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EVEROLIMUS

EN ASTROCITOMA DE CÉLULAS GIGANTES (SEGA)

ASOCIADO A ESCLEROSIS TUBEROSA

Diciembre 2015

Índice

¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?

¿Qué son los Astrocitomas de células

gigantes (SEGA)?

Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa

¿Cuál es el papel de los inhibidores

mTOR en el tratamiento de los SEGA

relacionados con Esclerosos Tuberosa?

Tratamiento de los SEGA relacionados

con Esclerosis Tuberosa

Complejo Esclerosis Tuberosa: Generalidades

Esclerosis Tuberosa es una enfermedad

Hereditaria (autosómica dominante)

Multisistémica (puede afectar a cualquier órgano)

Se caracteriza por el desarrollo de tumores/ hamartomas1

Los órganos mas frecuentemente afectados son el

cerebro, la piel, la retina, el corazón, los riñones y los

pulmones1

1. Crino. N Engl J Med 2006;355:1345-56.

2. Franz. eMedicine Neurology 2010; 1-60.

Cerebro Piel Retina Riñón Corazón

Complejo Esclerosis Tuberosa

Máculas hipopigmentadas ( ≥3)

2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus

Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254

Angiofibromas faciales (≥3)

Placa fibrosa

Complejo Esclerosis Tuberosa (Piel)

Manifestaciones dermatológicas

Fibromas ungueales (≥2)

Manifestaciones dermatológicas

Lesiones cutáneas en confeti


http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCK-5ua7e4scCFYO1GgodjhwFHg&url=http://piel-l.org/libreria/item/577&psig=AFQjCNEq2rZTNSrOFm_PhKw_LtdRXnX9ug&ust=1441640130158595

Criterios Mayores

Placa de Shagreen




Criterios Mayores

Rabdomiomas cardiacos



• Suele ser el primer hallazgo

• Prevalencia: 50%

• Regresión

• Asintomaticos +/- arritmias

( WPW)

Complejo Esclerosis Tuberosa (Corazón)

Manifestaciones oculares

Lesiones en retina en 87% de los

pacientes con CET

• Hamartomas retinianos (35-50%):

FACOMAS

• >1 es criterio mayor

• No suelen afectar visión

excepto si afectan a la mácula

• Se dan a cualquier edad

• Existen formas planas y formas

en racimos

• Mancha acrómica retiniana (39%)

• Zona de hipopigmentación

Manifestaciones oftalmológicas

Manifestaciones renales

Suponen la segunda causa de morbimortalidad.

Importancia en el adulto

1. Angiomiolipomas. 75-80% de los pacientes con

CET mayores de 10 años. Su prevalencia

aumenta con la edad

2. Quistes renales. 14-36%

3. Carcinoma de células renales. 2-3% de los

pacientes con CET, es la misma incidencia que la

población general pero a edades mas tempranas.

TSC2 mayor riesgo

de malignización



Criterios Mayores

Linfangioleiomiomatosis (LAM)



o Mujeres 30-40 años, 80%

o Infiltración del tejido muscular

liso pulmonar

o Neumotórax de repetición

o 1/3 asociac angiomiolipomas

o Etiología: posible mutación

somática de TSC2

Complejo Esclerosis Tuberosa (Pulmón)

Índice



gigantes (SEGA)?







Anomalías neuropatológicas en TSC

Túberes corticales 70%

Nódulos subependimarios 90%

Astrocitomas de células gigantes (SEGA) 5-20%

(Primera causa de mortalidad)

Quistes subcorticales

Líneas de migración de sustancia blanca

Áreas de displasia cortical focal

Complejo Esclerosis Tuberosa: Anomalías neuropatológicas

Son tumores benignos (no siempre)

Generalmente de crecimiento lento

Frecuentemente asientan cerca del

agujero de Monro

Compuestos por grandes astrocitos

Clasificados como gliomas de grado I

Astrocitomas de Células Gigantes (SEGA) (Subependymal Giant Cell Astrocytoma)

También reciben el nombre de tumores subependimales

de células gigantes

Aparecen en 5 - 20% de los pacientes con CET

Se suelen originar a partir de un NSE en foramen de

Monro, posiblemente debido a la proteína ERK1

Pueden crecer a cualquier edad incluso en

recién nacidos, pero tienden a crecer mas rápidamente

en la pubertad y hasta los 25 años

Es una de las principales causas de fallecimiento en ET

1 kinasa extracelular reguladora de señal

Astrocitomas de Células Gigantes (SEGA)

Controles en el Paciente con CET

RM craneal RM al diagnóstico de CET

RM cada 1-3 años hasta los 25 años en pacientes

asintomáticos sin SEGA

RM cada 3-6 meses en pacientes con SEGA

asintomático

Diagnóstico del SEGA

Criterios Neuroimagen

NÓDULOS

SUBEPENDIMARIOS

Lesiones nodulares en la

superficie ependimaria de

los ventrículos

Tendencia a la calcificación

Hiperintensos en T1

Hipointensos en T2

Captación de contraste

variable

Criterios Neuroimagen

SEGA

Lesiones próximas al

Monro

Hipo/isointensos en T1

Hiperintensos en T2

Calcificación variable

Realce intenso

Cuadro de hidrocefalia aguda (obstrucción agujero

de Monro)

Hipertensión intracraneal progresiva: vómitos,

cefalea, disminución del nivel de conciencia,

disminución de agudeza visual, ceguera, triada de

Cushing …

Cambios sutiles:

Alteraciones de la personalidad

Cambio en el patrón de las crisis convulsivas

Déficit neurológicos focales nuevos

Náuseas, pérdida de peso, pérdida de visión,

cefalea…

Astrocitomas de células gigantes (SEGAS) SEGA: Clínica

Índice



gigantes (SEGA)?

Tumorogénesis en la Esclerosis

Tuberosa






Cromosoma 16p13

Gen TSC2

Proteína Tuberina

Cromosoma 9q34

Gen TSC1

Proteína Hamartina


20% No se encuentra alteración TSC1/TSC2

80%

27%

73%

2/3 Mutaciones de novo

2% Mosaicismo germinal

GENES

SUPRESORES

DE TUMORES

Reguladores de

la vía mTOR


TSC Fisiopatología

En la actualidad en el Complejo Esclerosis Tuberosa

se concede un papel etiopatogénico primordial a la

vía de la mTOR cinasa1,2,3



La formación de tumores en el CET tras la alteración de

la vía mTOR, se cree que es debida al modelo de

tumorogénesis conocido como los “dos golpes de

Knudson”

Los genes TSC1 y TSC2 son genes supresores

tumorales. Es necesaria la inactivación de uno o de los

dos alelos de los genes TSC1 o TSC2 para el desarrollo

de tumores

1. Primero se produciría una mutación en la línea germinal que

inactivaría uno de los alelos

2. Después se produciría una mutación a nivel somático en el

otro alelo que causaría la pérdida de la heterocigosidad que

conlleva una pérdida completa de la función



Esta pérdida de heterocigosidad se

encuentra frecuentemente en los

angiomiolipomas renales y en los

rabdomiomas cardiacos, pero es raro

encontrarla en los SEGA y en los túberes



Otras hipótesis:

Inactivación post-transaccional del complejo TSC1-TSC2

por medio de la activación de la Akt cinasa que causaría

el stop de toda la vía

Inactivación del complejo hamartina-tuberina por la

cinasa ERK 1

Alteración de la estabilidad del complejo TSC1-TSC2 por

cinasas como DAPK. La manipulación de esta cinasa

actúa como un mediador positivo en la vía de

translacción mTOR1 como respuesta al factor

estímulante del crecimiento1


1. Grajkowska Folia Neuropathol 2010;48:139-149

TSC Fisiopatología Complejo Esclerosis Tuberosa

Índice



gigantes (SEGA)?




relacionados con Esclerosos

Tuberosa?



Paciente con Esclerosis Tuberosa asociada a SEGA:

¿intervención farmacológica o cirugía?.

TRATAMIENTO CLÁSICO

Tratamiento del SEGA

DIAGNÓSTICO Rx DE SEGA

CIRUGÍA

CADA 3 MESES

Revisión clínica

Revisión oftalmológica

RM

CRECIMIENTO o SINTOMATOLOGÍA

SINTOMÁTICO

ASINTOMÁTICO

Tratamiento de los astrocitomas de células

gigantes (SEGAS)

• Tumores difíciles de resecar por gran vascularización • “Clásicamente solo se resecaban si crecían o daban sintomatología” • Dificultad para valorar la sintomatología en niños pequeños

o con deficiencia cognitiva

2010 World Journal

of Pediatrics

Mejores resultados si se realiza cirugía precoz

Dificultad de resección si deforman agujero de Monro

Inutilidad de DVP si hidrocefalia

IMPORTANCIA DD ENTRE NSE/SEGA



gigantes (SEGAS)

• Tumores difíciles de resecar por gran vascularización • “Clásicamente solo se resecaban si crecían o daban sintomatología” • Dificultad para valorar la sintomatología en niños pequeños

o con deficiencia cognitiva

2010 World Journal

of Pediatrics

Mejores resultados si se realiza cirugía precoz

Dificultad de resección si deforman agujero de Monro

Inutilidad de DVP si hidrocefalia

IMPORTANCIA DD ENTRE NSE/SEGA

PUNTO DE VISTA DEL

CIRUJANO


Complicaciones/Secuelas de la cirugía:

Déficit motores permanentes (6-12,5%)

Hemorragias o colecciones subdurales (10-20%)

Déficits cognitivos

Resección incompleta

Hidrocefalia aguda tras intervención quirúrgica

muerte



gigantes (SEGAS)


EN CONTRA DE LA CIRUGÍA Sun P, Krueger D, Liu J. OutcomesSurgical resectionof subependymal giant cell astrocytomas

(SEGAs) and changes in SEGA related conditions: a US national database study. Curr. Med Res

Opin 2012 Apr; 28(4)657-63

Estudio retrospectivo de 47 pacientes US demuestra la

falta de eficacia de la cirugía de SEGA en reducir los

síntomas asociados. Al contrario, la prevalencia de

convulsiones, hidrocefalia, alteración visual, cefalea,

autismo, infarto o hemiparesia parece aumentar durante los

siguientes 12 meses. Sun P, Krueger D, Liu J. Surgical resectionof subependymal giant cell astrocytomas (SEGAs) and

changes in SEGA related conditions: a US national database study. Curr. Med Res Opin 2012

Apr;;28(4)651-6

34% complicaciones quirúrgicas

24% Reintervenciones en el primer año

Caso 1 CFC

Remitido a los 5 años por epilepsia refractaria

(1995)

RM craneal: túberes y NSE

Cirugía de epilepsia 2000 Libre de crisis

2002 2003 2004 2005

15 años

EXITUS

2005

SEGA. Tratamiento: ¿cirugía?. Hospital Niño Jesús

Caso 2 OSG

14/11/07: Cefalea, vómitos edema de papila

Última RM craneal (25/10/06): Túberes y NSE (menos de un año)

IQ urgente

El paciente se interviene

Pero, el 06/06/08 Recidiva

tumoral

02/03/09 Crecimiento, hidrocefalia. IQ de nuevo

Resto tumoral

09/05/11: Crecimiento del resto tumoral

Inicio de Rapamicina abril 2009

TRATAMIENTO CON INHIBIDORES mTOR

o La idea de un tratamiento etiopatogénico en el

CET ilusiona a médicos y enfermos

o 2009 Franz publica enfermos tratados con

sirolimus

o 2010 Krueger publica un estudio de 28 pacientes

con CET y SEGA tratados con everolimus.

o En el 75% se reduce el tumor a los 6 meses de

tratamiento


Estudio fase II de Everolimus en SEGA

No. de pacientes 28

Mediana de edad (rango), años 11 (3-34)

Rango de edad, n (%)

3 a 12 to

Respuesta en volumen del SEGA principal

≥30% reducción:*

26 27 26 18 8 No. de pacientes:

65% 78% 77% 67% 75%

28

—

*Por revisión central

Franz D y col. Presentado en ASCO 2010

La mediana de reducción del volumen del SEGA a los 6 meses fue 0.93 cm3

(P

Respuesta en el volumen total de los SEGA

*13 patients had a 2nd smaller SEGA (12 with a SEGA in the contralateral ventricle). †By central review.

Franz et al. NEJM. In press; Data on File.

≥30% reduction:†

26 27 26 18 8 No. of pts:

65% 78% 77% 67% 75%

28

—

Basal 3 meses de everolimus

Reducción del volumen de SEGA

y Resolución de Hidrocefalia

Krueger et al. N Eng J Med, November, 2010: 1801-10c

TRATAMIENTO CON INHIBIDORES mTOR

o 2013 Exist-1 ensayo de fase III, controlado doble

ciego, aleatorizado de everolimus frente a placebo en

pacientes con CET que presentan SEGA

o Resultados:

o Disminución > 50% en 35% de los SEGA tras 6-9

meses de tratamiento

o Seguridad de su uso durante 29 meses

o Ningún SEGA crece durante el tratamiento

o Efectos secundarios : SUSCEPTIBILIDAD A

INFECCIONES


Reacciones Adversas (RA) (1/2)*

*Acontecimientos adversos relacionados con everolimus en ≥10% de los pacientes; todas las

infecciones se consideraron por protocolo relacionadas con el tratamiento; evaluado según CTC v3.0

Todos grados Grados 3-4 *

Estomatitis 22 (79) 1 (4)

Infección tracto respiratorio superior 22 (79) 0

Sinusitis 11 (39) 1 (4)

Otitis media 10 (36) 0

Pirexia 8 (29) 0

Dermatitis acneiforme 7 (25) 0

Diarrea 6 (21) 0

Vómitos 2 (7) 0

Celulitis 6 (21) 0

Tiña corporal 4 (14) 0

Krueger et al. N Eng J Med, November, 2010: 1801-10c

Índice



gigantes (SEGA)?







FDA y la EMEA han aprobado el uso de

everolimus en pacientes con SEGAs no

susceptibles de tratamiento quirúrgico

En España Everolimus está aprobado y financiado

su uso comercial en pacientes con esclerosis

tuberosa y SEGA


¿intervención farmacológica o cirugía? Perfil del paciente

Tratamiento del SEGA con inhibidores mTOR

Dosis 4,5 mg/m2 superficie corporal

Tasa de respuesta de 70-80%

Eficacia objetivable a los 2-3 meses de iniciado

tratamiento y mantenida en el tiempo

Prácticamente ningún paciente en tratamiento

presenta crecimiento de SEGA

Los niveles sanguíneos deben mantenerse 5-

15ng/ml

Efectos adversos aceptables


¿intervención farmacológica o cirugía? Perfil del paciente

Tratamiento del SEGA con Everolimus


gigantes (SEGAS)

SEGA con síntomas agudos el tratamiento de elección es la

resección quirúrgica

SEGA en crecimiento pero asintomático

CIRUGÍA

SEGAs unilaterales que se piensa que son fácilmente

resecables

Pacientes sin otras comorbilidades

INHIBIDORES de mTOR

SEGA asintomático

Contraindicación de cirugía general

Cuando la resección completa es improbable

Lesiones bilaterales/múltiples

Afectación multisistémica


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