Asociacin de Farmacocintica Clnica del Per Afa-CP

FARMACOLOGA MDICAC-3: FARMACOCINTICABiotransformacin y excrecin

ANGEL ALVARADO YARASCA; M.C. RICHARD YAYA ARAUJO

USMP FAC. DE MEDICINA HUMANA

3. BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOSDefiniciones Metabolismo Es un proceso que implica el anabolismo, catabolismo y la particin de sistemas enzimticos. Biotransformacin Es un proceso de conversin bioqumico de los frmacos y agentes xenobiticos, con la participacin de sistemas enzimticos, en molculas activas o inactivas. Este trmino debe utilizar para indicar el metabolismo de los frmacos.

Agentes xenobiticos Son agentes qumicos extraos al organismo, que al ser administrados producen efectos biolgicos, no libres de efectos indeseables, y pueden permanecer en el organismo hasta que sean biotransformados en molculas fcilmente eliminables Tipos de sustancias xenobiticasy y y y

Medicamentos o frmacos Cosmticos Excipientes sintticos

y y y

Insecticidas Herbicidas Contaminantes ambientales de diverso origen: Como residuos slidos, de vehculos e industriales.

Toxinas diversas como las micotoxinas: esterigmatocistina, aflatoxinas Toxinas microbianas

Objetivos de la biotransformacin La conversin de los frmacos en otros compuestos es para, hacerlos: Muy polares e hidrosolubles Muy ionizables. Menos difusibles y de fcil eliminacin renal. Factores que afectan la biotransformacin Edad (reducida en pacientes ancianos y nios) Sexo (las mujeres son ms sensibles al etanol) Especie (fenilbutazona 3h; conejo 6h; caballo 8h; mono 18h; ratn 36h) Ruta de biotransformacin (puede cambiar, segn la especie). Raza (acetiladores rpidos y lentos de la isoniazida, rpido = 95%, Esquimal 50%, Britnicos 13%, Finlandeses 13%. Condicin clnica o fisiolgica Metabolismo de primer paso (pre- sistmico)

Sitios de reacciones de biotransformacin Los frmacos atraviesan la membrana del hepatocito para llegar al sitio donde se encuentran las enzimas para su biotransformacin; las molculas hidroflicas lo hacen lentamente en comparacin de las lipoflicas. Siendo los sitios de las reacciones de biotransformacin: Retculo endoplasmtico liso. Los frmacos llegan por la sangre venosa portal, y sus metabolitos se excretan por la bilis. Microsomas. Los frmacos llegan por la sangre arterial sistmica; en ella, se encuentran las oxidasas de funcin mixta dependientes del citocromo P450, y sus metabolitos salen por la sangre venosa. Cubierta nuclear y enzimas del citosol del hgado. Excepcionalmente en: Membrana plasmtica Tracto gastrointestinal Placenta

Sitios de reacciny y

Enzima de biotransformacin Hidrolasas como las colinesterasas

Frmacos biotransformados Acetilcolina, acetilsaliclico, succinilcolina cido procana,

Hgado Plasma

y

Epitelio del TGI

Esterasas del TGI Jugo gstrico Hidrlisis por las proteasas

Tiramina Bencilpenicilinas, eritromicinas Insulina

Microorganismos del TGI produce Aminocidos descarboxilacin Reduccin en los segmentos distales Pigmentos biliares del intestinoy y y

Pulmones Riones Receptor y en la proximidad SNC Placenta y feto

Prostanoides Nitritos Acetilcolina destruida por la AChE Las COMT NTs y sustancias anlogas.

y y

Sistemas enzimticos de biotransformacin Los sistemas enzimticos que biotransforman a los frmacos, son considerados sistemas no selectivos de desintoxicacin para liberar al organismo de una amplia gama de agentes xenobiticos. Los sistemas enzimticos que participan en las reacciones de biotransformacin son el sistema microsomal, las enzimas solubles, los lisosomas y la microflora intestinal. Las enzimas reductoras son mucho menos frecuentes que las oxidativas.

Sistema enzimtico Citocromo P450

Localizacin del sistema enzimtico Superficie del retculo endoplasmtico liso heptico.

Esterasas y amidasas En el retculo endoplasmtico heptico, intestinal y otros tejidos del inespecficas organismo. Proteasas y peptidasas Retculo endoplasmtico de casi todos biotransforman frmacos polipptidos. los tejidos, que

Hidrolasa de epxido Retculo endoplasmtico de casi todos los tejidos. microsmica, muy cerca de la citocromo P450 Alcohol deshidrogenasa Enzima citoplasmtica soluble. Xantinooxidasa Monoaminooxidasa Enzima no microsmica que interviene en la sntesis del cido rico. Se encuentra en el hgado y otros tejidos.

Sistema enzimtico complejo o sistema de monooxigenasas u oxidasas de funcin mixta Se denominan enzimas microsmicas, ya que al homogeneizar el rgano heptico se rompe en fragmentos muy pequeos, que forman microvesculas, denominados microsomas. Las enzimas de este sistema se encuentran localizadas en la fraccin lisa del retculo endoplasmtico desprovisto de ribosomas, y resulta muy difcil su separacin de las lipoprotenas y su solubilizacin, por lo que se les conoce como dependientes del mencionado retculo. Este sistema tiene varias enzimas, siendo la ms importante la superfamilia citocromo P450, las mismas que en su mayora son monooxigenasas de funcin mixta y requieren NADPH y oxgeno molecular.

Citocromo P450 El citocromo P450, es un hemotiolato (hemoprotena) enzimtico, constituida por un gen que tiene en el centro el ADN (que es el campo de lectura gentico) y en la terminacin izquierda la regin promotora, que controla la velocidad a la que transcribe el ARNm y de manera indirecta la velocidad de la biotransformacin de los frmacos y otros agentes xenobiticos. Identificadas con las siglas de CYP. Es el sistema centinela que primero aprehende e incapacita a muchos agentes xenobiticos. Se identifica y se denomina citocromo P450, debido a que es reducido por el monxido de carbono, con el que forma un complejo que presenta un cambio espectral caracterstico a una longitud de onda de 450 nm en el espectrofotmetro.

Nomenclatura para las isoenzimas del citocromo P450Siglas del nombre Familia Subfamilia Isoforma individual dentro de la subfamilia Se asigna otro nmero arbigo que indica un producto gnico concreto de la subfamilia.

La letra mayscula Se identifica con un Se designan poniendo a continuacin una CYP, indica que la nmero arbigo. isoforma es de letra mayscula. origen humano. Pertenecen a la familia cuando la secuencia de aminocidos de las protenas de identidad es mayor de 40%. Pertenecen a la subfamilia cuando las secuencias de aminocidos de las protenas tienen una igualdad mayor de 55%. CYP2D

CYP

CYP2

CYP2D6

Isoformas o isoenzimasIsoforma Subfamilia CYP4 50 CYP1 CYP 1A2 CYP1A1/2 CYP2 CYP2A6 CYP2B1 CYP2C CYP 2C9 CYP 2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3 CYP3A4 CYP3A5 Si un compuesto es biotransformado por la CYP3A4 en estudios in vitro: Produce las interacciones de importancia clnica. Las CYP3A4 y CYP3A5, participan al mismo tiempo en la biotransformacin del 50% de los frmacos. La CYP2D6 participa en la biotransformacin de los frmacos. La CYP2C participa en la biotransformacin de los frmacos. La CYP1A1/2 y la CYP2A6 activan a los productos ambientales procarcingenos en carcingenos. Frmacos biotransformados

Inductores e inhibidores enzimticos En el ao de 1954, Richardson y cols, administraron en forma simultnea, dos agentes carcingenos con la finalidad de incrementar la incidencia de cncer en ratas: 4-dimetilaminoazobenceno 3-metilcolantreno Observaron que la hepatocarcinognesis del azobenceno se suprima. Este resultado se explic al conocer que el 3-metilcolantreno induce la sntesis de enzimas microsmicas que biotransforman a los colorantes azoicos por reaccin de N-desmetilacin y azorreduccin, originando productos no cancergenos.

Induccin enzimtica Frmacos inductores enzimticos Son aquellos que tienen la capacidad de inducir la actividad del sistema citocromo P450, para autometabolizarse e incrementar el metabolismo de los agentes xenobiticos. El incremento del metabolismo de los frmacos, conlleva a:Un aumento de produccin de metabolitos y del clearance heptico Una disminucin del tiempo de vida media. Una disminucin de la concentracin plasmtica y del frmaco libre, esto disminuye los efectos farmacolgicos si los metabolitos son inactivos. Aumentan los efectos farmacolgicos si los metabolitos son activos.

Se conocen unos 200 frmacos que tienen dicha capacidad, y causar una disminucin de la actividad farmacolgica de otros frmacos.

Frmaco sustrato Ibuprofeno, fenitona Nifedipino, amiodarona, diltiazem, quinidina.

Inductor interactante Rifampicina, barbitricos

Isoforma del citocromo P450 CYP 2C9 CYP 3A4

verapamilo, Glucocorticoides: Barbitricos Macrlidos Tamoxifeno, paclitaxel, ciclosporina. Rifampicina Triazolam, diazepam, midazolam. Eritromicina, miconazol, dapsona. Cocana, lidocana.

Testosterona. Lovastatina Terfenadina

Frmaco sustrato

Inductor interactante

Isoforma del citocromo P450 CYP 2C9

Warfarina Bilirrubina no conjugada. Betabloqueadores: Propranolol Teofilina, metadona

Rifampicina Fenobarbital Fenobarbital

Anticonceptivos orales con baja dosis de Fenobarbital estrgeno: etinilestradiol Carbamazepina Progesterona Fenitona Glucocorticoides Griseofulvina, rifampicina Fenilbutazona. Warfarina, tolbutamida, digitoxina

CYP 3A4

CYP 3A4

Inhibicin enzimtica

Frmacos inhibidores enzimticos Son aquellos que tienen la capacidad de inhibir o inactivar la actividad del sistema citocromo P450, disminuyendo el inicio de su metabolismo y el de otros agentes xenobiticos, y por lo tanto incrementar su accin. La inhibicin del metabolismo, ocasiona: Un incremento de los efectos farmacolgicos, lo que puede ser txico. Una inhibicin de los efectos de los profrmacos, ya que ellos necesitan biotransformarse en agentes activos.

Interacciones Medicamentosas Frmaco sustrato Warfarina Inhibidor interactante Fenilbutazona, sulfafenazol Isoforma del citocromo P450 CYP 2C9 CYP 2C19

Diazepam, codena, dextrometorfano, Quinidina imipramina, propranolol Mefenitona Fluoxetina Codena, alfentanilo, dextrometorfano Terfenadina Warfarina Teofilina Ketoconazol Eritromicina Macrlidos Ketoconazol Sulfinpirazona Eritromicina

CYP 2D6 CYP 3A4/5

Frmaco sustrato Azatioprina, mercaptopurina Anticoagulantes orales: warfarina Benzodiazepinas Suxametonio, procana Fenitona Ciclofosfamida, antidepresivos Propranolol, warfarina Petidina Ciclosporina fenitona,

Inhibidor interactante Alopurinol Disulfiram Disulfiram Anticolinestersicos: Ecotiopato Cloranfenicol Glucocorticoides teofilina, Cimetidina Inhibidores de la MAO Eritromicina

Tipos de reacciones de biotransformacinReacciones de fase I: Oxidacin Oxidacin Hidroxilacin aliftica Hidroxilacin aromtica Deshidrogenacin de etanol Sulfxidos Oxidacin de N-Hidroxilacin sistema C-N N-Desalquilacin N-Oxidacin Desaminacin oxidativa Oxidacin de O-Dealquilacin sistema C-O Oxidacin de S-Dealquilacin sistema C-S S-Oxidacin Desulfuracin

La biotransformacin de los frmacos se lleva a cabo en dos fases: fase I y II.

Reacciones de fase I: Reduccin Reduccin de grupo azo, nitro y nitroso Reduccin de grupo carboxilo a cetona Reduccin de cetona en hidroxilo Reduccin de aldehdos a alcoholes Reacciones de fase I: Hidrlisis steres Amidas Acetales Reacciones de fase I: Descarboxilacin Deshalogenacin hidroltica Hidratacin areno. de epxidos y xidos de

Reacciones de fase ISon procesos de funcionalizacin, degradacin o catabolismo que se llevan a cabo fundamentalmente a nivel heptico. En los microsomas el citocromo P450 cataliza reacciones de oxidacin y reacciones de reduccin en situaciones en que hay baja presin de oxgeno. El proceso se inicia, el NADP+ se reduce a NADPH + H+, por accin de la citocromo P450 C-reductasa, la cual es una flavoprotena que contiene hierro, pero no en forma de hemo. En una segunda etapa el CYP450, acta como una oxidasa terminal en la cadena de transferencia de electrones, introduciendo un tomo de oxgeno en el frmaco, generando un grupo nucleoflico polar, hidroxilo (OH), carboxlico (COOH) y amino (NH2), en la molcula del frmaco. Puede exponer un grupo funcional del frmaco original. Luego se conjugan en el retculo endoplasmtico o en el citosol de la misma clula, a la vez que se hacen ms hidrosoluble.

El proceso de biotransformacin puede producir una bioinactivacin, bioactivacin, mantener la actividad farmacolgica, producir metabolitos txicos y algunos no experimentan ninguna transformacin.

Bioactivacin Es el proceso de biotransformacin de un profrmaco para originar un metabolito activo, por hidrlisis de un enlace ster o los mismos que amida; pueden sufrir conjugacin.ProfrmacoAzatioprina Ciclofosfamida Cortisona Prednisona

Metabolito activoMercaptopurina Mostaza fosforamida Hidrocortisona Prednisolona

Bioinactivacin Es la disminucin o anulacin de un frmaco por el proceso de biotransformacin, originando diferentes metabolitos inactivos.Bioinactivacin Frmaco Acetilcolina Rx de biotransformacin Hidrlisis de acetilcolinesterasa Metabolitos inactivo la Origina acetato + colina

Metabolitos que mantienen la actividad farmacolgica de la molcula originalMantenimiento cualitativo de la actividad farmacolgica Frmaco Diazepam Rx de biotransformacin Por N-desmetilacin Por oxidacin del nordiacepam Metabolito activo N-desmetildiazepam (nordiacepam) Oxazepam

Metabolitos reactivos o ms txicos que la molcula original.Origen de metabolitos txicosFrmaco Paracetamol Rx de Metabolito txico biotransformacin Por dficit glutatin de Derivado N-hidroxilado que forma enlaces covalentes con las protenas plasmticas, produciendo necrosis heptica. Origina metanal y cido frmico, muy txicos. El frmaco antitumoral origina metabolitos que son nefrotxicos. Fluoruro cido trifluoroactico Derivados acetilados

Metanol Ciclofosfamida Metoxifluorano Halotano Sulfonamidas

Por oxidacin

Hay frmacos activos y txicos inactivos que se biotransforman en metabolitos activos, tal como se muestra en la siguiente tabla:

Frmaco activo Amitriptilina Codena, herona Propranolol Imipramina

Metabolito activo Nortriptilina Morfina 4-hidroxipropranolol Desmetilimipramina

Txico inactivo Paratin

Metabolito activo Paraoxn

A. Reacciones de oxidacinSon reacciones catalizadas por el sistema de oxigenasas de funcin mixta; la reaccin inicial es una hidroxilacin catalizada por el sistema P450, que produce un compuesto intermediario, y a partir de ste se forma el producto final por N, S, O-desalquilacin y desaminacin.

Tipo de Variedad reaccin Oxidacin Hidroxilacin aliftica

Enzimas Oxidasas, deshidrogenasas

Frmacos sustratos

como

Ciclosporina, ibuprofeno, midazolam. Meprobamato, pentobarbital, tolbutamida.

Hidroxilacin aromtica

Anfetaminas, acetanilida, etinilestradiol, fenobarbital. Fenitona, fenilbutazona, propranolol, warfarina

Tipo de Variedad reaccinOxidacin sistema C-N: NDesalquilacin

Enzimas

Frmacos como sustratosAminopirina, bromhexina, cafena, codena, diazepam, eritromicina. Imipramina, tamoxifeno, fenacetina. morfina, teofilina,

N-Oxidacin

Aminooxidasas

Clorfenamina, dapsona, meperidina, trimetilamina, paracetamol, quinidina.

La N-desalquilacin origina aminas y compuestos carbonlicos. La aminopirina se biotransforma en 4-aminoantipirina y en formaldehdo en dos desmetilaciones sucesivas. Las aminas terciarias se biodegradan por desalquilacin o por N-oxidacin. Por N-oxidacin se biotransforma las aminas primarias y secundarias, originando hidroxilaminas y nitrosocompuestos que son metabolitos carcingenos. La imipramina sufre dos procesos de biotransformacin: Primero por N-desalquilacin se transforma en desipramina. Segundo por N-oxidacin se origina en N-xido de imipramina.

Tipo de Variedad reaccin Oxidacin sistema C-S:S-Desalquilacin S-Oxidacin

Enzimas

Frmacos como sustratosMetiltiopurina Cimetidina, clorpromazina, tioridazina. Omeprazol

Oxidacin sistema C-N:

Desulfuracin N-hidroxilacinDesaminacin oxidativa

Aminooxidasas

Tiopental Anilina, fenilhidroxilamina

Monoaminooxida Noradrenalina, sa, MAO. serotonina, tiramina

Tipo de Variedad reaccin Oxidacin sistema C-O: O-Desalquilacin

Enzimas

Frmacos sustratos Acetofenetidina, codena, dextrometorfano, indometacina.

como

La O-desalquilacin de steres se inicia por una reaccin de oxidacin del tomo de carbono unido al oxgeno; el hemiacetal as formado se descompone a alcohol o fenol y aldehdo. La fenacetina se desalquila en paracetamol. La codena se O-desmetila para generar morfina. S-desalquilacin La 6-metiltiopurina se transforma en 6-mercaptopurina. La anilina se hidroxila en orto y para-aminofenol. La bromhexina se hidroxila en el anillo ciclohexnico a la vez que se N-desalquila para dar al ambroxol, que es un expectorante.

Tipo de Variedad reaccin Oxidacin Deshidrogenacin de alcoholes Deshidrogenacin de aldehdo Oxidacin Sulfxido

Enzimas

Frmacos como sustratos Etanol Hidrato de cloral en tricloro-etanol Acetaldehdo 6-mercaptopurina Clorpromazina

Alcohol deshidrogenasas Aldehdo deshidrogenasa Xantinooxidasa

B. Reacciones de reduccinTipo de Variedad reaccin Reduccin de: Grupo azo Enzimas Azorreductasas Frmacos como sustratos Prontosil sulfanilamida Tartrazina Nitratos Cloranfenicol, nitrobenceno, anilina Warfarina, cortisona, prednisona a

Grupo nitro Grupo nitroso

Nitrorreductasa Nitrosorreductasa

Reduccin de Reduccin de la grupo cetona en hidroxilo carboxlico: Reduccin de aldehdos y cetonas

Las enzimas microsmicas son las responsables de las reacciones reductoras.

C. Reacciones de hidrlisisEn diferentes tejidos se producen reacciones no redox, sin cambio en el estado de oxidacin, como la hidrlisis de grupos steres y amidasa. Para ello participan las esterasas y amidasas inespecficas del retculo endoplasmtico de hgado, intestino y otros tejidos del organismo.

Tipo reaccin

de Variedad steres

Enzimas Acetilcolinesterasa Colinesterasas plasmticas

Frmacos sustratos Acetilcolina

como

Hidrlisis de:

Procana, cido acetilsaliclico, enalapril, succinilcolina Clofibrato, meperidina cocana, lidocana,

Amidas Acetales

Amidasas plasmticas

Procainamida, indometacina Glucsidos

Tipo de reaccin Deshalogenacin hidroltica Descarboxilacin

Variedad

Enzimas

Frmacos sustratos DDT

como

Aminocidos

Descarboxilasas

L-Dopa, hidroxitriptfano, histidina Arenxidos forma transdihidrodiol.

5-

Hidratacin de epxidos y xidos de areno.

Epxido hidrolasa

el

Reacciones de fase II

Son procesos de biosntesis, anabolismo o de conjugacin, originando metabolitos conjugados menos liposolubles, ms polares y por regla general suelen ser inactivos. Pero hay casos en que se forma metabolitos activos, como la morfina que origina al 6-glucurnido de morfina, con actividad analgsica potente.

Se eliminan rpidamente por la orina o por la bilis.

Este tipo de reaccin se realiza en el citosol de los hepatocitos, ya que a ese nivel se encuentran los sistemas enzimticos.

Los grupos hidroxilo, amino o tiol, pueden ser del frmaco o el resultado de la reaccin de funcionalizacin de la fase I; en dichos grupos se produce la conjugacin. El grupo sustituyente electroflico endgeno ms grandes, como el cido glucurnico, el sulfato, acetilo, glutatin, metilo y glicil, se unen al frmaco o al metabolito de fase I.

Reaccin de Grupo qumico Enzimas conjugacin incorporado Glucuronidacin UDP-cido glucurnico UDP-glucuroniltransferasa

Frmacos sustratos

como

Morfina, lorazepam, oxazepam, Anilina, paracetamol. Fenilbutazona. cido saliclico,

Sulfatacin

Sulfato del 3 Sulfurilasa fosfoadenosi Adenosilfosfosulfa na-5to-cinasa. fosfosulfato. Sulfotransferasas

p-Hidroxiacetanilida, metildopa Esteroides Paracetamol

Reaccin de Grupo qumico Enzimas conjugacin incorporado Acetilacin Acetato de la N- Nacetiltransferasas acetiltransferasas 1 y 2 acilada. 1 y 2 acilada. Acetil-CoA

Frmacos como sustratos Isoniazida, clonazepam Dapsona, Sulfonamidas, sulfanilamida

Metilacin: NMetilacin

Metil de la S-5- N-metiltransferasa Feniletanolamina, histamina adenosilmetionina sobre el grupo amino

Reaccin de Grupo qumico Enzimas conjugacin incorporado OMetilacin S-Metilacin Glutatin -glutamil-cisteinilglicina Metil de la S-5- COMT adenosilmetionina en el anillo catecol

Frmacos como sustratos Noradrenalina, serotonina

Glutatin S- Frmacos transferasa

Reaccin de Grupo conjugacin qumico incorporado Formacin de cidos mercaptricos

Enzimas

Frmacos sustratos Carcingenos: Hidrocarburos aromticos Hidrocarburos halogenados Nitrobencenos halogenados

como

-glutamil transpeptidasa Cisteinil-glicinasa N-acetilasa

steres con aminocidos

Glicina Cistena Glicina, L-glutamina

Naftaleno, organomercricos cido fenilactico

Eliminacin

La eliminacin es el pasaje del metabolito de un medio interno hacia el exterior.Excrecin Los frmacos se excretan en forma inalterada, por orden decreciente de importancia: va urinaria, biliar, pulmonar y otras. Mecanismo de excrecin de los frmacos Las diferentes porciones de la nefrona, unidad funcional del rin, realizan funciones de filtracin, secrecin y excrecin diferencial, las cuales pueden alterarse por cambios fisiolgicos o patolgicos. Por lo tanto el mecanismo de excrecin renal de los frmacos, incluyen: Filtracin glomerular Reabsorcin tubular pasiva Secrecin tubular activa

Filtracin glomerular Se excretan los frmacos inalterados y metabolitos libres; mientras que la forma unida a protena se mantiene en circulacin, donde una parte de la forma unida, se disocia para restaurar el equilibrio. La velocidad de filtracin glomerular de un frmaco, depende: Del volumen del lquido filtrado por el glomrulo. De la concentracin libre del frmaco en plasma, ya que el complejo frmaco-protena no se filtra. Por este proceso se excreta a la digoxina y a los aminoglucsidos; si la funcin renal se encuentra deteriorada, se producir acumulacin del frmaco en el plasma. Reabsorcin tubular pasiva Se produce a nivel de los tbulos proximal y distal, en la que influye el pH. Al alcalinizar la orina, aumenta la excrecin de cidos dbiles; al acidificar la orina aumenta la excrecin de bases dbiles.

Secrecin tubular activa Los cidos y bases dbiles tienen sitios secretorios en clulas del tbulo proximal. La velocidad de secrecin de un frmaco, depende: Del enlace proteico plasmtico. Del grado de saturacin de portadores. De la velocidad de transferencia del frmaco por las membranas tubulares. De la rapidez con que llega el frmaco al sitio de secrecin. Por este proceso las bases orgnicas como la cloroquina y los cidos orgnicos como las penicilinas, cefalosporinas, probenecid y el cido saliclico, son transportados a travs de las clulas del tbulo renal por transportadores y se puede establecer competencia por los mismos. El probenecid impide la excrecin de la penicilina produciendo el aumento de la concentracin plasmtica de sta ltima; es una droga prohibida en el deporte por ser enmascarante de otras drogas que se eliminan por secrecin renal.

Biliar-entrica: Se excretan frmacos inalterados no absorbidos. Los metabolitos que se transportan activamente hacia la bilis, pueden eliminarse por las heces fecales o por la circulacin enteroheptica. Los frmacos y los metabolitos glucurnidos conjugados, son polares con un peso molecular de 400 daltons o ms, por lo que los hepatocitos los excretan activamente desde la sangre hacia la bilis, para luego eliminarse a travs de las heces. Tal es el caso de la ampicilina y la rifampicina, que se utilizan en las infecciones de vas biliares por su elevada excrecin biliar. Una fraccin de la clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol y lidocana, se excretan en forma inalterada desde la bilis. Pulmonar: se excretan lquidos voltiles y gases, como anestsicos locales, alcohol y disolventes. Leche: frmacos y metabolitos lipoflicos, que pueden causar efectos en el lactante. Por la saliva se produce difusin simple de los frmacos no ionizados. Sudor, piel (epitelios descamados), lgrimas, pelos.

Aspectos cuantitativos de eliminacinTIPOS: Proceso Cintico de orden cero Proceso Cintico de primer orden Proceso Cintico de orden mixto (Cintica de Michaellis-Menten). Cintica de orden cero: La velocidad de eliminacin es independiente de la cantidad de frmaco a ser eliminado Una cantidad constante de frmaco es eliminada por unidad de tiempo. La mayora de Frmacos no siguen los procesos de orden cero. Algunos procesos de orden cero: Dosis toxicas de aspirina, dosis alta de fenitona, algunos productos de liberacin sostenida, alcohol, teofilina. 80 70 60 50 40 4h 4h 4h 4h 4h

Cintica de primer orden y La velocidad de eliminacin es directamente proporcional a la cantidad de frmacos presentes. y Cuanto mayor la cantidad de frmaco, ms rpida la velocidad de eliminacin. y Una fraccin constante (porcentaje) de frmaco es eliminada por unidad de tiempo. y El tiempo necesario para eliminar la mitad de la cantidad inicial de frmaco es una constante y se conoce como Vida Media. y La mayor cantidad de frmacos sigue el primero orden.

80

40

20

10

5

4h

4h

4h

4h

4h

Aclaramiento Es el volumen de plasma que es depurado del frmaco por unidad de tiempo. El tiempo necesario para eliminar un frmaco del organismo depende del aclaramiento y del Vd. El clearance renal Es la fraccin del volumen de distribucin que se depura, limpia o aclara completamente del frmaco a travs de las vas urinarias por una unidad de tiempo. El clearance renal es una constante de proporcionalidad que relaciona la constante de la velocidad del frmaco a travs de la orina y la concentracin plasmtica. Un limitado grupo de frmacos se excretan por los riones en forma de frmaco inalterado (sin biotransformarse o como tales), debido a la velocidad de filtracin y a la reabsorcin tubular. Pero, la mayora de los frmacos y sustancias liposolubles sufren modificaciones estructurales para reducir la liposolubilidad, formando metabolitos hidrosolubles, que son fcilmente eliminados.

Efecto de la liposolubilidad y el pH Los frmacos ionizados son menos liposolublesFlujo sanguneo glomerular; filtrado 99% del filtrado glomerular es reabsorbido; La concentracin del frmaco aumenta en el tbulo.

Si el frmaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentracin hacia la sangre

Reabsorcin

Influencia del pH en la eliminacin urinaria de los frmacos El clearance renal de muchos frmacos cidos o bases se modifica de acuerdo al pH: El estado de ionizacin de los frmacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria. Frmacos muy ionizados no pasan por reabsorcin pasiva, por ejemplo: Los frmacos cidos dbiles en un medio alcalino se ionizan; mientras que la orina cida, facilita la reabsorcin de los cidos dbiles, prolongando el tiempo de vida media. Los frmacos bases dbiles en un medio cido se ionizan; mientras que la orina alcalina, facilita la reabsorcin de las bases dbiles, prolongando el tiempo de vida media. Es importante conocer esto, ya que en casos de intoxicacin, se puede acidificar o alcalinizar la orina, por ejemplo: La anfetamina, es una base orgnica dbil, que se excreta en forma inalterada y se ioniza a pH cido. Por lo tanto se puede aumentar su velocidad de excrecin acidificando la orina con cloruro de amonio. El fenobarbital y los salicilatos, son cidos orgnicos dbiles, se ionizan a pH alcalino. Su velocidad de excrecin se puede modificar usando bicarbonato de sodio que alcaliniza la orina.

Clearance total versus clearance renalConociendo el aclaramiento total y relacionndolo con el aclaramiento de creatinina en un rin normo-funcionante, pueden sacarse algunas conclusiones acerca del sistema utilizado por el rin para eliminar el frmaco: Si el aclaramiento del frmaco coincide con el de creatinina, el frmaco es eliminado casi de forma exclusiva por filtracin glomerular. Si el aclaramiento renal del frmaco es superior al de creatinina, el frmaco es eliminado por filtracin glomerular y adems por un proceso de secrecin tubular. Si el aclaramiento renal del frmaco es inferior al de creatinina, es posible que el frmaco es filtrado por el glomrulo y luego reabsorbido a nivel tubular.

Importancia de la excrecin Es de vital importancia la va de excrecin por los siguientes aspectos: Es uno de los mecanismos de eliminacin de los frmacos y de sus metabolitos, desde el organismo. Por la posibilidad de tratar enfermedades infecciosas a nivel renal. Para determinar la cantidad de frmaco necesario a fin de mantener una concentracin estacionaria. Para poder decidir una dosis de mantenimiento.

GRACIAS