Evaluación de la eficacia I

Variables. Sesgos. Válidez. Diseño. IC. Análisis de subgrupos

Dr. Pere Ventayol

Ensayos de superioridad, no inferioridad

y equivalencia. Secuencialidad

Introducción

Concepto de EQUIVALENTE TERAPÉUTICO

Fármaco diferente en su estructura química del original, pero del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente a dosis equivalentes

•Medicamentos equivalentes NO son moléculas iguales

•Medicamentos equivalentes NO son distintas marcas

comerciales de un mismo fármaco (EFG-marcas de fantasía)

•Equivalencia terapéutica NO significa bioequivalencia

El ECA: paradigma para

demostrar eficacia

¿Cuándo se asume la equivalencia terapéutica?

La diferencia está en un margen clínicamente

irrelevante

d

¿Siempre hay que

demostrar mayor eficacia?

Ser mejor no siempre es demostrar

mayor eficacia

Disponible Ningún

tratamiento

Otros tratamientos Mejor tratamiento

Objetivo Eficacia Mejoría en

eficacia/seguridad

Igualdad en eficacia

y mejoría en otros

aspectos

Comparador Placebo Otro tratamiento Gold standard

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/

No-inferioridad

¿Para qué realizar

ensayos de moléculas con

eficacia similar?

¿Para qué realizar ensayos de

moléculas con eficacia similar?

• Mayor seguridad

• Mayor comodidad, menor duración, facilitar

adherencia, reducir coste

• Eficacia

– Tratamientos alternativos o segundas líneas

– Éticamente no es aceptable utilizar placebo

Objetivo: CV <400 a las 48

semanasRandomizados

N=100

Datos disponibles a 48 semanasN=75

Datos no disponibles a 48 semanasN=25

CV<400N=65

CV>400N=10

CV<400N=11

CV>400N=14

Análisis PP87% (65/75)

ITT (ultima observación)76% (65+11/100)

ITT (perdidas=F)65% (65/100)

Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?

Estrategia de análisisEstrategia de

análisis

Ejemplo:

• Caso A. Necesito demostrar que mi GIN es muy parecido al mejor del mercado (equivalencia)

La empresa GIN-Lirios tiene como

referencia un GIN, que hasta la fecha es el

mejor del mercado

• Caso B: necesito demostrar que mi GIN es superior al de referencia (superioridad)

Gauss y la lectura del revés….

Si fueramos alemanes….

Gauss y el IC…..

Gauss y el IC…..

-30 -20 -10 0 10 20 30

Tamaño

muestral

Tiempo

seguimiento

…y la lectura….Ejemplo fidaxomicina:

1.Variable absoluta o relativa?

2. Lectura positiva o negativa?

Curación

Recaída

Reflexiones

I need your atention

PLEASE

Gauss y la lectura

-% 0%

Tratamiento nuevo no inferior

Lectura: RAR y Curación (+)

La lectura clínica y la estadística

Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior

-% +

Equivalencia

No-InferiorInferior

0%

Lectura: RAR y Curación (+)

Superior

Lectura: RAR y Curación (+)

Tratamiento nuevo

superiorTratamiento estándar

superior

- + 0%

Inferior clínicamente

Superior clínicamente

Superior estadísticamente

RAR

Inferior estadísticamente

Equivalente

No-Inferior (equivalente o superior)

Mínimo valor de relevancia clínica:

valor delta en estudios de equiv o no

inferioridad

La lectura clínica y la estadística

¿Cuánta diferencia

es irrelevante?

¿Cuánta diferencia es irrelevante?

Requiere juicio clínico, debate y consenso

5%S. Sebastian

10%

10%

5%

5%

6%

DeltaLugar

Sevilla

Madrid

Málaga

Valencia

Barcelona

5%

Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48

semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para

concluir que el tratamiento B es mejor.

Zaragoza

La clave: el valor delta

•Máxima diferencia entre los tratamientos que

vamos a considerar clínicamente irrelevante

•Es un intervalo definido entre dos límites: y -

•Se establece al inicio del estudio

•Elección complicada: valor distinto para cada tipo

de fármacos

•requiere debate, consenso clínico y aprobación

de las agencias reguladoras

•Las directrices de FDA y EMA orientan pero no

especifican un valor predefinido

Delta no deriva

de una regla matemática,

se basa en el razonamiento clínico

y características estudio

Valores utilizados

•FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal

•recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar

como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos

•FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales

•10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable

•FDA Antiinfecciosos

•Delta modulable según la tasa de respuesta

¿Cuánta diferencia es irrelevante?

Por• orden de preferencia:

Valor• delta establecido por agencias evaluadoras (EMA /

FDA).

Propuesto• por paneles de expertos, preferiblemente

independientes.

Utilizado• en EC de equivalencia / no inferioridad.

Valor• de referencia utilizado para el cálculo de muestra:

Utilizado• en EC con comparador activo.

Utilizado• para el cálculo de muestra utilizado en EC

frente a placebo.

Fracción• de resultado de un fármaco frente a placebo

se ha empleado el 50% (discutible, justificar)

Ejemplo dabigatran

Consideraciones sobre el valor

delta

2,131,461,280,68

RR

10,78

0,65 (0,52-0,81)

0,79 (0,66-0,95)

0,88 (0,75-1,03)

Apixaban

Ribaroxaban

mejor warfarinamejor NACO

Dabigatran

Lectura: RR

Variable: Ictus y

embolismo sistémico (-)

Secuencialidad:

¿Es posible cambiar de objetivo?

Variable principal: curación clínica

Variable secundaria: recurrencia

Variable secundaria: curación global

Ensayos Fidaxomicina

ensayos primero de no inferioridad•

y después• …

superior –

estadísticamente •

variable secundaria•

más seguro–

mejor posología–

Fidaxomicina?

Study Design STaR

Multicenter, international, randomized, open-label, Phase 3b, 96-week study

RPV/FTC/TDF

STR

EFV/FTC/TDF

STR

ARV-naive

HIV-1 RNA >2500 c/mL

Sensitivity to EFV, FTC, RPV, TDF

(N=786)

Stratified by HIV RNA (≤ or >100,000 c/mL)

n=394

n=392

96 Weeks

Primary endpoint: Efficacy of the 2 STRs by proportion with HIV-1 RNA 50 c/mL at

Week 48 (FDA Snapshot analysis); non-inferiority margin of 12%

Secondary endpoints: Safety and efficacy of the 2 STRs by proportion with

HIV-1 RNA 50 c/mL at Week 96 (FDA Snapshot analysis)

Change in CD4 cell count at Weeks 48 and 96

Genotype/phenotype resistance at time of virologic failure

48 Weeks

Primary Endpoint

95% CI for Difference86

8 6

82

613

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Virologic

Suppression

Virologic Failure No W48 Data

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

jects

, %

4.1-1.1 9.2

-12 0 12

Favors

EFV/FTC/TDF

Favors

RPV/FTC/TDF

% %

RPV/FTC/TDF is non-inferior to EFV/FTC/TDF

STaR

Virologic Suppression and CD4 Change at Week 48 FDA Snapshot Analysis – ITT Population

■ RPV/FTC/TDF

■ EFV/FTC/TDF

(HIV-1 RNA <50 c/mL)

CD4 count change (cells/mm3): RPV/FTC/TDF +200 vs EFV/FTC/TDF +191 (p=0.34)

338/

394

320/

392 32/394 22/392 24/394 50/392

p=0.12

898082 82

0

20

40

60

80

100

<100K >100K

HIV

-1 R

NA

<50 c

/mL

(%

)

RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

Baseline HIV-1 RNA copies/mL

STaR

Virologic Suppression at Week 48 FDA Snapshot Analysis by Baseline HIV-1 RNA Stratified by 100,000 c/mL

95% CI for Difference

Favors

EFV/FTC/TDF

< 100K

> 100K

Favors

RPV/FTC/TDF

-12 0 +12

1.1 13.4

-1.8-11.1 7.5

7.2

◙

◙

RPV/FTC/TDF compared to EFV/FTC/TDFSuperior for subjects with baseline HIV-1 RNA <100,000 c/mL

Non-inferior for subjects with baseline HIV-1 RNA >100,000 c/mL

231/260 204/250 107/134 116/142p=0.70

p=0.02

Secuencialidad: Ensayos mixtos, objetivos mixtos

N Engl J Med 2006;354. 24 March.

Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.

Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria

Variable principal seguridad: hemorragia mayor

Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en

seguridad

Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia:

5,8 frente 5,7

Hazard Ratio 1,01 (0.90-

1.13)

Seguridad: 2,2% frente

4,1%

Hazard Ratio 0,52 (0,44 a

0,61)

Objetivos secuenciales

N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January.Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico.

Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora

Objetivo secuencial (en dos fases):

1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (=4%)

2. Demostrar la superioridad de Posaconazol

si se demuestra

Consideraciones sobre el valor

delta• La inconsistencia en el valor de no inferioridad es

indeseable desde punto de vista clínico y regulatorio• Como mínimo lo necesario es demostrar la superioridad

clínica, el resto se puede considerar una alternativaequivalente o incluso algo peor

2,131,461,280,68

RR

10,78

0,65 (0,52-0,81)

0,79 (0,66-

0,95)

0,88 (0,75-

1,03)

Apixaban

Ribaroxa

ban

mejor warfarinamejor NACO

Consideración

Con el mismo criterio con el que

se demuestra no inferioridad

podemos demostrar

equivalencia terapéutica

Niveles de equivalencia

Niveles de evidencia de equivalencia

✓Ensayos comparativos directos de equivalencia o no

inferioridad

✓Ensayos comparativos directos de superioridad, con

resultados sin relevancia clínica

✓Ensayos comparativos directos de superioridad, con

diferencias sin significación estadística

✓Ensayos de superioridad de los dos fármacos

evaluados frente a un tercer comparador común

✓Juicio clínico, opinión de expertos, recomendaciones,

guías clínicas

DDD 2006 Gasto 2006

Atorvastatina 10.433.024 6.389.912 €

Pravastatina 2.048.802 1.865.710 €

Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 €

Si el 50% DDD de estas estatinas

hubiesen sido SIMVASTATINA

Implicaciones en gestión económica:

Ejemplo estatinas

Ahorro anual BALEARES

2.755.794 €

Importe por paciente y año (datos 2006)

111 €

192 €

354 €397 €

302 €

SIMVASTA

TINA 20MG C

OMP

LOVASTA

TINA 20MG C

OMP

PRAVASTATIN

A 20MG COMP

ATORVASTA

TINA 10MG C

OMP

FLUVASTA

TINA 20MG C

APS

Implicaciones de la

equivalencia

Implicación de la equivalencia

1. PIT

2. ATE

3. Económica• Estudios de minimización de costes

• Concursos y Subastas públicas

THM

La diferencia es relativa:

orienta el valor d

d depende de consenso y

debate clínico

Establecer

equivalencia terapéutica

tiene implicaciones prácticas

muy importantes

Thank You