Farmacogenetica Haroldo Villarroel
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FARMACOGENETICA
DEFINICION
“Estudio de las variaciones genéticamente determinadas en relación con la respuesta a los fármacos”
“Estudio de la forma en que las personas responden a
las medicinas según su herencia genética”
HISTORIA
GARROD (1909) MOLTULSKY (1957) VOGEL (1959) KALOW (1962) VESSSEL (1973) INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA GENETICA MONOGENICO Y POLIGENICO POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS
Polimorfismo común Polimorfismo raro
Idiosincrasia adversa Hipersensibilidad a la warfarina
Leucemias Porfirias hepáticas
Algunos tipos de cáncer Variantes de hemoglobinas
Toxicidad farmacológica
Hipersensibilidad a sulfonamidas, compuestos aromáticos, sulfhidrilos
Observación Clínica
Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina Variaciones heredadas Descubren enzimas metabolizadoras de drogas Genes que la codifican Variaciones en secuencias de genes Asociadas respuestas interindividuales Producen disminución y/o pérdida efecto terapéutico o
exacerbar respuesta clínica
POLIMORFISMO GENETICO
CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 – 2%
IDENTIFICACION DISTRIBUCIÓN BIMODAL
IMPACTO CLINICO POLIMORFISMOS
FUNCIONES ORGANICAS
FACTORES DE RIESGO (CANCER)
MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA)
Descubrimiento inicial
Tuberculosis tratado INH (isoniazida) Polimorfismo genético MR, intermedia, ML ( Neuropatías periféricas) Diferentes en razas Enzima NAT2 (hígado, corazón) Cáncer de vejiga Fenotipificación (sustratos sondas)
ENZIMA CITOCROMO P450
Superfamilia enzimas microsomales hígado Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado Metabolizadora de drogas Enfermedades: siquiatras, neurológicas,
cardiovasculares 75 alelos Metabolizador pobre o ultrarápido
REACCION METABOLICA DE LOS FARMACOS
REACCIONES FASE I : Oxidación, reducción o hidrólisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas
REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatión, aa, metilos
FACTORES EN TRATAMIENTO DE MEDICAMENTOS
EDAD SEXO ESTADO NUTRICIONAL SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD DOSIS POLIMORFISMO GENETICO
Causas mas importantes de muerte tienen un componente genético
1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica? 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepáticas
Proyecto Genoma
1993 – 2003 secuenciacion de todo el genoma
carrera de Celera contra NIH
Los retos: registrar los genes Descubrir su función Analizar las interacciones Estudiar las relaciones
Proyecto Genoma Humano
Fenótipo: el alvo de la medicina
Genoma X fenótipo Norma de reacción “ningun gen es una isla”, la acción de cada gen es
influenciada por todos los otros Entendimiento detallado de los mecanismos de
instalación y progresión de las enfermedades Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes
infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos.
TECNICAS DETERMINACION VARIABILIDAD
RFLP
PCR
SNP
Biochips
HPLC
FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS (RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism)(RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism)
Hind III T T C G A A – 5’
3’ – A A G C T T SONDA
INDIVIDUO 1H H H
4 kb 2 kb
4 kb + 2 kb
Hind III
INDIVIDUO 2 4 kb 2 kb
H H
falta !Hind III
6 kb
6 kb
Electroforesis en agarosa
2 kb
4 kb
““LOCUS POLIMÓRFICO”LOCUS POLIMÓRFICO”
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR )REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR )
• POLIMERIZACIÓN Tag Polimerasa (72°C)
• POLIMERIZACIÓN
Se producen los fragmentos deseados
Tag Polimerasa
“SE UTILIZA UN TERMOCICLADOR”
• SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR
3’5’
• SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’
´Primers’ escogidos o creados
• SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’
Nuevos ´Primers’
CHIPS DE DNA
FUNCIONAMIENTO DE LA MATRIZ
RESULTADOS
PLANTILLA DE ADN
Tratamientos individuales
PGH: Farmacogenética Diferencias interindividuales en la respuesta a los
medicamentos. Enfasis en la identificación de polimorfismos en un único
gene. Efecto farmacológico es resultante de la interacción de
varios genes que actuan codificando proteínas envueltas en el metabolismo, transporte, distribución y acción del fármaco
Farmacogenómica
PGH: Farmacogenética
Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinación de las enfermedades
Información del genoma humano descubrimiento y desarrollo de drogas
Mejor comprensión de las causas de las enfermedades nuevas drogas necesidades de cada paciente
Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor
Farmacogenética y Farmacogenómica
Farmacogenética Variaciones individuales en el metabolismo y
distribución de un medicamento controlado por los genes
Farmacogenómica Farmacogenetica + variación individual en la
respuesta a un medicamento
“El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”
Ventajas de la Farmacogenómica
Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo
Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos
Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades
Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina
individualizada”
Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de
tratar. Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados
Intimidad genética
Estratificacion de las poblaciones por su genotipo
Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos
TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA
El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'
El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'
Genomica estructural
Genomica Funcional (transcriptomica)
Genomica Funcional (Proteomica)
Funcionomica
Morfonomicamas???
glicomica?metabolomicalipidomica
Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide
Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide
GENOMAT
RA
NS
CR
IPT
.
PR
OT
EO
MA
FU
NC
IÓN
GENOMICA FUNCIONAL
GENOMICA ESTRUCTURAL
APLICACIÓN CLINICA
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
FARMACOGENOMICA
Cambio de paradigmas
Perspectivas de la medicina genómica
DESAFIOS DE LA FARMACOGENETICA
Identificar las causas variación individual en respuesta a sustancias endógenas
Búsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos
Módelo de medicina individualizada
El paciente visita al medico
Información individual
Mejor diagnostico ytratamiento
Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoriaclinica
Kit delexperto
Analisis en tiempo real