FARMACOLOGIA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACION Y LA FIBRINOLISIS:

1. Diátesis trombótica y hemorrágica HEMOSTASIA mecanismo de defensa que tiene el organismo para

impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. Su activación depende de: La dinámica del flujo sanguíneo, los componentes de la pared

vascular, las plaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos.

El resultado es la formación del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo (acumulación inicial de plaquetas y una malla de proteínas insolubles (fibrina), cuya formación se debe a la acción de una enzima proteolítica (trombina)).

Mecanismos que controlan la formación de la fibrina:a) inactivación de la trombina en el propio plasma b) proceso de la fibrinólisis (evita el desarrollo indefinido del trombo) por activación de una enzima fibrinolítica, la plasmina.

La pérdida del equilibrio entre todos estos mecanismos significa la aparición de cuadros patológicos: la diátesis trombótica (predomina la actividad hemostática) y la diátesis hemorrágica (se encuentra deprimida la actividad coagulante).

2. Función del endotelio en la coagulación y la fibrinólisis: El endotelio es una membrana biológica muy activa que actúa

como una barrera estructural entre la circulación de la sangre y el tejido que debe irrigar.

En condiciones fisiológicas, su superficie celular impide la adhesión y agregación plaquetaria y contribuye a la regulación del flujo sanguíneo mediante la liberación de vasodilatadores (oxido nítrico y prostaciclina) y vasocontrictores (endotelina y factor activador de plaquetas)

Cuando se produce daño endotelial, los receptores del endotelio activan sus propiedades antitromboticas y la prostaciclina y el oxido nítrico actúan también como antiagregantes plaquetarios.

En el endotelio se sintetizan y liberan anticoagulantes (heparan sulfato y dermatan sulfato), proteína S y trombomodulina (para activación de proteína C), activadores fibrinoliticos (activador tisular del plasminogeno y activador tipo urocinasa) que tratan de limitar la fibrinólisis al entorno de la lesión, asi como el PAI -1 y TFPI.

I. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIAA. FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS1. Actividad plaquetaria y tapón hemostáticoLESION DE UN VASO RECLUTAMIENTO DE PLAQUETAS TAPON HEMOSTATICOLas plaquetas inician la reparación de las lesiones vasculares internas. Inician y participan en el proceso de la coagulación. Para ello, las plaquetas desarrollan los siguientes procesos: a) Adhesión a una superficie (interacción entre las plaquetas y la

matriz subendotelial)b) agregación entre sí (interacción entre plaquetas) c) liberación de productos endógenosd) iniciación y participación en la activación de la trombina. La adhesión, en contraste con la agregación, no requiere actividad

metabólica por parte de la plaqueta, pero es el paso inicial para desencadenar la activación de las plaquetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y segregarán el contenido de sus gránulos. Ambos fenómenos amplificarán la activación de la plaqueta y reclutarán más plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapón.

La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada cuando las plaquetas entran en contacto con elementos de la pared: el colágeno subendotelial actúa de sustrato para que se produzca la

adhesión y las plaquetas se adhieren a el a través de la gluco proteína Ia/IIa.

Hay diferentes proteínas adhesivas (fibronectina,trombospondina, laminina) pero es fundamental el factor de Von Willebrand que además de unirse a las fibras de colágeno subendoteliales, provoca un cambio conformacional en la estructura plaquetaria y se acopla al complejo glucoproteico Ib/IX de su membrana, permitiendo que las plaquetas no solo se adhieran, sino que permanezcan adheridas a la pared del vaso a pesar del flujo sanguíneo.

En circunstancias normales, el endotelio intacto oculta sus ligandos (p. ej., el factor von Willebrand, la fibronectina o el colágeno) en el subendotelio, impidiéndoles entrar en contacto con la plaqueta; lo harán cuando exista una lesión del endotelio vascular.

Adhesión plaquetaria activación de la plaqueta fosforilación de ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberación de ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2 reorganización de proteínas citosqueléticas, cambios morfológicos y formación de seudópodos agregación de la plaqueta y la secreción de sus gránulos.En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos contenidos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos alfa; En los lisosomas se encuentran diversas hidrolasas. En los gránulos densos hay ATP, ADP, Ca2+, Mg2+ y 5-

hidroxitriptamina. Los gránulos alfa contienen dos tipos de proteínas: a) homólogas

a las del plasma b) específicas de las plaquetasLa agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Este receptor presenta varias e importantes características: a) es específico de plaquetas y megacariocitos, b) se mantiene oculto en la plaqueta inactivada; c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la acción de varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la adrenalina, la trombina, el colágeno y el TXA2, y d) tiene capacidad para fijar diferentes glucoproteínas (p. ej., fibrinógeno, factor de von Willebrand, fibronectina, vitronectina y trombospondina), pero en condiciones fisiológicas es el fibrinógeno la principal proteína que se une bivalentemente a los receptores y establece los puentes de agregación entre plaquetasLa exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierte en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria. Todos los agonistas proagregantes son capaces de liberar ácido araquidónico y generar TXA2 que desenmascara el receptor, bien por liberación de los contenidos de los gránulos de almacenamiento, o por activación directa de sus receptores. Pero, además, todos los agonistas proagregantes, y muy especialmente el ADP, pueden ocasionar la exposición del GP IIb/IIIa de manera directa, aun cuando esté bloqueada la vía del ácido araquidónico.

2. Regulación de la actividad plaquetaria Los iones Ca2+ desempeñan un papel primordial en la facilitación

de los procesos de activación, agregación y secreción plaquetarias El TXA2 intraplaquetario posee una gran capacidad de amplificar

la movilización intracelular de Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas adyacentes

Los mecanismos proagregantes Ca2+-dependientes seencuentran regulados por mecanismos dependientes del AMPc y GMPc intracelulares, que se encuentran asociados a la membrana plaquetaria y a las del sistema tubular denso, donde requiere Mg2+ para su activación.

B. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS1. Eficacia general y clasificación de los antiplaquetariosCuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de manera inapropiada e incontrolada, surge el trombo, cuya composición y

características varían según la naturaleza del vaso y el flujo de sangre. En la vena, donde el flujo es relativamente lento, los trombos se

parecen más a coágulos En la arteria, donde el flujo es más rápido, la iniciación del

trombo se debe a a la interacción entre la superficie vascular anormal, y las plaquetas.

Se intenta resolver estas situaciones mediante fármacos que debiliten o inhiban la actividad de las plaquetas:

a) Interferencia en la vía del ácido araquidónico: Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1): ácido

acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flurbiprofenoe indobufeno.

Por inhibición de la tromboxano-sintasa. Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2: vapiprost e ifetrobán. Por mecanismos duales: ridogrel y picotamida.

b) Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIa: Por inhibición de mecanismos ADP-dependientes: ticlopidina

y clopidogrel. Antagonistas del complejo:

Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimérica: abciximab.Péptidos naturales que impiden la fijación de proteína: desintegrinas.Péptidos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no peptídicos.

c) Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc: Por modulación de las ciclasas: prostaciclina (PGI2) y

derivados: iloprost. Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.

2. Ácido acetilsalicílico Inhibe la agregación provocada por ADP y colágeno. Produce una

inhibición irreversible de las COX, por acetilación. La inhibición debería representar un descenso en la síntesis tanto

de TXA2 plaquetario como de PGI2 del endotelio vascular, contrarrestándose un efecto con el otro. Pero el AAS al parecer inhibe en mayor grado el TXA2 que la PGI2.

Las plaquetas no tienen capacidad de sintetizar las COX, a diferencia de las células del endotelio vascular (la plaqueta no tiene capacidad de restaurar la COX en cambio, la célula endotelial si).

A pesar de que la semivida del AAS es corta y su nivel en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora de la COX-1 es grande y prolongada, por lo que basta administrar una sola dosis al día.

3. Ticlopidina y clopidogrelSon derivados tienopiridínicos que poseen una actividad antiagregante de amplio espectro. El clopidogrel es 40 veces mas activo, tiene una acción mas prolongada y es mejor tolerado.3.1. Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción Antagonizan de forma poderosa, selectiva y no competitiva, la

agregación plaquetaria provocada por ADP. Interfieren en el proceso por el que la activación de receptores

ADP activan los sitios de fijación para el fibrinógeno, impidiendo así la fijación del fibrinógeno al complejo GP IIb/IIIa y a la membrana plaquetaria.

Suprimen también la acción inhibidora del ADP sobre la actividad antiagregante del AMPc

3.2. Características farmacocinéticas La toclipidina se absorbe bien por vía oral (> 80 %) y la

biodisponibilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Es metabolizada ampliamente en el higado. Se une a las proteínas en el 95 %. No atraviesa la barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a la leche.

El clopidogrel es un profarmaco cuyo metabolito activo en un tiol, se fija de forma irreversible a los receptores plaquetarios. Excreción renal en un 50%.

3.3. Reacciones adversas e interacciones En el caso de la ticlopidina las más frecuentes son de localización

gastrointestinal. Puede provocar reacciones dérmicas y hemorrágias (epistaxis, equimosis y menorragia). En asociación con AAS o con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia.

El clopidogrel presenta menos efectos gastrointestinales y hemorrágicos, no presenta complicaciones hematológicas graves.

3.4. Aplicaciones terapéuticasAmbos son antiagregantes plaquetarios muy eficaces y han demostrado mayor efectividad que el AAS en la prevención del ictus.

4. Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa:Fármacos que evitan la unión del fibrinógeno a las plaquetas impidiendo su agregación mediante el bloqueo de los receptores de la glucoproteina IIb/IIIa. 3 farmacos:

a) Abciximab es un anticuerpo monoclonalb) Tirofibán antagonista sintentico no peptidicoc) Eptifibatida su estructura química se asemeja a la de la

barbourina, una desintegrina inhibidora de la GP IIb/IIIa que se encuentra en el veneno de la serpiente Sisfrurus milaris barbouri.

5. Otros fármacos antiplaquetarios Dipiridamol

Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agregación plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase de liberación (por inhibicion de la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario). Potencia la acción de la PGI2, quizá porque facilite su liberación en el endotelio vascular.

Sulfinpirazona Inhibe la agregación provocada por colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Inhibe la COX, pero de manera competitiva y reversible; la acción es moderada y de escasa eficacia práctica.

Triflusal:Es un derivado del AAS, tiene actividad antiagregante; inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prostaglandina sintetasa de la pared vascular. Tiene cierta capacidad para inhibir la fosfodiesterasa plaquetaria, lo que también contribuiría a su acción antiagregante.

5. Aplicaciones terapéuticasUn antiagregante no es necesariamente un antitrombótico, pero la inhibición de la agregación plaquetaria puede atenuar la cascada de reacciones que terminan por producir el fenómeno trombótico. Los productos que antagonizan directamente el GP IIb-IIIa tienen

ventaja sobre el AAS porque éste actúa sólo mediante la inhibición de las COX; en cambio la neutralización directa de GP IIb/IIIa ejercerá una protección de más amplio espectro.

II. FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓNA. SISTEMA DE LA COAGULACIÓN1. Formación de trombina y fibrinaLa coagulación de la sangre es un proceso caracterizado por una cascada de reacciones proteolíticas que convierten el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble, que forma redes de fibrina capaces de envolver el trombo plaquetario. 1. La rotura de la continuidad de la superficie endotelial estimula

la actividad plaquetaria, y el contacto del factor tisular con las proteínas plasmáticas lo desencadena.

2. Las proteínas de coagulación son enzimas que se sintetizan en el hígado y circulan en el plasma como quimogenos inactivos. Los factores II, VII, IX y X asi como las proteínas C y S son dependientes de vitamina K ya que la necesitan para su síntesis porque les confiere una gran afinidad por los fosfolipidos a los que se unen mediante puentes de calcio.

B. HEPARINA1. Características químicas, origen y síntesisLa molécula de heparina pertenece a la familia de losGlucosaminoglucanos. Los principales son la heparina, el ácido hialurónico, el condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparán-sulfato.La heparina no fraccionada [HNF] La heparina natural se encuentra en las células cebadas y abunda en particular en el hígado, el pulmón y el intestino. Mediante modernas técnicas de fraccionamiento de heparina, purificación y síntesis, se consiguen preparados mucho más homogéneos heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular [HBPM]. Todas ellas contienen la estructura básica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina

2. Mecanismo de la acción anticoagulanteSe une a la antitrombina III (AT III) y provocar en ella un cambio conformacional, acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la ATIII inactiva varias enzimas de la coagulación (la trombina y los factores Xa y IXa, y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicreína). Las HBPM pueden aventajar a las HNF en algunos aspectos:a. Continúan inactivando el factor Xa aunque éste permanezca

unido a las plaquetas y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado durante la coagulación

b. Al parecer causan menos complicaciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividad menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad vascular.

3. Otros efectos farmacológicosEn el endotelio de diversos capilares se encuentran los heparán-sulfato que tienen actividad anticoagulante, retienen la enzimalipoproteinlipasa, encargada de hidrolizar los triglicéridos presentes en los quilomicrones y otras lipoproteínas La heparina, que tiene mayor afinidad que los heparanos por la lipoproteinlipasa, libera ésta de la malla endotelial en la que se encuentra; la enzima pasa a la circulación y actúa sobre los triglicéridos liberando ácidos grasos y glicerol, que quedan a disposición del hígado y otros tejidos. La heparina inhibe la proliferación que sufren las células musculares lisas de la íntima de las arterias en respuesta al factor plaquetario de crecimiento.

4. Características farmacocinéticas4.1. Heparina no fraccionadaNo se absorbe por la mucosa gastrointestinal; Por vía SC, la biodisponibilidad es del 22 al 40 %. Permanece distribuida en el espacio intravascular, pasando a los tejidos en proporción muy escasa. Se fija a diversas proteínas del plasma Para lograr una acción intensa e inmediata, esta infusión suele ir precedida de una dosis de choque (bolo) por vía IV.4.2. Heparinas de bajo peso molecularPoseen un alto índice de biodisponibilidad cuando se administran por vía SC. Se fijan mucho menos a las proteínas plasmáticas y al endotelio vascular y pasan a los tejidos a cuyas proteínas se fijan, aumentando así su volumen de distribución. La cinética de eliminación no es saturable y depende de la excreción renal.

4.3. Situaciones especiales

Ninguna heparina atraviesa la barrera placentaria. El factor que más modifica la cinética de las heparinas es la insuficiencia renal, especialmente la de las heparinas de bajo peso molecular;

5. Reacciones adversas5.1. Heparina no fraccionadaLa más frecuente e importante es la hemorragia. La osteoporosis puede aparecer después de tratamientos prolongados (más de 3 meses) y a dosis elevadas.5.2. Heparinas de bajo peso molecularLas complicaciones hemorrágicas que presentan son similares o menores que con la heparina no fraccionada, es menor la incidencia de trombopenia y la aparición de osteoporosis.

6. Dosificación6.1. Heparina no fraccionadaEs el anticoagulante de elección, utilizada por vía IV, cuando se necesita un efecto rápido. Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica se recomienda la vía IV. Puede administrarse de forma intermitente cada 3 o 4 horas, o en infusión continua mediante bomba. es aconsejable utilizar la bomba porque la administración intermitente origina más episodios hemorrágicos. 6.2. Heparinas de bajo peso molecularSe usan para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica, por vía SC y en una sola dosis diaria. 7. Control de dosificaciónEl control se realiza mediante la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), ya que es es sensible al efecto inhibidor de la heparina sobre la trombina (anti-IIa) y factores Xa y IXa (anti-Xa y anti-IXa) Antagonista de la heparina no fraccionada. Es el sulfato de

protamina, un péptido rico en grupos básicos que neutralizan los grupos ácidos de la heparina inhibiendo la actividad anticoagulante.

La protamina muestra una menor unión a las HBPM por eso neutraliza de forma incompleta la actividad anti-Xa.

ANTICOAGULANTES ORALES1. Origen y estructura químicaTrébol dulce dicumarol, cuya estructuraa) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumarol,acenocumarol o dicumalona, warfarina, fenprocumón ybiscumacetato.b) Derivados de indán-1,3-diona ; fenindiona y difenadiona.

2. Mecanismo de la acción anticoagulanteSu mecanismo fundamental es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X. dándoles la propiedad de fijarse a las superficies de fosfolípido si existen iones calcio. Esta fijación es esencial para activar los factores en los que la rotura de un enlace peptídico específico convierte a un precursor de la coagulación en una serín-proteasa.