosa del
principio activo o por excipientes que contribuyen a incrementarla (Theeuwes et al. 1991;
Verma et al. 2002). Teniendo en cuenta que para el desarrollo del presente estudio se
trabajó con sistemas matriciales obtenidos a partir de interacciones entre polielectrolitos y
fármacos, a continuación se hará una breve discusión al respecto.
1.4.1. Sistemas matriciales y complejos polielectrolito-fármaco
En cuanto a los sistemas matriciales, aunque existen de diferentes clases según las
propiedades del polímero que forma la matriz, los más conocidos son los denominados
matrices hidrofílicas hinchables (MHH). Estas matrices corresponden a sistemas
monolíticos que contienen el(los) fármaco(s) mezclados homogéneamente en una matriz
polimérica hidrofílica, siendo el polímero el agente capaz de controlar la liberación,
mediante un incremento de la viscosidad de su entorno, que influye en el proceso de
disolución y difusión del fármaco desde el medicamento hacia el medio (Bravo et al.
2004).
Existe una clase particular de sistemas tipo matriz hidrofílica, obtenida por compactación
de un complejo sólido formado de un polielectrolito (PE), completamente o parcialmente
neutralizado con un fármaco ionizable, como se explicó anteriormente, conocidas como
matrices hinchables polielectrolito-fármaco (MHPF). A diferencia de las MHH, las MHPF
se fundamentan en interacciones de tipo químico entre el PE y el fármaco ionizable (PE-
F) y no solamente en interacciones de tipo físico, (de manera predominante), como
sucede en las MHH (Kim 2000; Jimenez-Kairuz et al. 2005).
El presente trabajo de investigación tiene como temática central estudiar diferentes
aspectos asociados a un estudio de preformulación con miras al diseño de un SLM
basado en matrices PE-F, empleando un fármaco ampliamente conocido como lo es el
diclofenac, que reúne los requisitos para ser empleado en tal tipo de sistemas.
Considerando que el diclofenac, como SLM, se presenta comercialmente como
microgránulos de liberación controlada (Reynolds 1996; Fernandez-Santos et al. 2003;
Capítulo 1 13
Rosenstein 2005; Chuasuwan et al. 2009), que comúnmente son importados, el estudio
de la temática aquí planteada podría abrir expectativas a futuro, pudiendo diseñar y
fabricar este tipo de productos a nivel nacional, haciendo uso de procesos de fabricación
de fácil acceso y garantizando sistemas capaces de controlar la liberación del fármaco.
La importancia del diseño de un sistema de liberación controlada con base en diclofenac,
radica en que el fármaco es de elección en el tratamiento de la artritis reumatoidea,
haciendo necesario su empleo de manera crónica en pacientes que padecen este tipo de
enfermedad (Insel 1991). Considerando su tiempo de vida media biológica (2 horas), la
manera de poder garantizar una acción extendida en el tiempo (de por lo menos 8 horas),
es realizar modificaciones al sistema de entrega que lleven a este objetivo.
En la actualidad, son múltiples las investigaciones realizadas sobre los mecanismos
empleados para modificar la liberación de fármacos, centrándose la mayoría de ellos en
el estudio de la matriz que controla la liberación (Ho et al. 1997; Nokhodchi et al. 1997;
Bravo et al. 2004) o en la membrana de recubrimiento que cumple la misma función
(Adeyeye et al. 2005). También se dispone de algunas investigaciones en donde se
modifica la estructura química del fármaco sin alterar su efecto farmacológico, pero sí
otros parámetros que se reflejan en una prolongación de su vida media biológica
(Oupicky et al. 2002). El presente trabajo plantea una alternativa intermedia, en donde el
control de la liberación del fármaco se logra no sólo por un proceso físico, sino por un
proceso fisicoquímico, puesto que se involucra además de la difusión del fluido biológico
al interior de la matriz para la extracción del fármaco, la disociación del complejo obtenido
entre el principio activo y un auxiliar de formulación como lo es el PE (Graham et al.
1963; Jimenez-Kairuz et al. 2002).
El diseño de un sistema de liberación modificada, como el que se propone, busca la
formación de complejos entre un PE y un fármaco, lo que ofrece como ventajas
principales soportar dosis de carga más altas, sin presentar efectos de liberación
inmediata, como sucede en muchas matrices hidrofílicas y poder controlar la liberación
tanto en su presentación como sistemas matriciales de naturaleza sólida como en las
dispersiones acuosas del complejo formado (Konar and Kim 1997; Konar and Kim 1999;
Nasybullina 1999; Jimenez-Kairuz et al. 2004). El estudio de los complejos PE-F es un
campo en el que todavía hace falta mucho por investigar, en donde cada complejo que
se obtenga entre los diferentes PE y un fármaco determinado, conlleva a enfrentarse a
14 Capitulo 1
una nueva “entidad química”, diferente a los compuestos de partida (Nurkeeva et al.
2004). Esto hace que las propiedades de liberación del fármaco, no puedan predecirse
fácilmente considerando las características del polímero o del fármaco que forman el
complejo, como podría presumirse en una matriz hidrofílica convencional, sino que es
necesario realizar un trabajo de investigación exhaustivo en términos de los aspectos
involucrados en el mecanismo de liberación, que permita interpretar más claramente lo
que sucede en cada uno de los casos.
Las investigaciones encontradas en la formación de complejos PE-F como mecanismo
para controlar la liberación de fármacos, en su mayoría se basan en el empleo de PE de
naturaleza aniónica y fármacos catiónicos (Graham and Baker 1963; Graham et al. 1963;
Bonferoni et al. 2000; Jimenez-Kairuzi et al. 2002; Vilches et al. 2002; Jimenez-Kairuzi et
al. 2003; Takka 2003; Nurkeeva et al. 2004; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez-Rigo et
al. 2006). Con el presente trabajo se pretende generar un aporte en términos del empleo
de PE catiónicos con un fármaco aniónico, como modelo, para la realización de futuras
investigaciones en este campo.
Para el desarrollo de este trabajo, además del fármaco (diclofenac), se seleccionaron
como PE cuatro tipos de polímeros catiónicos: un copolímero de ésteres del ácido
metacrílico con diferentes contenidos de grupos amino (Eudragit® E), otros dos derivados
de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con bajo contenido de grupos amonio
cuaternario (Eudragit® RL y Eudragit® RS) y un quitosán de bajo peso molecular. Las
propiedades de cada uno de estos compuestos se presentan en el Anexo A.
En cuanto al estado del arte, existen muchos trabajos realizados con diclofenac en los
que diseñan sistemas de liberación controlada, sin embargo, específicamente mediante
la formación de complejos con polímeros catiónicos, son pocos los que se encuentran en
la literatura. De la temática de la formación de complejos PE-F, en general, son varias
las investigaciones realizadas en la actualidad, considerando que son temas que han
sido estudiados desde hace bastantes años y que han cobrado importancia en los
últimos tiempos.
A continuación se presentan los resúmenes de algunos de los estudios realizados en el
tema de los complejos PE-F, enfocados al diseño de sistemas de liberación controlada:
Capítulo 1 15
Graham et al. (1963), investigaron la formación de complejos entre 28 hidrocoloides,
tales como carragenina, carboximetilcelulosa y alginato sódico y varios fármacos
tranquilizantes e hipotensores (promazina, clorpromazina, reserpina, entre otros),
evaluando variables como el pH, la temperatura, la fuerza iónica y el tiempo sobre la
interacción presentada. Se encontraron interacciones muy débiles entre meprobamato y
cloruro de hexametonio con varios de los hidrocoloides estudiados. De acuerdo a los
resultados obtenidos, eligieron el complejo clorhidrato de promazina-carragenina para ser
administrado vía parenteral, en conejos, encontrándose promazina en sangre después de
6 días de su administración en comparación de la administración de una preparación
similar del fármaco sin complejar que fue eliminada en 24 horas (Graham et al. 1963).
Graham and Baker (1963), estudiaron la influencia del pH y la temperatura sobre las
interacciones presentes en los complejos formados entre varios tipos de hidrocoloides y
fármacos antihistamínicos. Encontraron que el efecto del aumento de la temperatura
provocaba una aceleración en el proceso de interacción por encima de los 75º y el pH, en
el rango evaluado (2,75-6,35) no presentó mayor incidencia (Graham and Baker 1963).
Jablon et al. (1970), evaluaron la liberación in vitro e in vivo de clorpromazina a partir de
tabletas constituidas por un complejo PE-F, empleando como polielectrolitos a la
carboximetilcelulosa sódica y al sulfato de protamina, demostrando un control de la
liberación en los estudios realizados in Vitro (Jablon et al. 1970).
Bonferoni et al. 2000, caracterizaron el complejo formado entre lambda carragenina y
diltiazem clorhidrato y evaluaron la influencia del pH y la fuerza iónica sobre la liberación
del fármaco a partir del complejo, encontrando que el pH no tiene una influencia
significativa sobre la liberación mientras la fuerza iónica sí (Bonferon et al. 2000).
Jiménez-Kairuz et al. (2002), estudiaron el mecanismo de liberación de la lidocaina a
partir de un complejo carbómero-lidocaina en dispersión, demostrando que este actuaba
como un reservorio que conducía a una liberación más lenta de la lidocaina, siendo la
disociación del complejo el paso más lento que controlaba la velocidad de liberación
(Jimenez-Kairuz et al. 2002).
Vilches et al. 2002, evaluaron la cinética de liberación de dos fluoroquinolonas
(norfloxacina y ciprofloxacina) a partir del complejo formado entre estas y un carbómero
16 Capitulo 1
como polielectrolito, encontrándose una cinética de liberación que seguía un orden cero
(Vilches et al. 2002).
Takka S (2003), evaluó el tipo de interacciones presentes en la formación de complejos
entre el clorhidrato de propanolol y varios polielectrolitos, concluyendo que la principal
interacción es debida a la formación de enlaces de hidrógeno (Takka 2003).
Jiménez-Kairuz et al. (2003), investigaron acerca del mecanismo de liberación de la
metoclopramida a partir del complejo carbómero-metocloparmida en dispersión,
demostrando que este actuaba como un reservorio que conducía a una liberación más
lenta del fármaco, siendo la disociación del complejo el paso más lento que controlaba la
velocidad de liberación (Jimenez-Kairuz et al. 2003).
Nurkeeva et al. (2004), investigaron la formación del complejo entre estreptomicina
sulfato y un polímero derivado del ácido acrílico, caracterizándolo y demostrando que la
actividad antibacteriana del fármaco sólo era comparable a la del complejo formado
(Nurkeeva et al. 2004).
Jiménez-Kairuz et al. (2004), estudiaron la estabilidad del complejo carbómero-procaina
en dispersión en comparación con la de la procaina libre, encontrando un mejoramiento
de esta propiedad por efecto de la complejación (Jimenez Kairuz 2004).
Jiménez-Kairuz et al. (2005), desarrollaron y caracterizaron matrices hinchables a partir
de la formación de complejos polielectrolito-fármaco. Como polielectrolito emplearon el
carbómero y como fármacos modelo eligieron atenolol, lidocaina y metoclopramida. Los
autores concluyen que es posible incluir una alta proporción de los fármacos en el
polímero, pudiendo incluso combinarse con otros materiales para producir un efecto de
dilución al momento de elaborar la matriz, permitiendo así modular la liberación del
fármaco en cada uno de los casos (Jimenez-Kairuzt et al. 2005).
Ramírez et al. (2006), desarrollaron matrices hinchables a partir de la formación de
complejos entre el ácido algínico y varios fármacos modelo (atenolol, metoclopramida y
propranolol). Los complejos obtenidos fueron caracterizados en el estado sólido y se
evaluó la sorción de solvente, la dinámica de hinchamiento y la cinética de liberación.
Como resultados se encontró una cinética de orden cero en la liberación y un mecanismo
de liberación basado en la erosión de la matriz (Ramirez-Rigo et al. 2006).
Capítulo 1 17
Ramírez et al. (2009), desarrollaron matrices hinchables a partir de la formación de
complejos entre la carboximetilceluosa ácida y varios fármacos modelo (atenolol y
metoclopramida). Los complejos obtenidos fueron caracterizados en el estado sólido y
se evaluó la sorción de solvente, la dinámica de hinchamiento y la cinética de liberación.
Como resultados se encontró una cinética de liberación de tipo anómalo y un mecanismo
de liberación basado en la erosión de la matriz (Ramirez et al. 2009).
Esteban et al. (2009), estudiaron las propiedades de liberación y la estabilidad de
complejos elaborados entre carbómero y azitromicina. Demostraron una alta
condensación de contraiones presente en el complejo, que al parecer favoreció
significativamente la estabilidad del fármaco en solución, en comparación con el fármaco
libre (Esteban et al. 2009).
Entre los artículos encontrados relacionados con la formación de complejos con el
diclofenac, están:
Konar y Kim (1997), estudiaron el comportamiento de liberación de dos fármacos
aniónicos (diclofenac sódico y sulfatiazol sódico) a partir de tabletas elaboradas con
complejos insolubles en agua formados con nuevos materiales políméricos
bioerosionables, no entrecruzados y solubles en agua (dos derivados del ácido
metacrílico). Como resultados encontraron que la liberación de los fármacos se daba en
medios iónicos y los perfiles de liberación seguían cinéticas de orden cero.
Adicionalmente evaluaron el efecto de la adición de varios excipientes (dextrosa, lactosa
y celulosa microcristalina) sobre la liberación, así como la influencia de la composición
del polímero en la misma (Konar and Kim 1997).
Khalil y Sallam (1999), evaluaron la interacción presentada entre el diclofenac sódico y el
diclofenac dietilamina con los polímeros eudragit RL y RS en solución acuosa, frente a
variables como la temperatura, el pH, la presencia de algunos tensioactivos y la fuerza
iónica. Adicionalmente se realizaron estudios de disolución in vitro, del complejo formado
en estado sólido en diferentes medios de disolución (presencia de tensioactivos en
diferentes concentraciones, buffer pH 6.8 y agua) y diferentes condiciones de llevarla a
cabo (orden de adición del tensioactivo, exposición en primera instancia a HCl 0.1 N y
después a buffer pH 6.8, entre otros). Los resultados muestran una dependencia de las
interacciones entre el fármaco y el polímero con la temperatura, la fuerza iónica y la
18 Capitulo 1
naturaleza de los tensioactivos. En los ensayos de liberación a partir del complejo sólido
se encuentra que en agua la liberación es mínima, en buffer pH 6.8 se presenta un
mecanismo de liberación controlado por difusión y no se observa influencia de la
disolución preliminar en HCl 0.1 N sobre el resultado obtenido. Debido a la baja
capacidad de complejación de estos polímeros, se sugiere emplearlos en sistemas
transdérmicos más que en sistemas para administración peroral (Khalil and Sallam
1999).
Quinteros et al. (2008), estudiaron la interacción entre el Eudragit® E y siete fármacos,
entre los que figuran el diclofenac sódico. Los complejos obtenidos al estado sólido
fueron caracterizados por espectroscopia infrarroja y difracción de rayos X. Para el
diclofenac sódico, fue determinada la distribución de especies, presentando un
porcentaje de condensación del contraión del 97.9 %. Los ensayos de liberación a partir
del complejo en dispersión fueron realizados con los ácidos salicílico y benzoico,
encontrando una mayor liberación cuando el medio receptor era una solución de NaCl,
en comparación con el agua (Quinteros et al. 2008).
Capitulo 2 19
Capítulo 2. Métodos de obtención de los
complejos polielectrolito-fármaco
2.1. Introducción
Los complejos polielectrolito-fármaco (PE-F), son sistemas portadores de un ingrediente
farmacéutico activo (IFA), producto de la interacción iónica entre un polímero que tiene
en su estructura grupos ionizables (ácidos o básicos) o grupos ionizados (amonios
cuaternarios), llamado polielectrolito (PE) y un fármaco con capacidad de adquirir carga
en función del pH en el que se encuentre. En el contexto del diseño de medicamentos,
muchas de las incompatibilidades que se pueden presentar entre un fármaco y un
excipiente, se fundamentan en este tipo de interacciones. En los últimos años, este
evento que aparentemente es algo negativo, se está aprovechando en la investigación
del diseño de sistemas de liberación controlada de fármacos. Su aplicación puede ser en
el diseño de formas farmacéuticas líquidas, semisólidas o sólidas para ser administradas
por diferentes vías, tales como la vía oral, peroral, tópica, ocular, intravenosa e
intramuscular (Lankalapalli and Kolapalli 2009).
El objetivo de este capítulo es establecer los métodos de obtención de los complejos PE-
F y definir sus condiciones operacionales. Para el desarrollo de este trabajo de
investigación se emplearon como polielectrolitos al Eudragit® E, [polímero poli
(butilmetacrilato, (2-dimeti aminoetil) metacrilato, metilmetacrilato) 1:2:1]; los Eudragit®
RL y Eudragit® RS, copolímeros de los ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con un
bajo contenido de grupos amonio cuaternario; y el quitosán, poli-D-glucosamina. El
fármaco estudiado fue el diclofenac, tanto su forma ácida como su sal sódica.
20 Capitulo 2
2.2. Marco teórico
Como se mencionó en la introducción de este documento, los complejos PE-F constan
de un PE completamente o parcialmente neutralizado con un fármaco, mediante
interacciones predominantemente de tipo iónico (Takka 2003). Los PE son polímeros
con grupos ionizables o ionizados en su estructura, que en presencia de solventes
polares, tales como el agua, pueden sufrir disociación, exhibiendo cargas a lo largo de
las cadenas poliméricas y dejando los contraiones en solución (Dobrynin and Rubinstein
2005). El fármaco elegido debe ser de naturaleza ácida o básica, de carácter opuesto al
del PE, para posibilitar la interacción iónica entre los dos.
La atracción electrostática que se da entre el PE y el fármaco, involucra diferentes
equilibrios y de manera general, cuando el PE es de carácter básico o con cargas
positivas permanentes y el fármaco ácido (como sucede en el presente estudio), se
puede representar de la siguiente manera:
PE + H+ PEH+ (Paso 1)
AH A- + H+ (Paso 2)
PE + AH PEH+ + A- (Reacción global)
PEH+ A- (Par iónico – complejo PE-F)
donde PEH+ hace referencia al PE protonado y PEH+A- corresponde al par iónico
formado (enmarcado en el cuadro), que representa la manera en la que se encontraría la
mayoría del fármaco ácido (AH).
La formación de estos complejos puede darse principalmente por dos métodos: el de
precipitación (P) y el de evaporación del solvente (ES) (Takka 2003; Jimenez-Kairuz et al.
2005) Los dos métodos tienen en común que para que se pueda dar la reacción, tanto el
PE como el fármaco, deben estar en solución. En el método de P la separación del sólido
del medio (cuando el complejo obtenido es prácticamente insoluble) se realiza por
filtración, mientras que en el de ES, el complejo es obtenido en estado sólido después de
lograr la volatilización del solvente mediante alguna técnica de secado (Jimenez Kairuz
Capítulo 2 21
2004). En general, independiente del método empleado, la obtención de un complejo
PE-F, trae como resultado el logro de propiedades fisicoquímicas diferentes a las del
fármaco libre. Este cambio de propiedades, se puede reflejar en modificaciones de la
solubilidad (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), de la estabilidad y del
comportamiento de liberación del fármaco (Jimenez-Kairuzi et al. 2004), entre otras.
2.3. Materiales, equipos y métodos
2.3.1. Materiales
Diclofenac sódico (DNa), grado farmacéutico, donado por Merck; diclofenac ácido (D),
obtenido a partir del diclofenac sódico (procedimiento que se presenta en el Anexo B); los
Eudragit® E (EuE), Eudragit® RL (ERL) y Eudragit® RS (ERS), grado farmacéutico,
donados por Almapal-Bogotá-Colombia; quitosán de bajo peso molecular Sigma® (Bajo
peso molecular, deacetilado entre 75-85%, viscosidad entre 20-200 cp); agua destilada
(conductividad < 2 μSm-1); bromuro de potasio, calidad espectroscópica; ácido clorhídrico
(Mallinckrodt Chemicals); acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores
de Cundinamarca); ácido perclórico 0.1N (Merck Chemicals); ácido acético glacial (Merck
Chemicals); diclorometano (Mallinckrodt Chemicals); fosfato monopotásico (Mallinckrodt
Chemicals).
2.3.2. Equipos
Balanza analitica sensibilidad 0.1mg, Mettler Toledo AG 204
Balanza sensibilidad 0.01g, OHAUS Adventurer
Potenciómetro Thermo Scientific ORION 2STAR
Espectrofotómetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.
Equipo de difracción de rayos X Panalytical X´Pert PRO MPD.
Equipo de calorimetría diferencial de barrido (DSC), Simultaneous Thermal Analyzer STA
(Rheometric Scientific).
Espectrofotómetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation
Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.
Plancha de calefacción y agitación modelo 401-Ceif
22 Capitulo 2
Estufa secado al vacío FISHER SCIENTIFIC
Horno para secado MEMMERT
Baño termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company
2.3.3. Métodos
2.3.3.1. Determinación del equivalente de basicidad (grupos amino o
amonio) de los polímeros estudiados.
A cada uno de los polímeros se le realizó una titulación con ácido perclórico 0,1 N,
siguiendo la metodología empleada en la Farmacopea Europea, empleando al ácido
acético glacial como solvente (Directorate for the Quality of Medicines 2002). Los
ensayos se realizaron por triplicado, por lo que los resultados se expresan como el
promedio con su respectiva desviación estándar.
2.3.3.2. Ensayo y evaluación preliminar de los diferentes métodos para la
obtención de los complejos.
Como procedimientos posibles se evaluaron los métodos de precipitación (P),
evaporación del solvente (ES) e interacción en el estado sólido facilitada por solvente
(IESFS). La selección de los métodos fue realizada basándose, tanto en información
tomada de la literatura (Kim 1995; Holgado et al. 1995; Konar and Kim 1999; Elkheshen
2001; Takka 2003; Nurkeeva et al. 2004; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Quinteros et al.
2008), como de tipo experimental. Se elaboraron tres lotes, con cada método y a los
sólidos obtenidos se les caracterizó por espectroscopía infrarroja, calorimetría diferencial
de barrido y difracción de rayos X, para determinar si se formaba el complejo o no. La
metodología seguida en cada uno de los casos, se presenta a continuación.
Método de precipitación
Considerando la información bibliográfica consultada (Konar and Kim 1997; Takka 2003),
se preparó una dispersión del polímero a una concentración definida, disolviendo un
gramo en 30 mL del medio solvente en el que es soluble (agua con una cantidad
calculada de HCl de acuerdo al porcentaje de grupos aminos a protonar para el EuE y el
quitosán o etanol al 96% cuando el polímero era ERL o ERS). Paralelamente, el DNa a
Capítulo 2 23
una concentración calculada a partir del valor de equivalentes/g para cada polímero, se
disolvió en agua destilada. Posteriormente, la solución del polímero se adicionó
lentamente, con ayuda de un embudo de decantación a razón de 5 mL/min sobre la
solución del principio activo, con agitación constante (300 RPM) y a temperatura
ambiente. El precipitado que se formó, fruto de la interacción de las dos especies
ionizadas, se filtró al vacio y se lavó con agua destilada hasta fin de cloruros. Finalmente,
el producto obtenido se secó a 40ºC hasta peso constante y se separó para procesar la
fracción clasificada como malla 40/80.
Método de evaporación del solvente
Para este caso, se emplearon las condiciones del método establecidas en un trabajo
previo (Quinteros et al. 2008). Partiendo de los materiales en el estado sólido, se disolvió
un gramo del polímero en 15 mL de acetona, con la cantidad de D, requerido para
neutralizar el 100% del PE, haciendo uso de un mortero. Para este cálculo también se
consideró el valor de los equivalentes de grupos amino por gramo de cada uno de los
polímeros empleados. Una vez en solución los dos componentes, se dejaron interactuar
por 10 minutos y hecho esto, se agitó vigorosamente de manera manual con el pistilo,
hasta que la mayoría del solvente se volatilizara. Se secó a 20 °C en una estufa al vacío
hasta peso constante; para el caso de EuE, el sólido obtenido se trituró hasta tener un
polvo fino y se separó para trabajar la fracción malla 40/80. Para los polímeros ERL y
ERS, recordando que presentan en su estructura grupos amonios cuaternarios, al polvo
seco se le realizó lavados con agua destilada hasta fin de cloruros. De nuevo, se secó
hasta peso constante y se clasificó por tamización como malla 40/80. Con el quitosán,
debido a su insolubilidad en medios orgánicos, se realizaron varios ensayos en los que
se trabajaron diferentes composiciones de mezcla agua: etanol como solvente (50:50,
40:60; 25:75, 10:90) y 100% etanol, variando también el tiempo de interacción, 10
minutos y 24 horas. Las demás condiciones se mantuvieron iguales a las establecidas
para el EuE.
Método de interacción en el estado sólido facilitada por solvente (IESFS).
Este método, al igual que el de precipitación, se basa en la interacción del fármaco y el
PE como compuestos ionizados, lo que hace indispensable la protonación de los
polímeros neutros como etapa previa al proceso. Para los polímeros EuE y quitosán, la
24 Capitulo 2
protonación se realizó de la siguiente manera: a una cápsula de porcelana se le adicionó
un gramo del polímero en estado sólido y se le agregó una cantidad previamente
calculada de ácido clorhídrico, para garantizar la protonación de los grupos amino
presentes; se mezcló por cinco minutos; posteriormente el sólido se secó en estufa a
40°C hasta peso constante y se separó para trabajar la fracción malla 40/80. Para los
polímeros ERL y ERS, no fue necesaria esta fase previa, debido a que tienen en su
estructura grupos amonio cuaternario, lo que asegura la presencia de cargas positivas
permanentemente independiente del pH del medio (Khalil and Sallam 1999).
En una siguiente etapa, al material obtenido (o al polímero en los casos de los ERL y
ERS), se le adicionó la cantidad de diclofenac sódico sólido correspondiente, para lograr
una interacción al cien por ciento con los grupos ionizados; posteriormente se mezclaron
los dos sólidos en una cápsula de porcelana, con ayuda de una espátula, durante 5
minutos. A la mezcla anterior se le adicionó lentamente 1,5 mL de agua destilada o
etanol, según el polímero empleado (agua para EuE y quitosán; y etanol para ERL y
ERS), garantizando una incorporación uniforme, hasta observar un semisólido
completamente humectado. Finalmente, se secó a 40°C hasta peso constante. Al sólido
obtenido se le trituró y se separó para trabajar la fracción malla 40/80.
2.3.3.3. Caracterización de los sólidos obtenidos
Caracterización por espectroscopía infrarroja (IR)
Este ensayo se practicó tanto al fármaco, al polímero y a la mezcla física entre los dos,
así como a los diferentes materiales obtenidos. Se empleó el equipo ATI Mattson
Genesis Series. Las muestras a analizar y el bromuro de potasio fueron secados
apropiadamente (USP 32 2009) y se prepararon tabletas de 150 mg (1,5 % de la muestra
en KBr), por compresión en una prensa hidráulica.
Caracterización por calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría
Se evaluó el comportamiento térmico de las muestras y la variación de peso en función
de la temperatura, mediante la calorimetría diferencial de barrido (DSC) acoplada a
termogravimetría (TGA). Estos análisis se realizaron al fármaco sólo, al polímero, a la
Capítulo 2 25
mezcla física y a los materiales obtenidos. El calentamiento inició a una temperatura
aproximada de 25 °C y se llevó hasta 200 °C, con una rampa de calentamiento de
10ºC/min. Las muestras a ser analizadas fueron colocadas en porta muestras de
aluminio con tapa y herméticamente cerradas bajo atmósfera de nitrógeno.
Caracterización por difracción de rayos X (DRX)
Tanto al fármaco, al polímero como a la mezcla física entre los dos y a los diferentes
complejos, se les realizó el análisis en un rango de 10°-70° 2θ/θ, con una velocidad de
barrido de 0,066°2θ/s.
2.3.3.4. Selección de los PE y de los métodos de obtención de los
complejos.
De acuerdo a la evidencia mostrada de la formación o no del complejo, considerando los
resultados de los análisis de IR, DSC y DRX, se definieron los PE y los métodos de
elaboración con los que fue posible obtenerlos.
2.3.3.5. Definición de las condiciones operacionales de los métodos
seleccionados.
Establecimiento de las condiciones del método de evaporación del solvente.
Para aquellos procedimientos de obtención de complejos, de los que se disponía de
información de la literatura (Castelli et al. 2003; Quinteros et al. 2008), se mantuvieron las
mismas condiciones operacionales previamente establecidas, como ocurrió con los
polímeros EuE, ERL y ERS.
Establecimiento de las condiciones del método de precipitación mediante el
desarrollo de un diseño estadístico experimental.
Cuando no existía información previa acerca del método, se hizo uso del Diseño
Estadístico Experimental (DEE) para establecer aquellos factores que incidían más en las
26 Capitulo 2
variables respuesta seleccionadas. A partir del análisis de un DEE tipo Plackett-Burman,
se definieron las condiciones operacionales del método, mediante la realización de ocho
experimentos en los que se evaluaron siete factores. Como variables respuesta se
seleccionaron el porcentaje de fármaco complejado y el rendimiento. Este procedimiento
se siguió para la definición de las variables asociadas al método de precipitación, para la
obtención de los complejos con los polímeros ERL y ERS. En la tabla 2-1 se presentan
los factores elegidos para el diseño planteado, con sus correspondientes valores en sus
niveles superior e inferior y en la tabla 2-2 se puede observar la matriz empleada para el
desarrollo del DEE.
Tabla 2-1: Factores considerados para el DEE planteado.
Tabla 2-2: Matriz a seguir para el desarrollo del DEE.
Para la determinación del porcentaje aproximado de fármaco complejado, se procedió a
disolver 20 mg del complejo en 8 mL de diclorometano, se puso en contacto con 4 mL de
una solución acuosa de pH 7,2 y todo se incluyó en un frasco de 20 mL herméticamente
cerrado. Este sistema se mantuvo a 25 °C por 6 horas, tiempo necesario para alcanzar el
Nivel + Nivel-
1 5.9 2.9
2 50 10
3 35 20
4 300 100
5 20 10
6 Sí No
7 50 30
No. aguas de lavado
Paso por malla 60
Temperatura secado (°C)
Temperatura (°C)
Factores evaluados
Concentración fármaco (mg/mL)
Tiempo reacción (min)
Velocidad agitación (RPM)
Experimento 1 2 3 4 5 6 7
1 + - - + + + -
2 - + - - + + +
3 + - + - - + +
4 + + - + - - +
5 + + + - + - -
6 - + + + - + -
7 - - + + + - +
8 - - - - - - -
Capítulo 2 27
equilibrio, con agitación intermitente durante este proceso. Posteriormente, se cuantificó
el DNa presente en la fase acuosa, por espectrofotometría UV (ʎ: 276 nm), siguiendo la
metodología analítica previamente validada (Vera 2007). Este ensayo se realizó por
triplicado. Por diferencia entre la concentración inicial adicionada y la determinada para el
DNa en la fase acuosa, se calculó el porcentaje de fármaco complejado.
El rendimiento fue calculado a partir del peso final del complejo, respecto a las
cantidades iniciales empleadas del polímero y del fármaco.
Con el rendimiento y el porcentaje de fármaco complejado, se calcularon los efectos para
cada factor. Posteriormente, con estos resultados, se construyeron los diagramas de
Pareto correspondientes, teniendo como punto de referencia el valor de t, que permitió
establecer la significancia estadística de los efectos determinados. Una vez identificados
los factores de mayor efecto, se procedió a definir su valor numérico, mediante el análisis
de las gráficas de marginales.
2.3.3.6. Evaluación de la reproducibilidad del método de obtención de los
complejos.
Después de tener definidos los métodos de elaboración que llevaron a la obtención de
los complejos y sus condiciones operacionales, era importante verificar su
reproducibilidad, en cuanto al contenido de D, en los diferentes lotes. Con este fin, se
elaboraron tres lotes de cada uno, empleando para su obtención el procedimiento
correspondiente a cada caso. Los complejos así obtenidos, fueron caracterizados por IR
y posteriormente disueltos en agua o etanol, según la solubilidad, para la cuantificación
del porcentaje de diclofenac presente. Este último análisis se efectuó mediante
espectrofotometría al ultravioleta (ʎ: 276 nm o 282 nm, para DNa o D respectivamente). A
los resultados se les realizó un análisis de varianza, con un nivel de confianza del 95%,
para detectar la existencia o no de diferencias estadísticamente significativas y así
conceptuar acerca de la reproducibilidad entre los lotes evaluados.
28 Capitulo 2
2.4. PRESENTACIÓN Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
2.4.1. Determinación del equivalente de los grupos amino del
polímero.
Empleando el método referenciado por la Farmacopea Europea (Directorate for the
Quality of Medicines 2002), mediante una titulación ácido-base en medio no acuoso, se
determinaron los valores que se presentan en la tabla 2-3. Estos resultados
corresponden a los grupos básicos neutralizables de los PE, capaces de interactuar con
un compuesto de naturaleza ácida como es D y que se tuvieron en cuenta para calcular
las cantidades requeridas de D y HCl en la elaboración de los complejos.
Tabla 2-3: Valores determinados del grado de basicidad de cada polímero.
Polímero Miliequivalentes/gramo
EuE 3,278 ± 0,035
ERL 0,561 ± 0,001
ERS 0,306 ± 0,002
Quitosán 3,088 ± 0,017
2.4.2. Ensayo y evaluación preliminar de los diferentes métodos
para la obtención de los complejos
De acuerdo a lo planteado previamente en la metodología, con todos los PE y el D, se
obtuvieron materiales sólidos al seguir los procedimientos propuestos. A continuación se
presentan los resultados y los análisis correspondientes a los espectros IR, los
termogramas realizados por DSC y los difractogramas obtenidos por DRX, para cada uno
de los métodos evaluados.
Capítulo 2 29
2.4.3. Caracterización de los materiales obtenidos.
2.4.3.1. Espectroscopía infrarroja (IR).
En el campo de la formación de complejos PE-F, esta técnica ha sido empleada con el fin
de estudiar las interacciones químicas que puedan darse a nivel molecular entre el
fármaco y el PE. Se busca analizar los cambios que se presenten en las bandas
correspondientes al grupo ácido del fármaco y los grupos amino o amonio del polímero.
En el evento de encontrarse estas interacciones, en el espectro se observa la aparición o
desaparición de bandas características, el desplazamiento en la longitud de onda en las
bandas existentes o el ensanchamiento de alguna de ellas, lo que se confirma mediante
la comparación de los espectros correspondientes al fármaco y al PE, con los de los
complejos elaborados (Takka 2003). A continuación se explica lo ocurrido con cada uno
de los polímeros estudiados.
Materiales obtenidos con el polímero EuE
De los tres métodos empleados para lograr complejos con este polímero, solamente fue
efectivo el de ES, tal como se expone a continuación.
En el método de ES, la interacción a nivel molecular, se da por reacciones de
neutralización ácido-base, entre el polímero y el fármaco en su estado no ionizado. En la
figura 2-1, se muestran los espectros característicos para D, EuE, su mezcla física a
partes iguales y el complejo EuD100. De acuerdo con la interacción esperada, las señales
más importantes del espectro del diclofenac corresponden a 3323 cm-1, 940 cm-1 y 1694
cm-1, que representan la tensión OH del grupo carboxilo, la flexión OH fuera del plano y la
tensión C-O del mismo grupo, respectivamente (Bucci R 1998; Palomo, Ballesteros et al.
1999; Quinteros, Rigo et al. 2008). En relación con EuE, las bandas características de los
grupos dimetilamino no protonados se ubican en 2770 y 2823 cm-1 (Moustafine,
Kabanova et al. 2005). Al observar el espectro correspondiente al complejo, se detecta la
disminución en la intensidad de las bandas de absorción a 2770 y 2823 cm-1, que sí
aparecen bien definidas en el polímero puro y en la mezcla física. Además, se evidencia
la desaparición de las bandas en las regiones de 3323 cm-1, 1694 cm-1 y 940 cm-1. Estos
resultados son un fuerte indicio de la presencia de interacciones iónicas entre el grupo
30 Capitulo 2
carboxilato del D y los grupos amino protonados del EuE, propias de este tipo de
complejos, similar a lo mostrado por Quinteros et al (Quinteros, Rigo et al. 2008).
Figura 2-1: Espectros obtenidos empleando el método de ES. Eudragit® E/Diclofenac
ácido MF, corresponde a la mezcla física entre los dos componentes y EuD100 al
complejo obtenido entre Eudragit® E y diclofenac ácido.
Con respecto a los otros dos métodos empleados (IESFS y P), no fue posible llegar a la
formación del complejo, tal como se ilustra en las figuras 2-2 y 2-3.
En el método IESFS, a pesar de que la mezcla sólida se lograba aparentemente
humectar bien, no se dieron las condiciones propicias para que la interacción entre las
dos especies ionizadas se efectuara (se requiere de la dispersión de los componentes en
estado molecular). En el IR de la figura 2, se muestran los espectros del diclofenac
sódico, el Eudragit® E protonado, la mezcla física entre los dos y el sólido obtenido como
“complejo” (EuD100). Al comparar los espectros de la mezcla física y el del EuD100, se
observa su similitud, lo que evidencia que no hubo interacción entre los dos
componentes.
Capítulo 2 31
Figura 2-2: Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre eudragit® E
protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde
a la mezcla física entre los dos y EuD100 al material resultante de la interacción entre
eudragit® E y el diclofenac, neutralizándolo al 100%.
En el método de P, se parte del fármaco y del polímero en solución, lo que implica tener
al EuE en un medio ácido que mantenga protonados sus grupos amino y al DNa disuelto
en agua. El procedimiento se fundamenta en la combinación de las dos soluciones
anteriores, bajo unas condiciones establecidas. Cuando la solución que contiene el
fármaco entra en contacto con la del polímero, el pH ácido de esta última, conlleva a que
se genere la especie ácida del DNa. Esto imposibilita la posterior formación del complejo
PE-F, debido a que por este método para que se logre la interacción, es necesario que
las dos especies estén ionizadas. Esto se evidencia en la figura 3, en la que se muestra
los espectros del diclofenac sódico, el diclofenac ácido, el Eudragit® E protonado, la
mezcla física en partes iguales del diclofenac sódico, el Eudragit® E protonado y el
posible complejo EuD100. Al comparar los espectros correspondientes al diclofenac ácido
y el EuD100, se observa que son iguales, demostrando la formación del diclofenac ácido
durante el proceso, de acuerdo a la explicación dada previamente.
32 Capitulo 2
Figura 2-3. Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre eudragit® E
protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde
a la mezcla física entre los dos, D al diclofenac ácido y EuD100 al material resultante de la
interacción entre eudragit® E y el diclofenac, neutralizándolo al 100%.
Materiales obtenidos con el polímero ERL
De los tres métodos ensayados, dos dieron lugar a la formación del complejo PE-F. El
método IESFS, no permitió obtener un complejo.
Con el método de ES, semejante a lo sucedido con el EuE, la reacción que ocurre es la
de neutralización, recordando en este caso, la necesidad de lavar hasta fin de cloruros
(es necesario recordar que el monómero del ERL presenta sustitución con un cloruro de
amonio cuaternario). En la figura 2-4 se presentan los espectros correspondientes a D,
ERL, su mezcla física a partes iguales y el complejo ERLD100 obtenido. De manera
similar a lo explicado para los complejos con EuE, al formarse el complejo desaparecen
las señales características del diclofenac ácido (3323 cm-1, 940 cm-1 y 1694 cm-1). En
cuanto a ERL, la señal propia del grupo amonio se ubica en 960 cm-1 y es similar para el
polímero y el complejo (Gupta, Beckert et al. 2002).
Capítulo 2 33
Figura 2-4: Espectros obtenidos para el polímero eudragit RL y el diclofenac ácido,
empleando el método de ES.EuRLD100 corresponde al complejo formado.
El método P, se fundamenta en que las dos especies se encuentran ionizadas. Al ser el
ERL un PE que presenta sustituciones con grupos amonios cuaternarios, su carga
positiva es permanente independiente del pH en el que se encuentre, ocurriendo la
interacción con el DNa a nivel molecular. La figura 2-5 ilustra los espectros obtenidos y
evidencia la formación del complejo. Las señales propias del DNa relacionadas con el
grupo carboxilato (3385 cm-1, 3258 cm-1 y 1574cm-1) desaparecen en el complejo,
mientras la correspondiente al grupo amonio del PE, disminuye un poco su intensidad.
Figura 2-5: Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre eudragit® RL y
diclofenac sódico. EuRLD100 corresponde al complejo resultante de la interacción entre
Eudragit® RL y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
34 Capitulo 2
Por el método IESFS no fue posible obtener el complejo PE-F, considerando las mismas
explicaciones dadas para el EuE, como se presenta en la figura 2-6. En el espectro se
observa como el material sólido resultante (EuRLD100), es igual a la mezcla física entre el
PE y el fármaco y por lo tanto no se evidencia la formación del complejo.
Figura 2-6: Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre eudragit® RL y
diclofenac sódico. Eudragit® RL /Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física
entre los dos y EuRLD100 al material resultante de la interacción entre eudragit® RL y el
diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
Materiales obtenidos con el polímero ERS
Siendo el ERS un polímero parecido al ERL, que se diferencian en el grado de
sustitución de los grupos amonio (ERL tiene más grupos amonio que ERS), la
caracterización por IR es similar para ambos casos. En las figuras 2-7, 2-8 y 2-9, se
presentan los resultados correspondientes a los métodos ES, P e IESFS,
respectivamente. Mediante los métodos ES y P fue posible obtener los complejos PE-F,
mientras por IESFS no.
Capítulo 2 35
Figura 2-7: Espectros obtenidos para el polímero eudragit® RS y diclofenac ácido,
empleando el método de ES. Eudragit® RS /Diclofenac ácido MF, corresponde a la
mezcla física entre los dos y EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la
interacción entre eudragit® RS y el diclofenac ácido, neutralizándolo al 100%.
Figura 2-8: Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre eudragit® RS y
diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física
entre los dos y EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interacción entre
eudragit® RS y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
36 Capitulo 2
Figura 2-9: Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre eudragit® RS y
diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física
entre los dos y EuRSD100 al material resultante de la interacción entre eudragit® RS y el
diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.
Materiales obtenidos con el quitosán.
Con este polímero, no se obtuvieron complejos PE-F por ninguno de los métodos
empleados, puesto que no se evidenció la interacción iónica que debería estar presente.
De acuerdo a la figura 10, al comparar el espectro correspondiente al material obtenido
(“complejo”) con el del diclofenac ácido, se observa que son muy similares, demostrando
así la presencia del fármaco libre, cuando se empleó el método de ES. Por este método,
el inconveniente fundamental radicó en la casi nula solubilidad del quitosán en solventes
orgánicos. En los diferentes ensayos explicados en la metodología, se tenía al polímero
suspendido y no disperso, mientras el diclofenac sí estaba en solución. Esto hizo
imposible tener al quitosán en su estado de dispersión molecular y por consiguiente no
hubo interacción alguna con el fármaco.
Con el método de precipitación, sucedió algo parecido a lo ocurrido con el EuE. El
quitosán al requerir de un medio ácido para disolverse, pues se encuentra soluble
cuando está protonado, ocasiona la precipitación del diclofenac sódico al generar el
diclofenac ácido en estas condiciones. Recordando, que por este método, la formación
Capítulo 2 37
del complejo se da por la interacción de las especies ionizadas, al encontrarse el
diclofenac como especie neutra no permite tal interacción.
Con el método de IESFS, de manera similar a lo explicado para los otros polímeros,
tampoco fue posible obtener el complejo.
En la figura 2-10 se presenta el espectro obtenido, común a los métodos ES y P, cuando
se trabajó con este polímero.
Figura 2-10: Espectros obtenidos, empleando los métodos de ES y P entre quitosán y el
diclofenac ácido o el sódico, respectivamente.
2.4.3.2. Calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría (TGA)
Al hacer uso de esta herramienta de caracterización, se pretendía evidenciar la formación
o no del complejo, mediante la desaparición del pico endotérmico correspondiente a la
temperatura de fusión del diclofenac ácido (alrededor de 180°C en atmósfera de
nitrógeno) (Giordano 2003; Llinas et al. 2007) o del diclofenac sódico (283-287°C)
(Tudja, et al. 2001), según fuera el método empleado, en comparación con los
38 Capitulo 2
termogramas del polímero, (cuyas temperaturas de transición vítrea (Tg) son: para el
EuE: 25,9°C (Lin 2000), para ERL: 55°C y ERS: 50°C (Abbaspour et al. 2007)), del
fármaco y de la mezcla física de los dos. Se observó que para los tres métodos y los
diferentes PE (con excepción del quitosán, pues no se formaron complejos), los
termogramas de la mezcla física no corresponden a la suma de los del fármaco y el
polímero, como se esperaba.
El análisis de los diferentes termogramas muestra la aparente formación del complejo si
se hace la comparación con los del fármaco y los del PE, individualmente. Este
planteamiento estaría contradiciendo lo analizado en los resultados de IR, en los que se
evidenció la presencia de enlaces iónicos propios de este tipo de complejos, solamente
cuando se emplearon los métodos de ES, para los polímeros EuE, ERL y ERS y el de P
para los ERL y ERS. De acuerdo con el análisis efectuado, se encontró que en aquellos
procedimientos en los que se tenían las dos especies ionizadas (métodos IESFS y P),
estas interactuaban por encontrarse fundidos, debido al efecto del aumento de la
temperatura, aún cuando no se hubiera dado la formación del complejo desde un
principio. Es así, como en los termogramas de las figuras 2-11 y 2-12, se observa
claramente, que para las mezclas físicas entre el EuE protonado y el DNa, desaparece el
pico del diclofenac, al darse la formación del complejo por el efecto térmico. En las
figuras 2-13, 2-14 y 2-15, de acuerdo a lo explicado, era de esperarse que para la
combinación (mezcla física) del polímero y el fármaco como moléculas neutras (método
ES), no se diera tal interacción. Sin embargo, aparece un nuevo evento térmico hacia
173°C, para el caso del EuE y a 150°C para los polímeros ERL y ERS. Estos resultados,
ponen de manifiesto la existencia de posibles interacciones entre los dos compuestos,
favorecidas por el aumento en la temperatura, al parecer diferentes a las de tipo iónico.
Los resultados mostrados pemitirían decir que el DSC no sería una herramienta de
caracterización adecuada para este tipo de complejos, siendo el IR la metodología de
elección.
Capítulo 2 39
Figura 2-11: Comparación de los termogramas DSC para EuE (método precipitación).
Figura 2-12: Comparación de los termogramas DSC para EuE (método IESFS).
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
0 50 100 150 200 250 300 350Fl
ujo
de
cal
or
(mW
)
Temperatura (°C)
"Complejo"
Eu+/D Na
Eudragit +
D Na
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
0 50 100 150 200 250 300 350
Flu
jo d
e c
alo
r (m
W)
Temperatura (°C)
"Complejo"
Eu+
Eu+ /D Na
D Na
40 Capitulo 2
Figura 2-13: Comparación de los termogramas DSC para EuE (método evaporación del
solvente).
Figura 2-14: Comparación de los termogramas DSC para ERL (método ES).
-40,00
-35,00
-30,00
-25,00
-20,00
-15,00
-10,00
-5,00
0,00
5,00
0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00
Flu
jo d
e c
alo
r (m
W)
Temperatura (°C)
Diclofenac ácido
Eudragit E
EuE - D100 MF
Complejo EuD100
-40,00
-35,00
-30,00
-25,00
-20,00
-15,00
-10,00
-5,00
0,00
5,00
0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00
Flu
jo d
e c
alo
r (m
W)
Temperatura (°C)
Diclofenac acido
Eudragit ERL
Mezcla fisica ERL+D100
Complejo ERLD100
Capítulo 2 41
Figura 2-15: Comparación de los termogramas DSC para ERS (método ES).
En la tabla 2-4 se resumen los resultados del TGA derivados de los termogramas
analizados (se presentan en el Anexo D), correspondientes a los complejos elaborados
por el método de ES. En general, las pérdidas de peso están asociadas con la humedad
presente en los materiales y con la descomposición del diclofenac sódico,
específicamente en su punto de fusión.
Tabla 2-4: Resultados de los porcentajes de pérdida de peso evaluados por TGA.
-40,00
-35,00
-30,00
-25,00
-20,00
-15,00
-10,00
-5,00
0,00
5,00
0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00
Flu
jo d
e c
alo
r (m
W)
Temperatura (°C)
Diclofenac acido
Eudragit ERS
Complejo ERSD100
Mezcla fisica ERS+D100
Material ∆T (°C) Pérdida de peso
(%)
EuE 110-200 0,62
D 159-200 6,96
EuD100 MF 110-200 3,38
EuD100 50-200 4,50
ERS 40-200 2,08
ERSD100 MF 40-200 2,96
RSD100ES 48-200 2,48
ERL 34-200 5,20
ERLD100 MF 34-200 4,68
RLD100ES 39-200 3,96
42 Capitulo 2
2.4.3.3. Difracción de rayos X
A continuación, en las figuras 2-16 a 2-20, se presentan los difractogramas de aquellos
materiales, en los que se demostró la formación del complejo por el método de IR. Cada
uno presenta el comportamiento del complejo evaluado, en comparación con el polímero
correspondiente, el diclofenac ácido o sódico según el método y la mezcla física de los
dos. Los difractogramas del fármaco (D y DNa), se caracterizan por presentar múltiples
señales de gran intensidad, lo que es propio de su naturaleza cristalina, mientras que los
polímeros (EuE, ERL y ERS) exhiben perfiles sin señales, evidencia de que son
materiales amorfos. Para las mezclas físicas (EuD100 MF, ERLD100 MF, ERLDNa100
MF, ERSD100 MF y ERSDNa100 MF), se observaron difractogramas equivalentes a la
sumatoria del polímero y del fármaco. En todos los casos se corrobora la formación del
complejo (EuD100, ERLD100 ES, ERLD100 P, ERSD100 ES y EuRD100 P) puesto que
se pone de manifiesto el cambio en la conformación interna del material, al perderse la
naturaleza cristalina que aporta el diclofenac (que se apreciaba claramente en las
mezclas físicas) y pasar a un comportamiento de tipo amorfo propio de los complejos PE-
F.
Capítulo 2 43
Figura 2-16: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuD100 obtenido por el
método de ES, en comparación con el Eudragit® E (EuE), el diclofenac ácido (D) y la
mezcla física de los dos (EuD100 MF).
EuE
44 Capitulo 2
Figura 2-17: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100 obtenido por el
método de ES, en comparación con el Eudragit® RL (EuRL), el diclofenac ácido (D) y la
mezcla física de los dos (EuRLD100 MF).
Capítulo 2 45
Figura 2-18: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100pp obtenido por
el método de P, en comparación con el Eudragit® RL (Eu RL), el diclofenac sódico (D Na)
y la mezcla física de los dos (EuRLD100Na MF).
46 Capitulo 2
Figura 2-19: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100 obtenido por el
método de ES, en comparación con el Eudragit® RS (Eu RS), el diclofenac ácido (D) y la
mezcla física de los dos (EuRSD100 MF).
Capítulo 2 47
Figura 2-20: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100pp obtenido por
el método de P, en comparación con el Eudragit® RS (Eu RS), el diclofenac sódico (D
Na) y la mezcla física de los dos (EuRSD100 MF).
48 Capitulo 2
2.4.4. Selección de los polímeros y de los métodos requeridos
para la obtención de los complejos PE-F.
De acuerdo con el análisis realizado a los resultados de la caracterización de los sólidos
obtenidos, aplicando los tres métodos de procesamiento y los cuatro polímeros
mencionados, se seleccionaron los siguientes:
- Como polímeros se eligieron a los Eudragit® E, RL y RS. Con el quitosán no fue
posible obtener complejos, en las condiciones evaluadas.
- Se definieron como métodos de obtención los de evaporación del solvente (ES) y
precipitación (P). Con el de interacción en el estado sólido facilitada por solvente
no se dio lugar a la formación de complejos en ninguno de los casos.
Es necesario aclarar que para el PE Eu E, sólo fue posible obtener el complejo mediante
el método de ES. Para los ERL y ERS se emplearon los dos métodos definidos
anteriormente.
2.4.5. Definición de las condiciones operacionales de cada
método
A continuación se definen los diagramas de flujo correspondientes a cada uno de los
procedimientos empleados para la elaboración de los complejos. En un caso (ES),
partiendo de estudios previos realizados y en el otro (P), definiéndolo basado en un DEE.
2.4.5.1. Método de evaporación del solvente
Complejos derivados de EuE
Siguiendo las condiciones previamente establecidas, que se especificaron en la
metodología inicial de este capítulo y que se resumen en la figura 2-21, se elaboraron
tres lotes del complejo (en el que el polímero es neutralizado con el diclofenac al 100%),
denominado EuD100.
Capítulo 2 49
Figura 2-21: Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los complejos por
el método de ES.
Complejos derivados de ERL y ERS
Para la elaboración de los complejos PE-F a partir de los polímeros ERL y ERS,
empleando el método de evaporación del solvente, se siguió el mismo procedimiento
explicado en la figura 21. Adicionalmente, se incluyó un lavado posterior a la molienda,
con agua destilada hasta fin de cloruros y nuevamente un secado hasta peso constante,
seleccionando el tamaño de partícula entre mallas 40 y 80 como paso final.
2.4.5.2. Método de precipitación: Complejos derivados de ERL y ERS
Para establecer las condiciones de elaboración de los complejos empleando el método
de precipitación, se realizó un DEE tipo Placket-Burman de 7 factores y 8 ensayos,
siguiendo el procedimiento que se explicó previamente en la metodología, empleando al
polímero ERL como modelo.
En la tabla 2-5 se presenta la matriz empleada, junto con los resultados asociados a las
variables respuesta, rendimiento y porcentaje de fármaco complejado.
Disolució
n
Secado
Molienda
Pesada 1,000 g Eudragit E
0,968 g diclofenac ácido
15 mL de acetona
En mortero
Estufa de secado al vacío
En mortero hasta polvo fino
Paso por malla 40. Retiene en malla 80.
Tiempo: 10 min.
Temperatura: 20 °C. Hasta peso constante.
50 Capitulo 2
Tabla 2-5: Resultados de las variables respuestas del DEE propuesto.
En la figura 2-22 se muestran los diagramas de Pareto resultantes, tanto del rendimiento
como del porcentaje de fármaco complejado. En ellos se observa la magnitud de los
efectos asociados a cada uno de los siete factores estudiados teniendo como referencia
un valor de t crítico= 2,365. Los factores (Tabla 2-1), con un efecto significativo (efecto
calculado mayor al t crítico), es decir que tienen una influencia sobre las variables
respuesta, fueron: la concentración inicial del fármaco (No. 1), que tiene influencia en
ambas variables respuesta (rendimiento y porcentaje de fármaco complejado); tiempo de
reacción (No. 2) que afecta el rendimiento y velocidad de agitación (No. 4) que afecta el
porcentaje de fármaco complejado.
Figura 2-22: Diagramas de Pareto para las variables rendimiento y porcentaje de
fármaco complejado.
Para definir las condiciones operacionales de este método de elaboración de complejos,
se procedió a analizar la información disponible. Para los factores que no tuvieron efecto
significativo (factores 3, 5, 6 y 7), es indistinto el valor que se elija, puesto que en las
condiciones evaluadas no van a tener influencia sobre las variables respuesta
determinadas. El criterio de elección para estos factores fue aquella condición que más
facilitara el proceso de obtención del complejo.
Experimento 1 2 3 4 5 6 7% Fármaco
complejado
Rendimiento
(%)1 + - - + + + - 80,54 ± 0,37 58,12 ± 0,13
2 - + - - + + + 93,87 ± 0,51 63,25 ± 0,24
3 + - + - - + + 59,01 ± 0,27 64,96 ± 0,32
4 + + - + - - + 69,74 ± 0,40 61,54 ± 0,15
5 + + + - + - - 60,70 ± 0,23 76,07 ± 0,21
6 - + + + - + - 96,78 ± 0,42 51,28 ± 0,18
7 - - + + + - + 80,52 ± 0,34 64,96 ± 0,32
8 - - - - - - - 90,62 ± 0,48 60,68 ± 0,20
Capítulo 2 51
En cuanto a los factores 1, 2 y 4, que sí presentaron un efecto significativo, para
seleccionar su valor fue necesario analizar los gráficos de los marginales que se
muestran en la figuras 2-23. En estos gráficos se presenta la variación en la magnitud del
efecto, del factor evaluado sobre las variables respuesta, cuando se pasa del nivel
superior al inferior estudiado. Es así como para el factor 1, la influencia más marcada se
dio sobre el porcentaje de fármaco complejado, siendo mayor el valor de esta variable
respuesta cuando el factor se encuentra en su valor inferior, es decir 2,9 mg/mL de
concentración del diclofenac sódico. Para el factor 2, la influencia sobre la variable
respuesta fue mínima, puesto que es prácticamente indistinto elegir cualquiera de los dos
niveles. Es por ello, que se eligió el nivel inferior, es decir, 10 minutos como tiempo de
reacción. En cuanto al factor 3, los comportamientos presentados con relación a las
variables respuesta son diferentes, por lo tanto se decidió tomar la decisión basándose
en la variable respuesta más crítica que sería el porcentaje de fármaco complejado. Para
esta variable, un nivel superior en el factor velocidad de agitación, favorece el aumento
en la variable respuesta (porcentaje de fármaco complejado), por lo que se seleccionó el
valor de 300 RPM.
Figura 2-23: Gráfico de los marginales en el que se representa la influencia de a) la
concentración del fármaco, b) el tiempo de interacción y c) la velocidad de agitación,
sobre las variables respuesta estudiadas.
Las condiciones definidas para ERL por el método de precipitación se resumen en la
figura 2-24.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 2 4 6 8
Mag
nit
ud
de
l efe
cto
Concentración del fármaco (mg/mL)
Rendimiento
% fármaco complejado
0
50
100
150
200
250
300
350
0 20 40 60
Mag
nit
ud
de
l efe
cto
Tiempo (min)
Rendimiento
% fármaco complejado
0
50
100
150
200
250
300
350
0 100 200 300 400
Mag
nit
ud
de
l efe
cto
Velocidad de agitación (RPM)
.
Rendimiento
% fármaco complejado
a b
c
52 Capitulo 2
Figura 2-24: Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los complejos por
el método de P.
Para la elaboración de los complejos con ERS, se empleó el mismo procedimiento de la
figura 2-24, considerando que los dos polímeros son muy similares (la diferencia está en
el porcentaje de grupos amonio presentes en la estructura, para RL es el doble que para
RS). Por consiguiente, la variación entre los dos métodos radicó en la concentración de
diclofenac sódico empleado, que fue la mitad para ERS, es decir, 1,45 mg/mL.
Secado
Pesada 16,67 mg/mL Eudragit RL
2,9 mg/mL de diclofenac
Velocidad de agitación: 300 RPM
Tiempo de interacción: 10 minutos
Temperatura: 20 °C
Temperatura: 30 °C. Hasta peso constante.
Disolución del
diclofenac
sódico en agua
Disolución
del polímero
en etanol
Molienda
Molienda En mortero hasta polvo fino. Clasificación malla 40/80
Hasta fin de cloruros (10 veces).
Filtración
al vacío
Mezcla
Lavado con agua
Capítulo 2 53
2.4.6. Evaluación de la reproducibilidad entre lotes.
A continuación se presentan los resultados de la valoración del diclofenac en los
diferentes lotes evaluados. Esto se realizó para los complejos derivados de los polímeros
EuE, ERL y ERS, empleando los dos métodos de elaboración seleccionados, de acuerdo
a lo explicado previamente.
2.4.6.1. Método evaporación del solvente
Como se explicó en el numeral anterior, este método fue empleado para la elaboración
de los complejos a partir de los tres polímeros seleccionados. Los análisis de varianza
realizados para establecer la reproducibilidad entre lotes se encuentran en el anexo C.
Complejos derivados de EuE
Los resultados de la cuantificación del diclofenac en cada uno de los tres lotes
elaborados, se presentan en la Tabla 2-6.
Tabla 2-6: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del complejo
EuD100.
A los resultados obtenidos se les realizó un análisis de varianza de un factor,
demostrando que, al nivel de significancia evaluado (α: 0,05), no se detectan diferencias
estadísticamente significativas entre los lotes evaluados. Esto se demuestra en que el F
calculado (0,35) es menor al F tabulado (5,14). Con esta información se evidencia la
Lote No. Complejo mg diclo/exp. Promedio (mg) % Diclofenac Promedio (%) mg.diclo teóricoPromedio (%)
teórico
EuD100ES Muestra 1 12,37 48,70
EuD100ES Muestra 2 12,47 12,46 49,10 49,07 12,51 49,24
EuD100ES Muestra 3 12,55 49,40
EuD100ES Muestra 1 12,29 48,40
EuD100ES Muestra 2 12,45 12,41 49,00 48,87 12,51 49,24
EuD100ES Muestra 3 12,50 49,20
EuD100ES Muestra 1 12,52 49,30
EuD100ES Muestra 2 12,45 12,46 49,00 49,07 12,51 49,24
EuD100ES Muestra 3 12,42 48,90
2
3
1
54 Capitulo 2
reproducibilidad existente entre los lotes del complejo EuD100, al aplicar como
procedimiento de elaboración, el método de evaporación del solvente.
Adicionalmente, se elaboraron tres complejos, en los que se neutraliza el EuE al 50% con
diclofenac y el 50% restante con neutralizaciones parciales de HCl (25, 35 y 50%). Estos
complejos denominados EuD50Cl25, EuD50Cl35 y EuD50Cl50, cuya caracterización se
presenta en el capítulo 3, fueron elaborados empleando el método de ES. En la abla 2-7,
se presenta la información del diclofenac cuantificado en cada uno de los lotes
preparados, con el objetivo de evaluar su reproducibilidad, considerando que para estos
complejos se tiene un componente adicional que es el HCl.
Tabla 2-7: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes de cada
complejo. Entre paréntesis la desviación estándar.
Al realizar el análisis de varianza entre los diferentes complejos EuD50Clx, en los que el
porcentaje de diclofenac es constante, se obtiene un F calculado (2,47) menor al F
tabulado (5,14). Estos resultados demuestran que no se detectan diferencias
estadísticamente significativas, al nivel de significancia evaluado (α: 0,05), en la
cuantificación de diclofenac para los lotes en estudio.
Complejos derivados de ERL y ERS
En las tablas 2-8 y 2-9 se presentan los resultados de la cuantificación del diclofenac en
cada uno de los lotes elaborados, para los dos polímeros evaluados.
Complejo
mg de complejo
para 25 mL de
solución
Concentración
teórica de
diclofenac
mg teóricos de
diclofenac en
solución
mg
cuantificados
en solución
EuD50Cl25 78,16 0,10% 25,00 24,17 (0,6)
EuD50Cl35 78,78 0,10% 25,00 24,5 (0,5)
EuD50Cl50 79,70 0,10% 24,99 24,99 (0,25)
Capítulo 2 55
Tabla 2-8: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del complejo
ERLD100 por el método ES.
Tabla 2-9: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del complejo
ERSD100 por el método ES.
De manera similar a los resultados obtenidos anteriormente, se les realizó un análisis de
varianza, demostrando que no se detectan diferencias estadísticamente significativas
entre los lotes evaluados, puesto que los F calculados: 0,25 y 0,08 (para ERL y ERS,
respectivamente) son menores al F tabulado (5,14), cuando se emplea un alfa de 0,05.
Con esta información se evidencia la reproducibilidad existente entre los lotes de los
complejos ERLD100 y ERSD100, al aplicar como procedimiento de elaboración, el método
de evaporación del solvente.
2.4.6.2. Método precipitación: complejos derivados de ERL y ERS
En las tablas 2-10 y 2-11 se presentan los resultados de la cuantificación del diclofenac
en cada uno de los lotes elaborados.
Lote No. Complejo mg diclo/exp. Promedio (mg) % Diclofenac Promedio (%) mg.diclo teóricoPromedio (%)
teórico
ERLD100ES muestra 1 4,03 13,44
ERLD100ES muestra 2 4,28 4,16 14,28 13,86 4,28 14,27
ERLD100ES muestra 3 4,16 13,86
ERLD100ES muestra 1 4,13 13,77
ERLD100ES muestra 2 4,21 4,13 14,03 13,78 4,28 14,27
ERLD100ES muestra 3 4,06 13,52
ERLD100ES muestra 1 4,26 14,19
ERLD100ES muestra 2 4,08 4,19 13,60 13,97 4,28 14,27
ERLD100ES muestra 3 4,23 14,11
1
2
3
Lote No. Complejo mg diclo/exp. Promedio (mg) % Diclofenac Promedio (%) mg.diclo teóricoPromedio (%)
teórico
ERSD100ES muestra 1 4,03 8,06 4,15
ERSD100 ES muestra 2 4,16 4,10 8,31 8,20 4,15 8,31
ERSD100ES muestra 3 4,11 8,21 4,15
ERSD100ES muestra 1 3,98 7,96 4,15
ERSD100 ES muestra 2 4,13 4,08 8,26 8,16 4,15 8,31
ERSD100ES muestra 3 4,13 8,26 4,15
ERSD100ES muestra 1 4,03 8,06 4,15
ERSD100 ES muestra 2 4,03 4,07 8,06 8,15 4,15 8,31
ERSD100ES muestra 3 4,16 8,31 4,15
1
2
3
56 Capitulo 2
Tabla 2-10: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del
complejo ERLD100 por el método P.
Tabla 2-11: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del
complejo ERSD100 por el método P.
A los resultados obtenidos se les realizó un análisis de varianza de un factor,
demostrando que, al nivel de significancia evaluado (α: 0,05), no se detectan diferencias
estadísticamente significativas entre los lotes evaluados. Esto se evidencia en que los F
calculados, 5,02 y 0,2 (valores obtenidos para el ERL y ERS respectivamente) son
menores al F tabulado (5,14). Con esta información se muestra la reproducibilidad
existente entre los lotes de los complejos ERLD100 y ERSD100, al aplicar como
procedimiento de elaboración, el método de precipitación.
Lote No. Complejo mg diclo/exp. Promedio (mg) % Diclofenac Promedio (%) mg.diclo teóricoPromedio (%)
teórico
ERLD100 P muestra 1 4,53 15,12 4,55
ERLD100 P muestra 2 4,46 4,52 14,86 15,06 4,55 15,17
ERLD100 P muestra 3 4,56 15,20 4,55
ERLD100 P muestra 1 4,46 14,86 4,55
ERLD100 P muestra 2 4,28 4,33 14,28 14,44 4,55 15,17
ERLD100 P muestra 3 4,26 14,19 4,55
ERLD100 P muestra 1 4,48 14,95 4,55
ERLD100 P muestra 2 4,43 4,48 14,78 14,95 4,55 15,17
ERLD100 P muestra 3 4,53 15,12 4,55
1
2
3
Lote No. Complejo mg diclo/exp. Promedio (mg) % Diclofenac Promedio (%) mg.diclo teóricoPromedio (%)
teórico
ERSD100 P muestra 1 4,26 8,52 4,43
ERSD100 P muestra 2 4,33 4,32 8,67 8,67 4,43 8,87
ERSD100 P muestra 3 4,41 8,82 4,43
ERSD100 P muestra 1 4,16 8,31 4,43
ERSD100 P muestra 2 4,41 4,33 8,82 8,63 4,43 8,87
ERSD100 P muestra 3 4,38 8,77 4,43
ERSD100 P muestra 1 4,46 8,92 4,43
ERSD100 P muestra 2 4,28 4,26 8,57 8,52 4,43 8,87
ERSD100 P muestra 3 4,03 8,06 4,43
3
1
2
Capítulo 2 57
2.5. CONCLUSIONES
Los polímeros seleccionados fueron el Eudragit® E, Eudragit® RL y Eudragit® RS, puesto
que formaron los complejos PE-F con el diclofenac, lo que se evidenció mediante los
análisis IR y fueron confirmados por los resultados de DRX. Los ensayos de DSC no
permitieron concluir con certeza acerca de la formación o no de los complejos. Con el
quitosán no se evidenció la formación del complejo mediante los análisis de IR
realizados.
Los métodos de elaboración elegidos para la obtención de los complejos, fueron el de
evaporación del solvente y el de precipitación, corroborando la premisa de que es a nivel
molecular como se logra la interacción. Para el PE eudragit® E se seleccionó como
método el de ES, puesto que con el de precipitación se llegaba a la regeneración de la
especie ácida del diclofenac sódico imposibilitando la interacción. Para los Eudragit® RL y
RS se logró llegar a complejos mediante los métodos de ES y P. El procedimiento de
elaboración denominado IESFS no permitió la formación de los complejos, debido a que
en las condiciones empleadas no se dio la interacción a nivel molecular que se requería.
Se establecieron las condiciones operacionales para cada método seleccionado,
manteniendo controladas las variables asociadas a cada etapa. De esta manera, se
elaboraron tres lotes en cada uno de los casos, demostrando estadísticamente la
reproducibilidad en el contenido de diclofenac entre ellos.