Farmacocinetica

PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGIA.FARMACOCINETICA

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL DE LOS LLANOS CENTRALES ROMULO GALLEGOSAREA DE LA SALUDASIGNATURA: FARMACOLOGIA.

ABRIL 2008ABRIL 2008Profesor: REINALDO PINTO

PRINCIPIOS GENERALES

La Farmacología es una de las disciplinas mas amplias, que abarca los conocimientos relativos a origen, propiedades físicas, químicas, combinaciones, acciones fisiológicas, absorción, biotransformación, excreción y aplicaciones terapéuticas de los fármacos.

Fármaco. Es cualquier agente químico que modifica el protoplasma viviente y son pocas las sustancias que no quedaran incluidas en esta definición.

Profesor: REINALDO PINTO

FARMACOCINETICA

Estudia la evolución del medicamento en el organismo en función de el tiempo y la dosis.

Los fármacos casi siempre son compuestos extranos al organismo como tales no se forman y eliminan continuamente como sucede con las sustancias endógenas.

Tiene una importancia capital para determinar el inicio la duración y la intensidad del efecto.


•Liberación

•Absorción

•Distribución

•Metabolismo

•Excreción

Para producir los efectos característicos un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde actúa. Las concentraciones del fármaco libre alcanzadas están en función de la dosis del producto administrado pero también dependen de la magnitud y rapidez de los procesos.


Esquema de relaciones entre absorción, distribución unión, metabolismo y eliminación de un fármaco y su concentración en el sitio de acción.

Sitio de acción Receptores

Ligado Libre

Absorción

CirculaciónGeneral

Fármaco Libre

Fármaco Ligado Metabolito

Biotransformación

Excreción

Depósitos Tisulares

Libre Ligado


Absorción de Fármacos

Proceso de transporte del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica. Se produce en el estomago y en la porción proximal del intestino delgado.

Las membranas celulares son atravesadas por propiedades fisicoquímicas del fármaco molecular y el tipo de membrana.


Características Importantes de un Fármaco

•Poder de disolución en la célula.

•Liposolubilidad.

•Poder de ionizacion. {Fármacos polares y no polares}.

•Polaridad.


Características de la Membrana Celular

• La membrana celular esta formada por un bicapa de lípidos anfipaticos con cadenas de carbohidratos orientados al interior para formar una base hidrófoba continua, sus cabezas hidrofilicas orientadas al exterior.

• Las moléculas de lípido individuales varían de acuerdo a la membrana y pueden moverse en sentido lateral y dar a dicha membrana propiedades de fluidez, flexibilidad, gran resistencia eléctrica y impermeabilidad a moléculas polares.

• Las proteínas que se en encuentran dentro de la bicapa sirven como receptores de canales iónicos o transporte contribuyendo como blanco selectivo para la acción de medicamentos.


Interacción Capa Lipidica-FármacoProfesor: REINALDO PINTO

La Difusión pasiva es el mecanismo principal por el cual la mayoría de los fármacos atraviesan las membranas celulares.

Por disolución en el componente lipoideo de la membrana celular y filtración a través de los poros.

FármacoÁcidos y Bases Débiles

En Solución

Ionizada

Hidrosoluble, y si el tamaño del ion es muy grande, muy poco difusible.

No Ionizada

Liposoluble, difundemuy bien a través de la membrana celular


Ionizacion de los electrolitos

• Depende de los siguientes factores.

• Pka. Log negativo de la constante de disociación de un acido. A mayor acidez mayor valor Pka.

• Pkb. Log de constante de disociación de una base. Puede expresarse en valores de Pka, si Pka= 14-Pkb. Una base con un Pka bajo es una base débil, si el Pka es alto es una base fuerte.

• Concluyendo. El Pka es el pH en el cual la mitad del Fármaco, se halla en su forma ionizada.


Ácidos Pka Bases

Fuerte 1 Débil

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Débil 14 Fuerte


Efecto del pH en la distribución de los medicamentos.

Barrera Lipida de la Mucosa EstomacalBarrera Lipida de la Mucosa Estomacal

Plasma

Jugo GástricoJugo Gástrico

HA

HAHA A- + H+A- + H+

0.0010.001 10011001

Acido Débil.Acido Débil. HAHA A- + H+A- + H+ Pka.= 4.4Pka.= 4.4

10011001

HA + A-HA + A-

10001000

A- + HA- + H++

Conclusión. En el estado estable d un fármaco acido se acumulara mas en el lado de mayor alcalinidad de la membrana. Al contrario un fármaco básico se acumulara mas en el lado de mayor acidez.

Proceso llamado retención de Iones.


Absorción, Biodisponibilidad y Vía de Administración del Fármaco.

• Absorción. Rapidez con que un medicamento sale de su sitio de administración y el grado con que lo hace.

• Biodisponibilidad {Gran importancia para el medico}. Es el grado fraccionario en que una dosis del fármaco llega a su sitio de acción.


Fármaco Vía OralVía Oral Absorción

Estomago e Intestino

•Metabolizado•Excretado en Bilis

•Ambas Cosas

CirculaciónCirculaciónPortalPortal

Fracción no excretadaLlega por circulaciónSistémica al sitio de

Acción.

Factores de los cuales va a depender.

1. Características de presentación del Producto.2. Propiedades Fisicoquímicas.3. Ambas

Efectos del primer paso hepático.

Una fracción de la dosis administrada y absorbida será inactivadaantes de llegar a la circulación general y se distribuya en su sitio de acción. Si la habilidad metabólica, excretora del hígado es muygrande con relación al fármaco será menor su biodisponibilidad.


Absorción

Fármaco

Una fracción en Estomago y la

restante en Intestino


Metabolismo

Toda la circulación Intestinal desembocaen el sistema porta.A nivel hepático

es metabolizadoy una fracción es

Excretada en Bilis.


Vías de Administración

• Vía Oral. {Acetaminofen}.• Vía Sublingual. {Captopril}.• Vía rectal. {Supositorios}.• Vía Intramuscular. {Vacuna Hepatitis B}.• Vía Intravenosa. {Antibióticos Intrahospitalarios}.• Vía Subcutánea. { Insulina}.• Vía Tópica. {Analgésicos y Cremas Antimicóticos}.• Vía Transdermica. {Parches de Nitroglicerina}.• Vía Inhalatoria. {Broncodilatadores}.• Vía Intratecal. {Anestesia Epidural}.• Vía Intraarterial. {Cateterismo Cardiovascular}.• Vía intraosea. {Citostaticos}. Profesor: REINALDO PINTO

Distribución del Fármaco.

• Posterior a su absorción o administración en el torrente circulatorio un fármaco se distribuye en los líquidos intersticiales e intracelulares.

• Tal fenómeno expresa muy diversos factores fisiológicos y las propiedades fisicoquímicas particulares de cada producto.


Elementos de los que depende la llegada y la posible cantidad

del fármaco a nivel tisular.

• Gasto cardiaco.

• Corriente sanguínea regional.

• Volumen tisular.


Órganos que reciben la mayor parte del medicamento.

• Hígado.

• Riñón.

• Encéfalo.


Órganos con escaso riego sanguineo.

• Músculo.

• Casi todas las vísceras.

• Grasa.

Es debido a que tardan mas Es debido a que tardan mas tiempo en llegar e incluye una tiempo en llegar e incluye una fracción mayor de Masa fracción mayor de Masa Corporal.Corporal. Profesor: REINALDO PINTO

Distribución del Fármaco gracias a la Circulación Sistémica.

Fracción Libredel Fármaco


Relación Gasto Cardiaco y Volumen Tisular.


Proteínas Plasmáticas y Transporte de Fármacos Hidrosolubles y

Liposolubles.• Fármacos Hidrosoluble. Tienen pequeño

volumen de distribución y altas concentraciones en sangre.

• Fármaco Liposoluble. Gran Volumen de Distribución y bajas concentraciones en sangre.

Albúmina. Albúmina. Fármacos Ácidos Fármacos Ácidos

Globulinas Alfa 1 Ácidos.Globulinas Alfa 1 Ácidos. Fármacos Básicos.Fármacos Básicos.

Lipoproteínas.Lipoproteínas.


Fármacos Hidrosolubles• Tiene alta afinidad por las proteínas

plasmáticas tiene menos probabilidad de absorción en el interior de los tejidos, debido a este su distribución y comienzo de acción es lento.

Fármacos Liposolubles

• Poca unión a las proteínas plasmáticas, ingresan fácilmente a los tejidos y se distribuyen a través del cuerpo. Inclusive pueden reabsorberse en la circulación a partir del tejido adiposo.


Redistribución {Tiopental}

Fármaco muy liposoluble Encéfalo corriente

sanguínea muy grande.

Actúa

A nivel del aparato cardiovascular

Administración I.V.o Inhalatoria.

El cese del efecto farmacológicose debe a la redistribución.

Difunde a otrostejidos comoel músculo.

Ya que el tipoental difunde a otros tejidos como el músculo. Existe escasa unión a

los componentes encefálicos.


Excreción o eliminación de Fármacos.

• Es la suma de procesos que conllevan a la desaparición del fármaco del organismo. Depende del metabolismo y la excreción.

• Metabolismo. Proceso de alteración química de los fármacos en el organismo.

• Profarmaco. Sustancia que cuando es administrada es inactiva y se transforma en activa por el efecto de primer paso hepático. Bien sea por reacciones de hidrólisis de enlaces ester o amida.


FármacoFármaco

Sitio de AcciónSitio de Acción

Características Lipofilicas que facilitan el paso del medicamento por las membranas Biológicas, y el acceso al interior del sitio de

Acción obstaculizan su eliminación del organismo.

Excreción de fármaco en forma intactaInterviene muy poco en la eliminación

Global de casi todos los Agentes terapéuticos.


• Metabolizar o biotransformar el fármaco en metabolitos mas hidrófilos es necesario para que puedan ser excretados y así culmine su acción biológica.

• Dicha biotransformación convierte metabolitos apolares en polares pero puede producir metabolitos mas fuertes biológicamente o mas tóxicos. Es por ello que debe respetarse la vía de administración.


Tip Clínico• Durante el paso del fármaco por el sistema

tubular renal una serie de enzimas llamadas peptidasas renales inactivan múltiples compuestos exógenos.

• Es por ello que se han desarrollado inhibidores de los mismo como la cilastatina. Esta ultima viene asociada al Imipenem, así dicho antibiótico no es inactivado y ejerce su efecto terapéutico sin complicaciones.


Metabolismo de Fase I

• Fase I. Funcionalizacion

• Alteración química del fármaco ya sea por. 1) Oxidación, 2) Reducción, 3) Hidrólisis y 4) Combinación de estos procesos.

• Los metabolitos obtenidos pueden conservar actividad farmacológica.

• Los sistemas enzimáticos que actúan en esta fase se encuentran a nivel del retículo endoplasmico.


Sistema del Citocromo P-450.

• Actúan como oxidasas terminales.

• Reacciones de catalizacion. Hidroxilacion Aromática de cadenas laterales. Desaquilacion de N-O-Y-S. Deshalogenacion, Desulfuración, Oxidación de N, Hidroxilacion de N y Sulfooxidacion.

• El fármaco sufre cambios sutiles en su composición química. Como resultado de esta puede mantener su actividad terapéutica.


Metabolismo de Fase II

• Fase II. Reacciones de Conjugación.

• Objetivo es la eliminación por orina o Bilis.

• Ocurre en el citosol.

• La reacción mas importante es la Glucoronidacion.

• Consiste en transformar compuestos endogenos y exógenos en la forma de Glucuronidos O-N-Y-S mas hidrosolubles y eliminables por bilis u orina.


Factores que modifican el metabolismo de los fármacos.

• Modificaciones debido a la edad.

• Determinaciones Ambientales.

• Enfermedades con repercusiones metabólicas.

• Edad y Sexo.

• Farmacogenetica.Profesor: REINALDO PINTO

Órganos principales de excreción.

• Riñón. Elimina sustancias hidrosolubles.

• Sistema Biliar. Elimina sustancias liposolubles.

• Otras vías de eliminación. Intestino, saliva, sudor, leche materna y pulmón entre otros.


Excreción Renal.

• Abarca tres fenómenos.

1. Filtración glomerular.

2. Secreción tubular activa.

3. Reabsorción tubular.


Filtración Glomerular.

• Fármacos y metabolitos presentes en el plasma llegan al glomérulo.

• Importante. Solo la fracción libre del fármaco lo hace. Aquellos unidos a proteínas plasmáticas no lo hacen.

• Solo el 20 por ciento del plasma se filtra a través de los poros del endotelio glomerular. El resto lo hace por las arteriolas eferentes que llegan a los tubulos renales.


Secreción Tubular Activa

• A nivel del tubulo renal proximal se produce secreción activa mediada por un transportador el cual puede aportar fármaco al liquido tubular.

• Los transportadores son. Glucoproteinas P y la proteína tipo 2 hacen posible la secreción de los aniones anfipaticos, y metabolitos conjugados.


Reabsorción Tubular

• Los transportadores de Membrana situados en la porción distal del tubulo renal se encargan de la reabsorción activa del medicamento desde el interior del tubulo, para devolverlo a la circulación general.

• Gran parte de esa reabsorción no depende de una función iónica para realizarse.


Efecto del pH urinario y reabsorción tubular.

• A nivel tubular proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan reabsorción pasiva neta.

• Las células del tubulo son menos permeables a las formas ionizadas de electrolitos débiles. Es por ello que va a depender dicha reabsorción del pH.


• A mayor alcalinidad en la orina tubular se excretan los ácidos débiles con mayor rapidez debido a encontrarse ionizados y disminuye la reabsorción pasiva.

• A mayor acidez en la orina tubular se excretan menos los ácidos débiles debido a encontrarse ionizados y aumenta la reabsorción pasiva.


Excreción por Bilis y Heces.• Los sistemas antes mencionados a nivel renal también se

encuentran en la membrana canalicular del hepatocito y secretan de manera activa medicamentos y metabolitos incorporándolos a la bilis.

• Los fármacos liposolubles son incorporados a transporte por glucoproteina P. Metabolitos conjugados de medicamentos son trasportados MRP2.

• Dichos medicamentos liposolubles pueden reabsorberse a través de la circulación enterohepatica otra fracción es excretada en las heces.

• Otros pueden ser liberados a la circulación sistémica y llegar a nivel renal para su posterior excreción.


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