FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS

ENFERMEDADES REUMATICAS

M. Acuña*, A. Crosi**, M. Pereyra*, D. Prunell*, C. Seade***.

Las enfermedades reumáticas comprenden un grupo heterogeneo de patologías de altisima incidencia en nuestra comunidad. Muchas veces son sub – diagnosticadas e incorrectamente tratadas, ya sea por prescripcion irracional y/o automedicación. Los objetivos terapeuticos han variado mucho en los ultimos años. Hoy se busca no solo modificar la evolutividad de la patología sino fundamentalmente mejorar la calidad de vida de los pacientes que las padecen. Disponemos hoy de un vasto arsenal terapeutico, tanto farmacologico como no farmacologico (reduccion de peso, fisioterapia, hidroterapia) para lograr dicho objetivo y es de fundamental importancia para el estudiante de medicina y para los clínicos en general, conocer en profundidad dichas opciones.

La inflamación y el dolor son eventos fisiopatológicos comunes a la gran mayoría de las enfermedades reumáticas. La inflamación es una respuesta de carácter protector cuya finalidad es liberar del organismo una noxa determinada. Sin embargo en los procesos inflamatorios de las enfermedades articulares pueden resultar perjudiciales, ya que si se prolongan en tiempo e intensidad pueden causar mas daño que beneficio. El empleo de fármacos antinflamatorios tiene como objetivo controlar la inflamación y el dolor, disminuir las secuelas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Nos ocuparemos en el presente capitulo de los medicamentos mas utilizados para el tratamiento de los síntomas y signos de las enfermedades reumatoideas, para lo cual los dividiremos en tres grandes grupos:

antinflamatorios no esteroideos (A.I.N.ES.) antinflamatorios esteroideos (glucocorticoides) Modificadores de la evolución de la enfermedad.

Un aspecto fundamental de la farmacoterapia de las enfermedades reumáticas es la selección del medicamento adecuado. El uso racional comienza con el conocimiento detallado de la farmacología de cada grupo. Nos referimos con esto a que es necesario conocer de cada grupo: mecanismo de acción, propiedades farmacológicas, reacciones adversas medicamentosas, indicaciones y contraindicaciones, precaución de uso, presentación, dosis y vías de administración. Un problema en la practica diaria es la elección del medicamento adecuado para cada paciente. ¿Cuál

*Ayudante Depto. de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de la República.** Asistente Depto. de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de la Republica.***Profesora Depto. de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de la República..

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es la estrategia para la toma de decisiones? Dentro de un grupo farmacológico se debe seleccionar unos pocos medicamentos que por sus características usted crea serán útiles a la mayoría de los pacientes. ¿ Cuales son esos aspectos a los que hacemos referencia? Son por ejemplo eficacia, efectividad, reacciones adversas medicamentosas, regímenes posológicos, disponibilidad y costos. Esta estrategia para la elección de medicamentos es propuesta por la OMS/OPS dentro de su programa para el uso racional de medicamentos. Son los denominados medicamentos P (personalizados) y en la Guía de la Buena Prescripción elaborada por dicho organismo se recomiendan algunas directivas para su selección.

1- Definir el diagnóstico: para ser capaz de seleccionar el mejor fármaco para una determinadasituación, se debe evaluar la fisiopatología de la enfermedad especialmente aquellos aspectos con implicancias terapeuticas.

2- Especificar su objetivo terapéutico: cuanto mejor defina el objetivo terapéutico más fácil será elegir su medicamento P. Determinar y poder evaluar este objetivo terapéutico es el punto final (end point) al que se desea llegar.

3- Tener un listado del número de medicamentos eficaces. Todos los medicamentos con similar mecanismo de acción y estructura molecular pertenecen al mismo grupo fármacoterapéutico, (por ejemplo glucocorticoides), por lo que sus efectos farmacológicos, reacciones adversas, contraindicaciones e interacciones también serán similares. Existen formas de identificar grupos de fármacos eficaces: se puede consultar el listado de medicamentos de la OMS, recomendaciones terapéuticas que existan en su institución y/o repasar un tratado de farmacología y terapéutica.

4- De los grupos seleccionados elegir uno efectivo según pautas preestablecidas(consensos, protocolos): información sobre perfil farmacológico, eficacia, seguridad y costo.

5- Del grupo seleccionado, elegir un medicamento P. Esto implica finalmente no solo elegir un fármaco, sino también una forma farmacéutica. Aunque los diferentes componentes de un grupo comparten el mecanismo de acción pueden existir entre ellos diferencias en cuanto a seguridad y conveniencia (comodidad para el paciente de los regímenes posológicos y vías de administración, lo que puede tener influencia en el grado de adhesión al tratamiento) y que las diferentes formas farmacéuticas implican diferentes pautas de administración. Por último se debe elegir una pauta de administración, basada en solidas evidencias, debiendo solo seleccionar fármacos de los que se dispone suficiente información científica, procedente de ensayos clínicos controlados, de estudios epidemiológicos o ambos y para los que se dispongan pruebas de efectividad en su uso en diferentes contextos. Por ello los fármacos de reciente comercialización solo deben incluirse si tienen ventajas que los distingan de los utilizados actualmente, de tal forma que cuando hay dos o más fármacos que parecen similares se debe dar preferencia a los que han sido investigados con mayor detalle.

A continuación se describen las principales características farmacológicas de cada grupo.

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A.I.N.E.A.I.N.E.

La importancia del conocimiento de sus propiedades radica en que son:

1- Uno de los grupos farmacológicos más consumidos del mundo, vinculado fundamentalmente a su venta libre (sí bien el M.S.P. los registro en su mayoría, en condiciones de venta bajo control médico recomendado) y a su relativo bajo costo.

2- De utilización masiva, tanto por prescripción médica como por automedicación.

3- Frecuentemente utilizados en patologías crónicas como poliartritis reumatoidea (P.A.R), osteoartritis, por lo que su relación costo /beneficio es de suma importancia.

4- Productores de efectos adversos muy frecuentes, algunos de ellos potencialmente graves.

De lo dicho anteriormente se desprende la necesidad de seleccionar correctamente el agente indicado para cada paciente, teniendo en cuenta que muchos de los agentes nuevos son más costosos y su efecto a mediano y/o largo plazo no esta bien determinado.

ESTRUCTURA QUIMICA Y CLASIFICACION

Si bien los AINE son un grupo de fármacos que comparten un mecanismo de acción, perfil de efectos farmacológicos y efectos adversos similares, poseen propiedades que los distinguen (potencia analgésica y antiinflamatoria, efectos adversos de subgrupo.) que es necesario conocer. Constituyen un grupo farmacológico químicamente heterogéneo siendo habitualmente clasificados en base a su estructura química:

Derivados del Acido SalicílicoDerivados del Acido Salicílico:: ácido acetilsalicílico, salicilato de sodio. Derivados del ParaaminofenolDerivados del Paraaminofenol: paracetamol (acetaminofen) Derivados del Acido AcéticoDerivados del Acido Acético::I. Indolacético: indometacina, sulindac.II. Pirrolacético: ketorolac.III. Fenilacético: diclofenac.IV. Piranoacético: etodolac Derivados del Acido PropiónicoDerivados del Acido Propiónico: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno. Derivados PirazolónicosDerivados Pirazolónicos: dipirona (metamizol), fenilbutazona, oxifenbutazona. Derivados del Acido NicotínicoDerivados del Acido Nicotínico: clonixinato de lisina. Derivados del Acido AntranílicoDerivados del Acido Antranílico: ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido meclofenámico. AlcanonasAlcanonas: nabumetona. OxicamsOxicams: piroxicam, meloxicam, tenoxicam. CoxibsCoxibs: rofecoxib, celecoxib.

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MECANISMO DE ACCIÓN

Su mecanismo de acción principal es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), cuyo efecto final es la disminución de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La enzima ciclooxigenasa es parte de la cascada enzimática que se desencadena por degradación de los fosfolípidos de membrana mediada por la fosfolipasa A2. Esta reacción da como producto ácido araquidónico, sustrato de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa. La vía de la ciclooxigenasa dará origen a prostaglandinas y tromboxanos y la vía de la lipooxigenasa dará origen a leucotrienos. Al inhibir los AINE exclusivamente a la COX no interfieren sobre la síntesis de leucotrienos. En los últimos años se descubrió que existen dos isoenzimas de la ciclooxigenasa llamadas COX1 y COX2, las que se diferencian por su localización. La COX1 se localiza predominantemente a nivel del estomago, riñón, hígado, SNC y vasos sanguíneos. Por otro lado es conocido el rol que cumple la COX 2 en los sitios donde se desarrolla un proceso inflamatorio, si bien se le ha aislado de otros órganos como riñón ovarios y huesos.La participación de las prostaglandinas en procesos fisiopatológicos como fiebre, dolor, inflamación, es la base de la utilización de los AINE en diversas patologías, adquiriendo especial importancia en los procesos reumáticos.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

El efecto antiinflamatorio de los AINE se logra mediante la inhibición de la formación de prostaglandinas, sustancias que liberadas localmente provocan vasodilatación, edema y reclutamiento de células inflamatorias (polimorfonucleares, linfocitos).Las prostaglandinas liberadas frente a una noxa tisular sensibilizan las terminaciones nociceptivas locales. Las propiedades analgésicas de los AINE radican en la capacidad de inhibir dicha síntesis. Es importante destacar que las prostaglandinas no son sustancias algogenas per se, pero disminuyen el umbral del dolor frente a sustancias algogenas (histamina, bradiquinina) y frente a la estimulación mecánica de dichas terminaciones. Se han descripto acciones a nivel del SNC como la depresión de la excitación neuronal a nivel talámico inducida por la estimulación eléctrica pero se acepta que este es un mecanismo secundario. La acción analgésica de los AINE es por lo tanto predominantemente periférica, a diferencia de los analgésicos opioides que actúan predominantemente a nivel del SNC. Antiguamente se clasificaba a los AINE como analgésicos menores y a los opioides como analgésicos mayores, pero actualmente estos términos se han abandonado. Si bien los opioides modifican tanto la percepción somática como el componente afectivo del dolor, se han demostrado que en algunos tipos de dolor donde las prostaglandinas juegan un rol importante (metástasis óseas, dismenorreas) los AINE están especialmente indicados. El centro termorregulador hipotalámico (zona preóptica del hipotálamo anterior) es el encargado de mantener la homeostasis de la temperatura corporal. En la fiebre el umbral de respuesta de dicho centro se eleva y los AINE logran modular esta respuesta al inhibir la síntesis de las prostaglandinas.Estos fármacos no afectan el aumento de la temperatura corporal por ejercicio o por aumento de la temperatura ambiente. La fiebre se desencadena por la llegada de pirógenos endógenos o exógenos (IL 1, IL 6, FNT , endotoxinas bacterianas), al hipotálamo que producen liberación de prostaglandina E2, que media el aumento de la temperatura corporal.

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A nivel plaquetario la vía de la ciclooxigenasa da origen, entre otras sustancias, al tromboxano A2, el cual favorece la agregación plaquetaria. Todos los AINE en mayor o menor grado al inhibir dicha enzima interfieren en la capacidad de agregación, siendo dicho efecto clínicamente relevante en lo que al AAS se refiere, ya que éste acetila en forma irreversible a la COX plaquetaria impidiendo la agregación por toda la vida útil de dicha plaqueta.

Otros parénquimas también se ven afectados por la acción de los AINE. A nivel gástrico estos disminuyen la secreción de moco citoprotector y estimulan la secreción de ácido clorhídrico, favoreciendo la aparición y/o agravación del ulcus gastroduodenal. Además, al ser ácidos débiles en su mayoría, pueden producir irritación local de la mucosa gastroduodenal. Actuando a nivel renal los AINE inhiben la formación de prostaglandinas vasodilatadoras. En sujetos normales esto carece de relevancia, pero en la insuficiencia renal u otras patologías que cursan con dificultad para manejar los excesos de volumen (insuficiencia cardiaca, cirrosis) los AINE pueden comprometer el filtrado glomerular. Pueden favorecer la formación de edemas al disminuir la eliminación de sodio y agua. En los pacientes hipertensos los efectos a nivel renal pueden elevar las cifras tensionales y disminuir la eficacia de los antihipertensivos. Las prostaglandinas son úteroconstrictoras y participan en el inicio del trabajo de parto. Los AINE, principalmente la indometacina, son utilizados para diminuir la contractilidad uterina en la amenaza de parto pretérmino pero no deben ser administrados luego de la semana 32 por el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso.

FARMACOCINETICA

Los AINE se absorben correctamente por vía oral, fundamentalmente en la primera porción de intestino delgado y en menor grado en el estómago. Otras posibles vías de administración serán analizadas en cada grupo. Difunden pasivamente a través de las membranas gastrointestinales y son metabolizados en hígado, generando metabolitos activos en algunos casos (AAS, nabumetona, dipirona). Se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina, siendo mayor a 90% para todos los casos a excepción del paracetamol (aproximadamente 20%). El volumen de distribución varía con cada compuesto. Son excretados principalmente por el riñón, como compuestos originales o lo que es mas frecuente como conjugados con ácido glucurónico y otros compuestos. La indometacina y el sulindac tienen excreción biliar. La vida media de eliminación varía para cada compuesto entre 30 min para algunos salicilatos y 75 horas para algunos oxicams. Para facilitar su comprensión se los agrupa en dos grandes categorías; los de vida media corta (menos de 6 horas) y los de vida media larga (más de 10 horas) tal como se aprecia en la tabla 1.

Vida media de eliminacion corta Vida media de eliminacion larga

Acido acetilsalicílico coxibs

diclofenac indometacina

ibuprofeno Nabumetona

ketoprofeno naproxeno

paracetamol oxicams

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* Vida media de eliminacion o semi-vida de eliminación.

EFECTOS ADVERSOS

Si bien los AINEs tienen efectos adversos en común, existen algunos, propios de cada subgrupo. Los efectos adversos mas frecuentemente observados con su uso son los gastrointestinales. Efectos menores como dispepsia, pirosis, gastritis, estreñimiento y diarrea son los predominantes. De menor incidencia pero mayor gravedad es el potencial lesivo sobre la mucosa gastroduodenal con la consiguiente formación de erosiones y ulceras. Estas exponen a los pacientes a complicaciones tales como perforación y hemorragia digestiva oculta o manifiesta. La incidencia de ulcus con el tratamiento crónico es elevada, del orden del 5-25% dependiendo del compuesto en cuestión, siendo independiente de la vía de administración. Todos los AINE son capaces de producir toxicidad gastrointestinal pero esta varia enormemente con el compuesto en cuestión siendo máxima con la indometacina y el AAS y mínima con el paracetamol. Para prevenir o minimizar los efectos adversos gastrointestinales, especialmente relevante en el uso crónico, se pueden adoptar varias estrategias. El empleo concomitante de inhibidores de la bomba de protones o bloqueantes H2 han demostrado ser útiles para prevenirlos.Un efecto adverso grave pero de menor frecuencia es la necrosis papilar y la nefritis insterticial con el riesgo de desarrollo ulterior de insuficiencia renal crónica. La llamada nefropatía por analgésicos se ve en pacientes suceptibles, durante tratamientos prolongados y con el empleo de combinaciones de AINE. Se ha descrito hiperpotasemia con su uso al parecer debida a mayor reabsorción de potasio secundaria a la supresión de la secreción de renina inducida por prostaglandinas. Los efectos sobre la hemodinamia renal ya han sido descriptos.

A nivel hematológico producen inhibición de la agregabilidad plaquetaria con prolongación del tiempo de sangría. Se recomienda por lo tanto suspender su utilización días previos a cualquier acto quirúrgico (10 días para el AAS). Pueden desencadenarse reacciones de hipersensibilidad por la utilización de estos fármacos. La sintomatología varía desde urticaria y/o broncoespasmo hasta shock anafiláctico de variada gravedad. El ácido acetilsalicílico es el principal responsable de estas reacciones, pero cualquier AINE puede desencadenarlas. Es importante destacar que estas reacciones pueden ser cruzadas, por lo que el antecedente de hipersensibilidad a un compuesto es contraindicación para el uso de cualquiera de ellos.

SALICILATOS

Todos los salicilatos poseen un núcleo fundamental, el ácido salicílico, a partir del cual se han sintetizado numerosos derivados. El AAS es el compuesto prototipo de los AINE con el cual se compara al resto de los integrantes del grupo. Una característica del AAS es la variación de sus acciones farmacológicas con la dosis administrada. Su efecto antiagregante se observa a partir de 80 mg, sus efectos analgésico y antitermico se observan con dosis de 500 mg.El efecto antiinflamatorio se logra con dosis mas elevadas lo que expone al paciente a mayor incidencia de reacciones adversas medicamentosas (RAMs). La acción sobre la secreción del ácido úrico no es uniforme. A dosis bajas inhibe la secreccion activa de acido urico pero a dosis elevadas se comporta como uricosurico.Tiene

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un buena absorción por vía oral, en cambio su absorción es lenta y errática luego de administración intrarrectal. Existen preparados para administración tópica (salicilato de dietilamina) utilizados con fines analgésicos o como queratolíticos. El AAS es metabolizado por el hígado, generando salicilato El tratamiento por tiempo prologado produce inducción de las enzimas hepáticas, con la consiguiente disminución de las concentraciones plasmáticas alcanzadas. Por otra parte se sabe existen importantes variaciones interindividuales de niveles plasmáticos para una misma dosis. Circula ampliamente unido a proteínas plasmáticas, se distribuyen en todos los tejidos corporales y alcanza buenas concentraciones en liquido sinovial. Es excretado por el riñón de forma inalterada en un 2-3% siendo el resto excretado como conjugados con ácido glucurónico y glicina. Este ultimo mecanismo tiene cinética de eliminación saturable (de orden 1) por lo que la administración de dosis elevadas (4-6 gr.) prolonga su vida media, con el consiguiente riesgo de intoxicación. Los efectos adversos mas frecuentes son los gastrointestinales, hemorragia digestiva, alteración de la hemostasis, nefropatia aguda o cronica.. Las reacciones de hipersensibilidad son relativamente frecuentes, sobre todo broncoconstriccion en pacientes asmáticos. El AAS es el AINE que con menor frecuencia se asocia a alteraciones hematologicas (agranulocitosis) y muy rara vez produce hepatotoxicidad. En niños, su uso esta containdicado por la probable asociación con Síndrome de Reye, vinculado posiblemente a la presencia de infecciones virales. A dosis toxicas se observa a nivel metabólico desacople de la fosforilacion oxidativa con el consiguiente aumento de la utilizacion de glucosa, hipertermia y aumento de la produccion de metabolitos acidos. A nivel del SNC producen estimulo del centro respiratorio (produciendo hiperventilacion y alcalosis metabolica), acufenos, confusion, convulsiones e incluso comaCon repecto a las las interacciones medicamentosas exiten tanto de tipo farmacocinético como farmacodinámico. Dentro de las primeras destacan el aumento de los niveles plasmaticos de dicumarinicos, hipoglucemiantes orales y metotrexate, lo que aumenta la RAMs de estos. El mecanismo fundamental de dicha accion es el desplazamiento de los sitios de unión a proteinas plasmaticas. Las interacciones de carácter farmacodinamico se dan con anticoagulantes orales, heparina y tromboliticos. Su uso aumenta el riesgo de hemorragia en pacientes que los reciben simultaneamente. La asociacion de salicilatos y farmacos como la vancomicina, aminoglucosidos, etc, puede llevar a la ototoxicidad.

PARAMINOFENOLES

El paracetamol es el único integrante de este grupo con utilización en clínica humana. Posee menor techo análgesico que el AAS, igual eficacia antipirética que este y escasa actividad antiinflamatoria. Esto se atribuye a su escasa capacidad de inhibir la ciclooxigenasa en presencia de peróxidos, muy abundantes en los procesos inflamatorios. Son utilizados como antipiréticos y analgésicos en dolores leves – moderados. Se utiliza en la artrosis como fàrmaco de primera elecciòn para aliviar el dolor articular.Dentro de sus características farmacocinéticas se destaca: su alta biodisponibilidad luego de la administración oral. Tiene una vida media de eliminaciòn similar al AAS y se administra cada 6 horas. A dosis terapéuticas es uno de los analgésicos - antitermicos más seguros, con una incidencia muy baja de reacciones adversas. Es el AINE con menor potencial lesivo sobre la mucosa gastrointestinal e inclusive existen estudios que reportan aumento de las prostaglandinas gástricas con su uso. Su efecto adverso más relevante es a nivel hepático, donde a dosis terapéuticas puede elevar ligeramente las enzimas hepáticas y a dosis tóxicas (ingestión aguda en el adulto, entre 5 y 15 gr.) puede producir

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necrosis hepática masiva. Otros efectos adversos infrecuentes son reacciones alergicas y a dosis tóxicas mareos, excitación y coma. Se recomienda que la dosis diaria no exeda los 4g .

PIRAZOLONAS

El primer pirazolónico sintetizado fue la fenilbutazona, retirado posteriormente del mercado por su toxicidad hematologica grave con su utilización crónica. Esta, a diferencia de otros derivados, fue utilizada con fines fundamentalmente antiinflamatorios. Actualmente el derivado pirazolónico mas utilizado es la dipirona o metamizol, predominantemente con fines analgésicos y antitermicos. Posee eficacia analgésica comparable al AAS y superior al paracetamol para dolores agudos de intensidad leve - moderada. La analgesia lograda con dipirona depende de la dosis, se ha observado un máximo de este efecto con 2 g en única dosis. Ello es comparable a dosis bajas de meperidina 50 – 70 mg o morfina 6 –8 mg Se ha descrito un ligero efecto relajante de la musculatura lisa, que puede coadyuvar en el tratamiento de dolores de tipo cólico. Es uno de los pocos AINE pasible de administrarse por vía parenteral, tanto por vía i/m e i/v. Posee menos efectos lesivos sobre la mucosa gástrica que el AAS a dosis convencionales y no provoca alteraciones de la hemostasis aunque se sabe que afecta la COX plaquetaria. Si bien ha sido prohibido en algunos países escandinavos (estudio Boston) por el riesgo de agranulocitosis y anemia aplásica, su incidencia real es muy baja (5-8 casos/millón de habitantes/año) y en nuestro medio continúa utilizándose ampliamente.

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

a) Derivados indolacéticos

La indometacina, posee excelentes propiedades analgésicas, antitermicas y antiinflamatorias comparables a las del AAS. Sin embargo su uso se ha visto limitado por la alta incidencia de efectos adversos, sobre todo a nivel digestivo y neurológico. Un aspecto distintivo de su farmacocinética es la buena absorción por vía rectal. Se ha utilizado la indometacina para producir cierre del ductus arterioso en neonatos y como parte del tratamiento farmacológico de la amenaza de parto pretermino. Con respecto a las reacciones adversas se destacan las cefaleas por su alta frecuencia, 25-50 % de los pacientes, porcentaje que disminuye con el uso de la vía rectal. Al igual que con el AAS las complicaciones digestivas son frecuentes. Otras reacciones menos comunes son nauseas, vómitos, desorientación temporoespacial y agranulocitosis. Se ha demostrado potencial teratogénico y fetotoxico en animales, por lo que su utilización en el primer trimestre del embarazo deberá evitarse.Debido a su gran capacidad de inhibir las prostaglandinas puede disminuir la actividad diurética de tiazidas y furosemide y la acción antihipertensiva de - bloqueantes y captopril. Por el importante efecto sobre la agregación plaquetaria se desaconseja su asociación con anticoagulantes.

b) Derivados pirrolacéticos

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El fármaco mas utilizado de este grupo es el ketorolac, sintetizado en un intento de disminuir las reacciones adversas de la indometacina. El ketorolac es un potente analgésico y antipirético con potencia analgésica comparable a los opiáceos débiles (codeína), lo que ha llevado a su amplia utilización en analgesia postoperatoria. Si bien posee propiedades antiinflamatorias no se lo utiliza generalmente con dicha finalidad. Se puede administrar por vía parenteral, tanto I/M como I/V. Comparte el perfil de efectos adversos de los demás AINE, con mayor impacto a nivel de la mucosa gástrica. Debido a comunicaciones de efectos adversos serios con su uso parenteral (insuficiencia renal aguda, hemorragia digestiva y reacciones de hipersensibilidad) el Comité de Medicamentos de la Unión Europea (E.M.E.A.) recomienda su utilización por un máximo de 2 días si se utiliza dicha vía. En algunos países existe una formulación para uso oftalmológico y en la profilaxis o tratamiento de la inflamación ocular post - operatoria.

C) Derivados Fenilacéticos

El diclofenac es un potente antiinflamatorio, analgésico y antitermico. Posee una menor actividad antiagregante que el resto de los AINE. De su farmacocinética de destaca la buena absorción por V/O y rectal. Luego de su administración oral se alcanza una biodisponibilidad del 50% por su gran metabolismo de primer paso hepático. Se acumula en la sinovial logrando concentraciones sostenidas, lo cual explica que se observe efecto prolongado. Se elimina principalmente por la orina. Puede producir en algunos pacientes aumento temporal de las transaminasas hepáticas lo que puede determinar una suspensión del tratamiento. Se utiliza en dolores agudos de origen inflamatorio no reumático y en tratamiento agudo y crónico de artritis, artrosis, espondilitis anquilosante.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

El primero de ellos en sintetizarse fue el ibuprofeno, con gran éxito, debido a la menor incidencia de reacciones adversas con su uso. Posteriormente se sintetizaron otros como naproxeno y ketoprofeno. Comparados con el AAS poseen una eficacia antiinflamatoria moderada. Todos poseen buena absorción por V/O y alcanzan concentraciones altas en el líquido sinovial. Se metabolizan intensamente en el hígado, se conjugan principalmente con ácido glucurónico, eliminándose por vía renal. El ibuprofeno administrado a dosis bajas (por ej 800 mg/día) se utiliza como antitermoanalgésico, siendo generalmente bien tolerado. Dosis mayores (por ej. 3200 mg/día) son utilizadas como antirreumáticas, aumentando notablemente la incidencia de efectos adversos siendo estos similares a los observados con el AAS. El naproxeno posee buena absorción por V/O, siendo su ventaja fundamental su larga vida media que permite administrarla 2 veces al día. Ketoprofeno administrado por vía oral posee una biodisponibilidad cercana al 100%. Otras vías de administración posibles son la rectal, tópica e intramuscular. Reacciones adversas frecuentes como la dispepsia y las cefaleas son en general leves.

ALCANONAS

La nabumetona es el único integrante de este grupo utilizado en clínica. Este es un profármaco que se absorbe en el tubo digestivo y es rápidamente metabolizado en el hígado hacia un metabolíto activo. Tiene una vida media plasmática de 12 a 36 horas y es excretado a nivel renal. A pesar de ser un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas, su metabolíto activo es un potente inhibidor de la

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ciclooxigenasa. Estudios experimentales muestran una inhibición preferencial de la COX 2, con una débil capacidad inhibitoria de la COX 1, lo que le conferiría menor toxicidad gastrointestinal. Otros investigadores plantean que esto puede deberse además al hecho de que es un profármaco de modo que el metabolíto activo afectaría menos las prostaglandinas de la mucosa gastrointestinal.Otras reacciones notificadas fueron cefalea, urticaria y erupciones cutáneas.

DERIVADOS DEL ACIDO NICOTÍNICO

El principal exponente de este grupo, y el único disponible en nuestro medio es el clonixinato de lisina.Si bien posee propiedades antiinflamatorias y antitermicas es utilizado principalmente como analgésico. Su mecanismo de accion no se ha dilucidado aún. Se han reportado con su uso trastornos del sistema nervioso central tales como cefaleas, mareos, y somnolencia. Sus efectos gastrointestinales parecerían ser menores que con el AAS, si bien se lo ha asociado a la aparición de nauseas.

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO

Estos son el ácido mefenámico, ácido flufenámico y ácido meclofenámico. Debido a su gran incidencia de reacciones adversas, sobre todo gastrointestinales y similar eficacia a otros AINE, su uso es restringido.

OXICAMS

Los integrantes de este grupo son piroxicam, tenoxicam y meloxicam. En forma características pueden ser administrados cada 24 hs, lo cual es de especial jerarquía en tratamientos prolongados. Además de inhibir ambas ciclooxigenasas se sabe que interfieren en la quimiotaxis y la migración de neutrófilos e inhiben la colagenasa del cartílago. Respecto a sus características farmacocinéticas poseen buena absorción por V/O, metabolizandose a nivel hepático dando lugar a metabolitos con una larga semivida de eliminación. Alcanzan altas concentraciones en el líquido sinovial. Piroxican produce frecuentemente reacciones adversas con el uso prolongado. El sistema gastrointestinal es el que mas frecuentemente se ve afectado. Tenoxicam posee un perfil de efectos adversos similar a piroxicam, si bien se ha reportado una menor incidencia de estos. Meloxicam es el integrante de este grupo de mas reciente aparición. Se ha demostrado cierta selectividad por la isoforma 2 de la COX. La incidencia de efectos adversos es ligeramente inferior al piroxicam siendo su localización mas frecuente la gastrointestinal. La incidencia de reacciones severas, como la hemorragia gastrointestinal, es aparentemente menor que con piroxicam y tenoxicam.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2

Estos nuevos fármacos han sido objeto de enorme atención por parte de la comunidad científica desde su introducción al mercado. En un intento por mejorar el perfil de efectos adversos de los AINE conocidos, a principios de los años 90 emergen nuevos compuestos con actividad selectiva sobre la isoforma 2 de la ciclooxigenasa. La llamada selectividad es relativa ya que la afinidad por la COX 2 varia entre los distintos compuestos y aun los mas selectivos tienen cierta afinidad por la COX 1. Así los primeros compuestos supuestamente selectivos, meloxicam y nabumetona, tienen aproximadamente

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40 veces mas afinidad por la COX 2 que por la COX 1 y fármacos mas recientes como rofecoxib y celecoxib tienen una afinidad 1000 veces mayor.

Desde un punto de vista teórico esta selectividad eliminaría los efectos adversos mediados por la inhibición de la COX 1, dando lugar al analgésico - antiinflamatorio ideal. Hoy en día se acepta que la COX 2 existe fisiológicamente en distintos tejidos (riñón, pulmón, cerebro) por lo que el concepto de enzima inducible, da lugar a confusión. Esto explica que estos fármacos no estén exentos del riesgo de producir reacciones adversas.Si bien muchas de estas son menos frecuentes que con los AINE clásicos, otras son de gravedad como el aumento de eventos cardiovasculares asociados a su uso (estudio de seguridad VIGOR).

Sabemos que existe mucha información respecto a ellos. En muchos casos hay datos contradictorios respecto a dosis terapéuticas, reacciones adversas e indicaciones, que pueden confundir al prescriptor.Lo que se pretende aquí es analizar algunos datos de la información disponible sobre estos fármacos

Todo fármaco que va a ser comercializado debería cumplir ciertas premisas fundamentales; máxima eficacia terapéutica y mínima incidencia de reacciones adversas. Para explicar nuestro punto de vista no podemos obviar el proceso de desarrollo de un fármaco. Recordamos a continuación cuales son los pasos que sigue un principio activo hasta convertirse en un medicamento. Las fases de experimentación que apuntan a lograr las premisas antedichas son:

Fase 0 o Pre-clínica. En ella se utilizan animales. Los parámetros a determinar son; mecanismo de acción, farmacocinética, farmacodinamia, toxicidad, teratogenia e índice terapéutico. Como se utilizan animales, los resultados no son completamente extrapolables a humanos, aunque dicha fase es un paso obligatorio previo a su testeo en humanos.

Fases clínicas. Ellas involucran seres humanos excluyendo niños, embarazadas y ancianos. Estas son:

Fase I. Se utilizan voluntarios sanos, es decir que es la primera exposición al fármaco en humanos. Se intenta determinar tolerabilidad, dosis primariamente establecida y diferentes parámetros farmacocinéticos. Se establece así una primera aproximación a lo que es una pauta de administración, que será corregida en fases posteriores.

Fase II. Representa la primera exposición del medicamento en un pequeño numero de enfermos. Importa en esta fase lograr información en poco tiempo sobre la eficacia en los pacientes seleccionados y la dosis mas adecuada. Puede aportar datos además sobre RAMs y de farmacocinética en condiciones patológicas.

Fase III. Valora eficacia y seguridad a corto y largo plazo. En esta fase se seleccionan pacientes con una condición clínica similar a la población en la que se usará en la etapa de comercialización. Además se evalúa entre otros aspectos las interacciones medicamentosas. Se comparan los medicamentos investigados con otros tratamientos instituidos, y la mayoría de los estudios tienen la característica de ser, salvo excepciones, controlados, doble ciego, randomizados y prospectivos. Esta fase puede durar varios años. Recién al finalizar esta larga fase el fármaco habrá sido aprobado en las condiciones en las que será empleado.

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Fase IV. También llamada fase de comercialización donde se determina eficacia, seguridad y tolerabilidad del medicamento en las condiciones reales de la practica clínica. Se realizan estudios farmacoepidemiológicos sobre utilización de medicamentos, problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos (farmacovigilancia) y estudios de farmacoeconomía. Basados en los datos obtenidos en esta fase, los organismos regulatorios de la salud pueden determinar que un fármaco sea retirado del mercado o no.

Si bien existen numerosos estudios de seguimiento y ensayos clínicos destinados a evaluar estos nuevos medicamentos, estos estudios tienen numerosas limitaciones:

1- En la mayoría de ellos fue excluido el grupo de pacientes añosos, lo que determina que no se conozca con exactitud la incidencia y gravedad de reacciones adversas medicamentosas (RAMs) en esta franja etaria, la cual constituye uno de los principales usuarios de estos fármacos. En nuestra población los consumidores principales pertenecen a dicho grupo, lo que le otorga especial trancendencia.

2- En la fase III de ensayos clínicos (sobre todo para celecoxib y rofecoxib) se valoró la eficacia sobre todo a corto plazo, no disponiéndose de información de su uso a largo plazo.

3.- Además al usarse un número de muestra bajo en general no se detectan RAMs que tengan una incidencia menor de 1/1000, por lo que se corre el riesgo de que pasen inadvertidas reacciones poco frecuentes pero graves. Toma especial importancia para estos medicamentos la farmacovigilancia, ya que es capaz de detectar RAMs que se producen con baja incidencia (1/10000 por ejemplo).

Se evaluaron diferentes ensayos clínicos realizados sobre el tema (MELISSA, SELECT, CLASS, VIGOR) que junto a la bibliografía disponible nos permite decir que:

1.-Los inhibidores de la COX 2 no están desprovistos de toxicidad gastrointestinal. Estudios endoscópicos a corto plazo ( hasta 24 semanas) muestran menor incidencia de ulcus, hemorragia, y perforación para celecoxib y rofecoxib respecto a AINES clásicos. Se demostró además la persistencia de síntomas gastrointestinales en los pacientes a los que fueron prescritos, siendo los mas frecuentes: dispepsia, dolor abdominal y diarrea. Comparados con otros AINE en ensayos clínicos controlados (pacientes seleccionados), Celecoxib y Rofecoxib, reducen LIGERAMENTE la incidencia de RAMs gastrointestinales graves.

2.-A nivel renal los estudios disponibles sugieren que los efectos que derivan de la inhibición de la COX 2 renal, son similares a los observados con AINES clásicos. Por ello al indicarlos se debería tener las misma precauciones que con otros AINES, sobre todo si van a ser administrados a pacientes con riesgo de daño renal. Se han descrito con su uso casos de insuficiencia renal aguda o empeoramiento de insuficiencia renal crónica, sobre todo en pacientes de edad avanzada. Estudios realizados en Australia han reportado casos de RAMs graves a nivel renal con Celecoxib en pacientes de edad avanzada y en aquellos que usaban concomitantemente dicho fármaco y un diurético. Esto sugiere que la combinación de celecoxib y diuréticos es igual de perjudicial que la combinación de AINES clásicos y diuréticos.

3.-A nivel cardiovascular en el estudio de seguridad VIGOR se registró una incidencia significativamente menor de IAM entre pacientes tratados con Naproxeno (0.1%) que entre los tratados con rofecoxib (0.4%). Destacamos que este estudio no fue diseñado para evaluar dicho riesgo. El

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resultado observado seria consecuencia del efecto antiagregante plaquetario del Naproxeno del cual, rofecoxib y los otro inhibidores de la COX 2 estarían desprovistos. También se ha sugerido que estos inhibidores de la COX 2 podrían aumentar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares. Esto podría deberse a la inhibición de la producción de prostaciclina endotelial, sin la inhibición correspondiente del tromboxano plaquetario. Se han descripto además otros síntomas como edemas, hipertensión, insuficiencia cardíaca y bradicardia con el uso de estos fármacos.

4.-A nivel hepático han sido notificados algunos casos de hepatotoxicidad.

5.-A nivel del SNC se han descripto reacciones psiquiátricas tales como depresión, confusión y alucinaciones. También efectos neurológicos como mareos y cefaleas.

6.-A nivel cutáneo las RAMs notificadas son leves: prurito, erupción cutánea, urticaria y angioedema.

Por los datos expuestos anteriormente, concluimos:

1.- Estaran contraindicados en: pacientes con ulcus péptico activo, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia cardiaca o hepática grave e insuficiencia renal crónica.

2.- Además es necesario tener precauciones en pacientes con antecedentes o factores de riesgo para cardiopatía isquémica. En pacientes con riesgo de hemorragia gastrointestinal u otras complicaciones digestivas es necesario considerar primero si es necesario prescribir realmente un AINE y en caso de serlo, el Paracetamol seria el de menor riesgo de lesionar la mucosa gástrica. Si deben indicarse fármacos COX 2 selectivos se ha visto que la administración concomitante de ranitidina u omeprazol (pero no de antiácidos) disminuye el riesgo de hemorragia, lo cual obligaría a repensar su indicación.

3.-. Se deben considerar las interacciones farmacológicas con su uso crónico tal como el aumento del efecto anticoagulante de la warfarina con celecoxib y rofecoxib.

4.- Su nefrotoxicidad se potencia con la administración concomitante de diuréticos y otros AINE. La administración de rofecoxib aumenta los niveles plasmáticos de metrotexato y celecoxib aumenta los niveles plasmáticos de Litio.

5.- Por ultimo, considerar el precio superior al de los AINEmas conocidos, aunque los laboratorios fabricantes sugieren que a largo plazo el coste seria el mismo pues se ahorraría en bloqueantes H2 e inhibidores de la bomba de protones.

GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES

Los efectos de los glucocorticoides comenzaron a conocerse luego de los estudios de Addison a mediados del siglo XIX, pero no fue hasta el siglo XX que, con el advenimiento de la hidrocortisona, comenzó su utilización clínica. Las acciones de los glucocorticoides en distintos tejidos están mediadas por un mismo receptor, por lo que es imposible producir un efecto aisladamente. Esta propiedad lleva a que en su utilización clínica, como antinflamatorios e inmunosupresores principalmente, se

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produzcan simultáneamente efectos deseados y no deseados. Por este motivo se trataron de sintetizar nuevos esteroides con propiedades antiinflamatorias incrementadas y propiedades farmacológicas indeseables disminuidas. En general con los nuevos compuestos se ha conseguido un incremento en la actividad antiinflamatoria buscada y una disminución de las acciones sobre la retención de sodio y agua. A pesar de esto los efectos adversos sobre el metabolismo hidrocarbonado y proteico siguen expresandose con el uso de todos ellos.

Mecanismo de acción y propiedades farmacológicas

Los corticosteroides interactúan con receptores específicos situados en el citoplasma celular. Los glucocorticoides son extremadamente lipófilos y atraviesan fácilmente la membrana celular, activando posteriormente dicho receptor. El complejo glucocorticoide - receptor sé trasloca al núcleo, donde induce positiva o negativamente la expresión génica. Esto explica porque estos fármacos producen distintos efectos en distintos tejidos (induciendo distintos genes) y por otro la latencia de sus efectos (ya que la transcripción génica no es inmediata). Pueden desencadenarse por ejemplo efectos de tipo anabólico (en hígado p. ej.) o catabólico (en tejido linfoide p. ej.) dependiendo del gen transcripto.

Las propiedades antiinflamatorias de los glucocorticoides constituyen uno de los principales motivos de su utilización clínica. Dicha acción es evidente tanto a nivel macroscópico, donde disminuyen rápidamente el rubor, calor, dolor y la tumefacción local, como a nivel microscópico donde disminuyen la dilatación capilar, el depósito de fibrina, el edema, la migración de leucocitos, la fagocitosis y las manifestaciones tardías de la inflamación (proliferación capilar y de fibroblastos, depósito de colágeno y cicatrización). Los efectos antinflamatorios de los glucocorticoides están mediados, al menos en parte, por la estimulación de la producción de lipocortina. Dicho compuesto inhibe a la fosfolipasa A2, que cataliza el pasaje de fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, bloqueando así la formación de todos los productos de la vía (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos). La ausencia de eicosanoides derivadas del ácido araquidónico impide que macrófagos, basófilos, células endoteliales, fibroblastos y otras células que participan en la inflamación, se activen. Al inhibir la activación de las células inflamatorias los glucocorticoides impiden que secreten citocinas (IL1, IL2, FNT) cuya función es amplificar la respuesta inflamatoria. Como consecuencia disminuye la liberacion de factores vasoactivos y quimiotácticos, disminuye la secreción de enzimas (proteoliticas y lipolíticas), y se produce una menor extravasación de leucocitos y fibrosis. Una de las acciones más importante de los glucocorticoides en la inflamación es la capacidad de inhibir la movilización o reclutamiento de neutrófilos y monocitos - macrófagos en el área inflamada. Esto ocurre principalmente porque los glucocorticoides inhiben o bloquean los efectos del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) y factor activador de plasminógeno (PAF) producido por los linfocitos activados. Los glucocorticoides interfieren en el enlace o unión de estos y otros factores a sus receptores celulares, lo que lleva a que no ocurra la interacción entre estos y las células inflamatorias a pesar de que la producción de factores quimiotácticos continúe normalmente. Existen evidencias de que los glucocorticoides también inhiben, a través de un incremento de AMPc, la degranulación de los mastocitos y por lo tanto la liberación de histamina.

Las propiedades inmunosupresoras de los glucocorticoides están estrechamente vinculadas al efecto antiinflamatorio. Luego de aproximadamente 4-6 horas de su administración, estos fármacos disminuyen el numero de linfocitos T, basófilos, eosinófilos y monocitos circulantes, pero aumentan el numero de polimorfonucleares liberados desde la medula ósea. Sobre otros elementos formes de la

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sangre producen menos efectos, destacándose un ligero aumento del hematocrito y contenido de hemoglobina eritrocitaria. Los efectos metabólicos de los glucocorticoides deben considerarse como protectores de los tejidos glucosa - dependientes (corazón, cerebro). A nivel hepático estimulan la producción hepática de glucosa a partir de diversos substratos (glucógeno, aminoácidos, glicerol) mientras que en la periferia disminuyen la utilización de glucosa, activan la lipólisis y aumentan el catabolismo proteico. El resultado neto produce un incremento de la glucemia, lo que puede llevar al desarrollo de una diabetes (diabetes esteroidea) o al agravamiento de una preexistente.Sobre el tejido adiposo actúan aumentando su deposito en cara, cuello y región supraclavicular (facies de luna llena y giba de búfalo) y disminuyendo el deposito de grasa en las extremidades. Esta redistribución de la grasa corporal es característica del Síndrome de Cushing (estado de hipercortisolismo) y frente a su aparición debe evaluarse la conveniencia de continuar con el tratamiento.A nivel renal los glucocorticoides incrementan la reabsorción de agua y sodio, aumentando a su vez la excreción de potasio, hidrogeniones y calcio. Como consecuencia de lo antes mencionado se produce un balance hídrico positivo, lo que puede llevar a la producción de edemas y al desarrollo (o agravamiento) de hipertensión arterial. Si bien este parece ser su principal mecanismo de producción se ha observado un aumento en la expresión de receptores adrenérgicos a nivel vascular y una reactividad vascular a las catecolaminas y la angiotensina II aumentada, lo que contribuiría al desarrollo de hipertensión arterial.Sobre el sistema nervioso central (S.N.C.) los esteroides suprarrenales pueden producir efectos, sobre todo si estos son administrados por tiempo prolongado y/o a dosis altas. Estas reacciones consisten en euforia, insomnio, inquietud, incremento de la actividad motora, depresión o psicosis manifiesta. Todas éstas alteraciones son reversibles y desaparecen cuando se suspende la administración de glucocorticoides.

ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES UTILIZADOS EN CLINICA

Los glucocorticoides son sintetizados fisiológicamente en la corteza suprarrenal siendo el colesterol el precursor obligado de su síntesis. Aunque en la glándula suprarrenal puede sintetizarse colesterol a partir de acetato, aproximadamente 80% es de procedencia exógena. A partir del colesterol la corteza suprarrenal sintetiza dos clases de corticosteroides, los de 21 átomos de carbono (glucocorticoides y mineralocorticoides) y los de 19 átomos de carbono (andro y estrocorticoides). Todos los glucocorticoides con actividad biológica poseen un doble enlace en la posición 4,5 un grupo cetona en C3 y un grupo 11 β - hidroxil en el anillo C. Pequeños cambios en su estructura química desencadenan modificaciones en la especificidad y potencia de estos fármacos, así como en su capacidad para activar los receptores de aldosterona y por lo tanto producir retención hidrosalina.

Los compuestos utilizados en clínica humana pueden agruparse en tres categorías:

Hidrocortisona y similares, con baja potencia comparativa - considerada potencia 1 - y duración de acción entre 8 y 12 horas. Los integrantes de este grupo tienen un potencial de retención de sodio similar al cortisol.

Prednisona y similares, grupo con amplia utilización clínica (prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona) poseen una potencia de 4 - 5 y una duración de acción de 12 - 36 horas. Su capacidad para producir retención de sodio es ligeramente menor que el grupo anterior y estos suelen ponerse en evidencia durante tratamientos prolongados.

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Dexametasona y Betametasona, esteroides con potencia 25 y duración de acción prolongada, del orden de 36 - 72 horas. Carecerían de actividad sobre los receptores de aldosterona, lo que explicaría su bajisima capacidad de producir retención hidrosalina.

En todos los casos la relación de potencias se aplica a las vías oral e intravenosa, ya que estas varían mucho si se utiliza la vía intramuscular o intraarticular.

FARMACOCINETICA

Los glucocorticoides pueden ser administrados por vía oral, intramuscular, intravenosa, intraarticular, inhalatoria o tópica. Las diversas conformaciones estructurales los vuelven apropiados para una u otra vía, de ahí que algunos compuestos puedan ser administrados por una vía (beclometasona inhalatoria p. ej.) o varias vías (dexametasona oral, parenteral o tópica p. ej.). A pesar de que su aplicación tópica sobre piel o mucosas no suele generar efectos sistémicos, pero si son utilizados por tiempo prolongado y a altas dosis pueden provocarlos e incluso inhibir el eje hipotálamo - hipofiso - suprarrenal. Los glucocorticoides circulan ampliamente unidos a proteínas, fundamentalmente a la alfa globulina también llamada transcortina. Los glucocorticoides son metabolizados principalmente en hígado (y en menor parte en riñones) donde su estructura es modificada, volviéndolos mas hidrosolubles. Esto permite que sus metabolitos, invariablemente inactivos, sean excretados por la orina como conjugados con glucurónico o sulfato.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos se dividen en los que surgen por su utilización prolongada y los que ocurren si son suspendidos bruscamente. El uso continuo de esteroides puede desencadenar hipertensión arterial, edemas, alteraciones de la glucemia, inmunosupresión (con la consiguiente predisposición a las infecciones) miopatía y toxicidad sobre el S.N.C. por los mecanismos ya analizados. Se ha descripto con el uso de glucocorticoides, sobre todo a altas dosis, casos de emaciación muscular (producto del aumento del catabolismo proteico) constituyendo lo que ha dado en llamarse miopatía por esteroides. Otros efectos adversos importantes se dan a nivel óseo. Los glucocorticoides bloquean la actividad de los osteoblastos e indirectamente estimulan la actividad de los osteoclastos, con la consiguiente reabsorción ósea. Los glucocorticoides aumentan la excreción renal de calcio y disminuyen la absorción intestinal, lo que determina un aumento de la secreción de paratohormona que a su vez activa la función de los osteoclastos. Esto es un fenómeno frecuente, hasta 50% de los pacientes con tratamientos prolongados los padecen, y aumenta el riesgo de osteoporosis, fracturas y necrosis aséptica ósea. Los glucocorticoides son también capaces de retardar o interrumpir el crecimiento corporal, por lo que se debe ser extremadamente cuidadoso si se administran a niños. Dicho mecanismo no es del todo comprendido pero se sugiere que el catabolismo proteico aumentado y la interferencia con el metabolismo cálcico son dos determinantes principales. Los efectos sobre el crecimiento son mas importantes en administraciones prolongadas y con dosis altas.El uso de estos fármacos se ha relacionado también con una mayor incidencia de cataratas (por un mecanismo poco conocido) y ulcus péptico (por disminución de las prostaglandinas gástricas con la consiguiente producción aumentada de ácido clorhídrico y pepsina.). A nivel cutáneo puede observarse con su administración prolongada atrofia y aparición de estrías (sobre todo en abdomen y muslos) . La administración de glucocorticoides a dosis moderadas o altas por más de 2-3 semanas provoca

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hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal por falta de estimulación de la ACTH. La secreción de hormona melanocito estimulante, de gonadotrofinas y la función tiroidea también disminuyen ligeramente. Esto no suele ser clínicamente relevante salvo en el caso de la secreción de gonadotrofinas, ya que en pacientes de sexo femenino se han reportado casos de disminución de la libido, alteraciones menstruales e inclusive virilización con su empleo a altas dosis por tiempo prolongado.

La supresión brusca del tratamiento con esteroides puede llevar, por un lado al empeoramiento de la enfermedad que motivo su uso y por otro a la insuficiencia suprarrenal aguda. Esta ultima surge si se ha suprimido el eje hipotálamo - hipofiso - suprarrenal, los que pueden aparecer con dosis de prednisona de 5 - 7 mg/día o equivalentes para otros corticoides. De esto se desprende que con dosis superiores a las antes mencionadas y en tratamientos prolongados (mayores a 15 días) se debe discontinuar estos fármacos paulatinamente.

FARMACOS QUE MODIFICAN LA EVOLUCION DEFARMACOS QUE MODIFICAN LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDADLA ENFERMEDAD

Estos se diferencian de los AINE por incidir en la evolución de la enfermedad reumática. Producen mejoría en la función articular, lo que se objetiva a través del seguimiento clínico, radiológico y humoral. Su mecanismo de acción es desconocido para la gran mayoría. Poseen en mayor o menor grado efectos adversos graves lo cual restringe su uso a determinadas situaciones, exigiendo un control estricto tanto clínica como paraclínicamente. Se clasifican en: Fármacos antiiartriticos:

Sales de oroCloroquinaHidroxicloroquinaD - penicilaminaSulfasalazina

Agentes citotóxicos e inmunodepresores:

MetrotexatoAzatioprinaCiclofosfamidaCiclosporinaLeflunomida

Nuevos modificadores de la actividad biológica:

EtanerceptInfliximab

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IL- 1Ra

SALES DE ORO

Su utilización en la artritis reumatoidea data del siglo XIX, siendo anteriormente a esto utilizadas para aliviar el prurito. Actualmente su uso en enfermedades reumáticas es restringido, por sus efectos adversos como porque suprimen síntomas pero no curan la artritis. Su acción antiinflamatoria y analgésica es leve. Si bien su mecanismo de acción es desconocido se suguiere una acción sobre el sistema inmune a nivel humoral y celular. A nivel humoral produce disminución del nivel de inmunoglobulinas, de inmunocomplejos circulantes y del factor reumatoideo. A nivel celular se han descrito diversas acciones como inhibición de la fagocitosis y alteraciones en la migración leucocitaria hacia el sitio de inflamación. Se ha visto en cultivos celulares de pannus que inhiben la proliferación de sinoviocitos, reducen su capacidad de sintetizar colágeno de granulación e incrementan el colágeno de tipo cicatrizal.

Existen dos tipos de compuestos de sales de oro:

- Hidrosoluble (para uso parenteral): aurotiomalato sódico y aurotioglucosa- Liposoluble (para uso oral): auranofina.

Farmacocinética: Los preparados hidrosolubles se absorben con rapidez por vía I/M, logrando sus valores máximos en sangre luego de 2 a 6 horas de su inyección. Administrados por vía oral poseen una absorción irregular. Su concentración en los diferentes tejidos (incluyendo la sinovial) depende del tipo de compuesto utilizado, del intervalo entre las dosis y de la duración del tratamiento. Las concentraciones en el líquido sinovial alcanzan la mitad de la concentración plasmática. Inicialmente la mayoría del fármaco circula en plasma unido a proteína. La vida media de eliminación varía según se utilice un preparado parenteral u oral y de sus concentraciones plasmáticas, siendo para ambos mayor de 10 días pudiendo llegar hasta 150 días. Se eliminan predominantemente por vía renal.Reacciones adversas: Son dosis dependiente y se asocian sobre todo a preparados parenterales. Las más frecuentes ocurren a nivel de piel y mucosas, variando en gravedad desde un eritema simple hasta dermatitis exfoliativa. Otras reacciones menos frecuentes pero de mayor gravedad son las hematologica, requiriendo un cuidadoso seguimiento paraclínico. La aparición de estas exige la suspensión del tratamiento. Dichas reacciones son trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica. El daño renal ocurre en menos del 5% de los pacientes pudiendo manifestarse desde una leve proteinuria hasta nefrosis franca.

PENICILAMINA

Se obtienen de la degradación de la penicilina. Carecen de acción antiinflamatoria y analgésica inmediatas. Se ha visto que tras un largo período de latencia, de 3 a 6 meses pueden modificar la evolución de la enfermedad, la cual se objetiva por disminución del dolor articular, de la rigidez matinal, con el consiguiente aumento de la movilidad de la articulación afectada. Por medio de la paraclínica se objetiva disminución de la velocidad de eritrosedimentación y de títulos de factor reumatoideo. Respecto a su mecanismo de acción este es desconocido, se cree que involucra mecanismos inmunitarios tanto humorales como celulares.

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Características farmacocinéticas: Poseen buena absorción por vía oral, la cual se ve afectada por los alimentos y los antiácidos. El metabolismo de primer paso hepático es elevado lo que determina una biodisponibilidad del 50 al 70%. Se fija a proteínas plasmáticas y su vida media de eliminación es de 2 horas. Se elimina en un 50% por vía renal y 50% por las heces. Reacciones adversas: La incidencia de las mismas en los pacientes tratados es del 25 – 50 % La más frecuentes son las dérmicas que van desde erupciones hasta exfoliación y erupciones tipo pénfigo, las que si son graves obligan a suspender la medicación y reanudarla cuando estas hayan desaparecido. Otras de mayor gravedad son Polimiositis, Síndrome Lupus Like y Síndrome de Goodpasture. El 10 al 20% de los pacientes pueden presentar disgeusia (pérdida de sabor), la que es reversible con la interrupción del tratamiento. Puede aparecer proteinuria, siendo esta una de las reacciones más graves, lo que obliga a un estricto control de la función renal en pacientes en tratamiento con penicilamina. Su uso esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y en mujeres embarazadas.A nivel hematológico puede producir depresión de medula ósea lo que obliga a un control estricto con hemograma en forma periódica.En función de su capacidad para producir efectos graves se debería indicar este fármaco en pacientes en los que no fuera posible otra terapéutica y como ya fue mencionado, con controles paraclínicos realizados en forma periódica.

CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA

Son compuesto antimaláricos, su uso en la PAR. deriva en la disminución de la frecuencia de recaídas que se ven con estos fármacos en tratamiento crónico. Poseen una latencia de acción de 3 meses. Su mecanismo de acción es desconocido, existen hipótesis que plantean una disminución de la quimiotaxis leucocitaria, disminución de interleuquina 1, con inhibición de linfocitos B.Características farmacocíneticas: Presentan buena absorción por vía oral. Poseen gran volumen de distribución, siendo almacenados en los tejidos, de los que salen, lentamente si el tratamiento es interrumpido. Se eliminan en su mayor parte por la orina. Su vida media de eliminación es de 6 a 7días en el tratamiento crónico.Reacciones adversas: La más grave se da a nivel ocular, tanto en forma reversible como en forma irreversible, la cual obliga a un estricto control oftalmológico, antes de iniciar el tratamiento y durante este. La afectación ocular se manifiesta en su forma más grave como retinopatía que puede llevar a la ceguera. Otros efectos no menos graves son los hematológicos (supresión de médula ósea). También se han visto lesiones a nivel de piel, neuropatía e intolerancia digestiva.

METROTEXATE

Posee actividad antiinflamatoria. Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la PAR., a través de su efecto inmunomodulador. Su uso es restringido por su toxicidad pulmonar, hepática y su potencial oncogénico. Se sabe que es un inhibidor del ácido fólico por lo que es necesario el complemento con este compuesto en caso de usar metrotexato. Además de ser usado en la PAR, es utilizado en polimiositis y dermatomiositis con eficacia parcial.

AZATIOPRINA

Es un análogo de la purina. Posee importantes efectos adversos tales como depresión de la médula ósea, aumento del riesgo de infecciones, cancerogénesis y teratogénesis. Su uso en la PAR al igual que el metrotexato deriva de su capacidad de modificar la proliferación de las células implicadas

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directamente como macrófagos y linfocitos. Se reserva su uso en caso en que no puedan emplearse penicilaminas y sales de oro, ya que su eficacia es similar a la de estos fármacos.

CICLOSPORINA

Es un inmunodepresor, con importantes efectos secundarios como hipertensión arterial, insuficiencia renal, alteraciones gastrointestinales y neurológicas.

LEFLUNOMIDA

La leflunomida es un farmaco que actua inhibiendo la dihidrorotate deshidrogenasa, enzima involucrada en la sintesis de novo de pirimidinas. Esto le confiere propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas y se ha descrito actividad antiinflamatoria in vitro. Se ha demostrado que leflunomida retarda la progresion radiologica en la P.A.R., por lo que seria util en las etapas iniciales de esta enfermedad.Se administra por via oral una vez al día, comenzando con dosís de 100 mg./día por tres dias continuando luego con dosis de 20 mg./día. Sus efectos adversos más importantes son diarrea, alopecia reversible, hipertension y aumento de las enzimas hepaticas. Debido a su alto riesgo teratogenico leflunomida esta contraindicado en el embarazo.

NUEVOS MODIFICADORES DE LA ACTIVIDAD BIOLOGICA

En el proceso inflamatorio articular de la poliartritis reumatoidea (P.A.R.) tienen especial relevancia dos citoquinas; el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) y la interleuquina 1(Il-1). Actualmente se están investigando diversos compuestos con el objetivo de bloquear la acción de estas citoquinas. La Food and Drug Administration (FDA) en el año 2000 aprobó para el tratamiento de la P.A.R dos agentes que neutralizan la acción del FNT-, etanercept e infliximab, y posteriormente aprobó el IL-1Ra (Anakinra), fármaco que actúa inhibiendo la acción de la Il-1. El etanercept esta costituido por dos receptores de FNT- unidos a una porción Fc de una inmunoglobulina. Esta molecula se une al FNT- e limita la activacion de los receptores de membrana del mismo, impidiendo que se desencadene la cascada inflamatoria. Se administra 25 mg s/c 2 veces por semana como monoterapia o asociado a metotrexate. Como complicaciones luego de su administración se han descripto aumento de los títulos de anticuerpos y aumento de infecciones del aparato respiratorio. No se han reportado casos de lupus eritematoso o síndromes linfoproliferativos. En forma frecuente se afecta la piel del sitio de administración.El infliximab es un anticuerpo monoclonal contra el FNT- . Se administra por vía i/v, asociada a metotrexate o en monoterapia. Su eficacia en el tratamiento de la P.A.R ha sido demostrada en varios estudios. Se han descrito varios efectos adversos con su uso, siendo los de mayor frecuencia la cefelea, rush cutaneo, predisposición a las infecciones (sobre todo del tracto urinario y respiratorias altas) y síndrome lupus-like. La afectación hematológica es poco frecuente y de carácter transitorio.La IL-1Ra se une al receptor de interleuquina 1 bloqueando la union del ligando endógeno, impidiendo asi el desencadenamiento de mecanismos post receptoriales. Se administra mediante inyeccion s/c, una vez al día. Su utilización demostro disminucion de la progresion radiologica de la enfermedad, si bien la mejoria de la sintomatologia fue leve. Sus efectos adversos mas frecuentes estan relacionados con alteraciones de la piel en el sitio de inyeccion, cefaleas,diarrea y nauseas. Con menor frecuencia se han reportado infecciones graves y neutropenia.

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A pesar de la informaciòn científica que avala la eficacia de estos medicamentos en el uso de la artritis reumatoidea hoy en día el uso de estos nuevos fármacos es limitado por los efectos adversos reportados, la escasa experiencia de uso y su elevado costo.

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