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FARMACOCINÉTICA
• Paso de fármacos a través de membranas biológicas. Se produce los siguientes pasos:– Liberación– Absorción– Distribución– Metabolismo– Excreción
ABSORCIÓN DEL FARMACO
• Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.
• Deben atravesar membranas celulares por difusión simple, facilitada o transporte activo.
ABSORCIÓN DEL FARMACO
• Transporte Activo: selectivo, competitivo, saturable.– Transportador neutro de aminoácidos:
levodopa, baclofeno, alfametildopa.– Transportador de oligopeptidos (Pept-1):
captopril y ECAs, amino betalactámicos.– Transportador de ácidos monocarboxílicos:
pravastatina, ácido aminosalicílico.
ABSORCIÓN DEL FARMACO
• Transporte Simple: – Tamaño del fármaco (peso molecular).– Área de absorción.– Liposolubilidad (velocidad): coeficiente de
partición O/W.– Ionización (Capacidad de paso): Henderson-
Hasselbalch: pH y pKa.
Aplicación Farmacológica
La fórmula de Henderson-Hasselbalch es empleada para medir el mecanismo de
absorción de los fármacos en la economía corpórea.
Efecto del pH sobre la droga
• El efecto del pH en la absorción farmacológica se media estudiando el pH de las presentaciones farmacéuticas:
• Fármacos Ácidos Débiles [HA]: Liberan un [H+] causando una carga aniónica [A-], para formar: [HA] <-> [H+] + [A-].
• Fármacos Alcalinos Débiles [BH+]: Liberan también un [H+]. La forma ionizada de los fármacos base son usualmente cargados, y pierden un protón que produce una base sin carga [B], para formar: [BH+] <-> [B] + [H+].
Efecto del pH sobre la droga
• El pH de ciertas mucosas, por ejemplo: – Cavidad Oral: 5 a 6 pH. – Mucosa Gástrica: 1 a 3 pH. – Mucosa Intestinal: 4 a 5 pH.
• Y El pK de ciertos fármacos, por ejemplo: – Morfina: (Base) pK=9– Paracetamol: (Ácido) pK=8– Diazepam: (Ácido) pK=4 – Aspirina: (Ácido) pK=3
Valores de pKa de rogasDroga pKaDrogas AcidasAspirina 3,5Paracetamol 9,5Fenobarbital 7,4Drogas BásicasCocaína 8,6Diazepam 3,3Difenhidramina 9,0Drogas AnfotéricasMorfina 8,0 (amina); 9,9(fenol)Adrenalina (Epinefrina) 8,7(amina); 10,2; 12,0 (fenoles)
METABOLISMO DE DROGAS
Metabolito Activo Metabolito Inactivo
MetabolitoConjugado
Inactivo
Droga
FASE I
FASE II
FASES DEL METABOLISMO• Reacciones de FASE 1• Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte químicamente más activo (funcionalización)
• Reacciones de FASE 2 • Suelen ser reacciones de conjugación, que por
regla general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con ácido glucurónico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino ácidos)
Reacciones de FASE II
• Conjugación con:• Acido Glucurónico.• Altera la actividad y se hace menos
liposoluble y se excreta
METABOLISMO DE DROGAS
• Drogas duras: compuestos activos no metabolizables
• Drogas suaves: compuestos activos metabolizables con metabolismo predecible
O N+
Cl-
Cloruro de Cetilpiridinio
O
EsterasaOH N
O
CH2O
TRANSFORMACIONES FASE I
• OXIDACION: Isoenzimas Citocromo P450
Flavinmonooxigenasa
Monoaminooxigenasa (MAO)
Oxidasas y Deshidrogenasa• REDUCCION• HIDROLISIS
TIPOS DE OXIDACIONES DEL CITOCROMO P450
R R
HO
R
R
R R
R
R
O
ArCH2R ArCHR
OH
R
R
CH2R
R
R
CHR
OH
R CH2R
O
R CHR
O
OHRCH2-X-R
(X=N, O, S, halogeno)RCHO + RXH
HIDROXILACIONES AROMATICAS
• Cuanto mas rico en electrones es el anillo, más rápido se hidroliza.
HOOC SO2 N
CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
PROBENCID(uricosúrico)
N
S
CH2CH2CH2N
CH3
CH3
CLORPROMAZINA(antipsicótico)
HN
NH
O
O
FENITOINA(antiepileptico)
Biotransformación Fase II
• Reacciones de conjugación.• Catalizadas por transferasas.• Generan productos solubles en agua,
fácilmente excretables o capturan electrófilos.
• Actúa sobre: -OH, -CO2, -NH2, N-heteros, -SH.
Biotransformación Fase II
• 1. Acido Glucurónico• 2. Sulfato• 3. Glicina y Glutamina• 4. Glutation• 5. Acetilo• 6. Metilo• 7. Otros
ACIDO GLUCURÓNICO
• Acido uridina-5’-difosfo-α-D-Glucurónico (UDPGA).
• Grupos Conjugados: -OH, -COOH, -NH2, -NR2, -SH, C-H.
• Enzima UDP-Glucuronosil transferasa.
O
HO
OH O
OH
C
OH
P O P OO
N
NH
O
O
O O
O
UDP-Acido Glucurónico
OH OH
OH OH
SULFATOS
• 3’-Fosfoadenosin-5’-fosfosulfato (PAPS).• Grupos Conjugados: -OH, -NH2.
• Enzima: Sulfotransferasa.
N
NN
N
NH2
O
OHOPO3H2
HH
HH
OPO
O-
O
S
O
O
HO
3'-Fosfoadenosin-5'-fosfosulfato (PAPS)
GLICINA y GLUTAMINA• Acil o Aril activado con Coenzima A• Grupos Conjugados: -COOH.• Enzimas: Glicina-N-aciltransferasa y
Glutamina-N-aciltransferasa.
N
NN
N
NH2
O
OHO
HH
HH
PO
O-
O-
O
P-O
O
P-O
O
O
O
NH
NH
O O
H OH
S
Coenzima A
R (Ar)
O
+H2N
CHC OH
O
H R
GLUTATION (GSH)
• Tripeptido (cisteína-glutamato-glicina)• Grupos Conjugados: Ar-X, arenos,
epoxidos, carbocatión.• Enzimas: Glutatión-S-transferasa.
O
HN
COOH
NH2
H
HS
OCOOH
H
Glutatión
ACETILO
• Acetil Coenzima A• Grupos
Conjugados: -OH, -NH2.
• Enzima: Acetiltransferasa.
N
NN
N
NH2
O
OHO
HH
HH
PO
O-
O-
O
P-O
O
P-O
O
O
O
NH
NH
O O
H OH
S
Acetil-Coenzima A
CH3
O
METILO• S-Adenosil Metionina (SAM)• Grupos Conjugados: -OH, -NH2,-SH, N
Heterociclico.• Enzima: Metiltransferasa.
N
NN
N
NH2
O
OHOH
HH
HH
S+
CH3
NH2
HOOC
H
S-Adenosil metionina (SAM)
Sulfotransferasas (citoplásmicas) : en hígado (y otros tejidos). Compite con la
glucuronidaciónO-Gluc OH OSO3
HN HN HN
Adultos Niños
O O O
PARACETAMOL
HN
NH
O
O
FENITOINA(antiepileptico)
HN
NH
O
O
OH
p-Hidroxifenitoina
HN
NH
O
OO
OH
HO
HO
C
OHO
O
O-Conjugación Glucurónica