Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética

Farmacoterapia y Enfermedad Cardiovascular en Diabéticos Tipo 2

Lo que el Cardiólogo debe saber

Luis More Saldaña Jefe de Especialidades Médicas Hospital Santa Rosa Lima Perú

Clínica San Felipe / Consultorios El Golf Clinical Research Asociate

Centro de Investigación de Enfermedades

Metabólicas y Diabetes

Conflicto de Interés Advisory Eli Lily, Sun PharmaSpeaker MSD,Eli Lily,NovartisInvestigator Principal :

NovartisCovanceTakedaSanofi Aventis PPDRocheJohson & JohnsonAstrazenecaGSK

DIABETES TIPO 2 EN LATINOAMÉRICA: UNA EPIDEMIA EN EXPANSIÓN

Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014

LATINOAMERICA Y DIABETES


Enfermedad Cardiovascular y Diabetes

El 25% de las personas con enfermedad coronaria

(EC) tienen DM.

Aproximadamente entre el 75-80% de las muertes

atribuidas a la DM, están relacionadas directamente

con la EC.

El 50% de las personas con DM tipo 2 al diagnóstico

tienen EC.

La EC constituye la principal causa de muerte en las

personas con DM.

Enfermedad coronaria y diabetes mellitusSíndrome coronario agudo

Los diabéticos son peor tratados que los no diabéticos

Diabéticos No diabéticos

Isquemia silente 10-22% 1-4%

Contraindicaciones relativas para determinados tratamientos.

Manejo de la hiperglucemia inadecuado.

Enfermedad coronaria y diabetes mellitusSíndrome coronario agudoMayor mortalidad intrahospitalaria

Infarto Agudo del miocardio Infarto Agudo del miocardio (IAM)(IAM)

DiabéticosDiabéticos No No diabéticosdiabéticos

Con elevación del segmento STCon elevación del segmento ST

Sin elevación del segmento STSin elevación del segmento ST

Angina inestableAngina inestable

11,7%11,7%

6,3%6,3%

3,9%3,9%

6,4%6,4%

5,1%5,1%

2,9%2,9%

Incremento del riesgo atribuible a la DM 5,4 versus 1,3Franklin K, et al. Arch Intern Med 2004; 164:1457-1463

UKPDS: Niveles elevados de la glucemia se asocian con un incremento del riesgo de complicaciones diabéticas

Población de estudio: Pacientes Blancos, Asia-India, Afro-Caribeño (n=4585) Ajustado por edad, sexo y grupo etnicoError bars = 95% CI Adaptado por Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.

Incidencia por1000 pacientes-

años

20

40

60

80

5 6 7 8 9 10 11

Infarto Miocardioi

Enfermedad

Microvascular

Valores medios de HbA1c (%)

00

*P < 0.0001 vs línea basal; §P = 0.035¶ Amputación de extremidad inferior o enfermedad vascular periférica fatal

Adaptado de Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: Una disminución del 1% en HbA1c resulta en reducciones del riesgo relativo de complicaciones

Red

ucci

ón d

el r

iesg

o re

lativ

o (%

)

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

*

Cualquier desenlace

relacionado a diabetes

21%

*

Muerterelacionadaa diabetes

14%

*

Mortalidadtotal

14%

*

Infarto demiocardio

12%

§

Apoplejía

43%

*

Enfermedadvascular

periférica¶

37%

*

Enfermedadmicrovascular

19%

*

Extracciónde

cataratas

Evidencias sobre la asociación de la hiperglucemiaPostprandial y morbilidad y mortalidad cardiovascular

DECODEDECODE11

Pacific and Indean Ocean, 1992Pacific and Indean Ocean, 199222

Funagata Diabetes Study, 1999Funagata Diabetes Study, 199933

Whitehalt, Paris Helsinski Study, Whitehalt, Paris Helsinski Study, 1998199844

Diabetes Intervention Study, 1996Diabetes Intervention Study, 199655

The Rancho Bernardo Study, 1998The Rancho Bernardo Study, 199866

La hiperglucemia postprandial (HPP) se asocia con un La hiperglucemia postprandial (HPP) se asocia con un incremento del riesgo de muerte, independiente de la incremento del riesgo de muerte, independiente de la glucemia basal.glucemia basal.

La HPP duplica el riesgo de mortalidad.La HPP duplica el riesgo de mortalidad.

La intolerancia a la glucosa y no la glucosa basal alterada, La intolerancia a la glucosa y no la glucosa basal alterada, es un potente factor de riesgo de morbilidad y mortalidad es un potente factor de riesgo de morbilidad y mortalidad CV.CV.

La HPP se asocia a un aumento del riesgo de morbilidad y La HPP se asocia a un aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad CV.mortalidad CV.

La HPP pero no la basal, se asocia con ECV. La HPP pero no la basal, se asocia con ECV.

La HPP aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad CV en La HPP aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad CV en más del doble.más del doble.

1) DECODE Study Group. Lancet 1999; 354:617-21 / 2) Shaw JE, et al. Diabetologia 1999; 42:1050-54 / 3) Tominaga M, et al. Diabetes Care 1999; 22:920-24 / 4)Balkau B, et al. Diabetes care 1998; 21:360-67 / 5) Hanefeld M, et al. Diabetologia 1996; 39:1577-83 / 6) Barrett-Connor E, et al. Diabetes Care 1998; 21:1236-39

Hemos visto actividad sin precedentes en los últimos 15 a 20 años con ensayos clínicos que enfocan esta relación .

A pesar de ello, sigue habiendo controversias importantes que es preciso abordar centrándonos en dos temas:

(1) Que papel juegan las terapias de reducción de glucosa en el impacto de la Enfermedad Cardiovascular (CV) l

2) El papel de la reducción de la glucosa en sí, en los resultados de tratar de disminuir la Enfermedad Cardiovascular .

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2

Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.

1.-El Tratamiento dirigido a descender la HbA1c por debajo de 6 a 6.5% reduce el riesgo de ECV

.-ACCORD

.-ADVANCE

.-VADT

.-ORIGIN2.-Importa que tratamiento que usamos para reducir la HbA1c?

.-PERISCOPE

.-APPROACH

.-BARI 2D

.-RECORD

.-VICTORY

.-TOSCA IT

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2 :Ensayos clinicos

Pregunta que se aborda en los ensayos clinicos del tratamiento de la Diabetes y los resultados de la seguridad Cardiovascular

Trayectoria

Junio 2009: ◦ ACCORD: (Acción para controlar el riesgo cardiovascular en Diabetes): No hay evidencia de

un menor riesgo de IAM, ictus no mortal o muerte por causas CV cuando la Hb1Ac se reduce a 6’5% frente a 7’5%. (se suspendió el estudio a los 3 años por aumento de mortalidad)

◦ ADVANCE : Acción contra la Diabetes y Enfermedad vascular): No efectos sobre disminución de eventos cv. Si sobre disminución de nefropatía.

Enero 2009: ◦ VADT: No se encontraron diiferencias significativas en los resultados micro y macrovascular

entre los que fueron tratados intensivamente para disminuir la Hb1Ac y los que no. Por tanto, en los 3 se demuestra que el tratamiento intensivo para disminuir la Hb1Ac se

acompaña de importantes costes y un mayor riesgo de mortalidad e hipoglucemia.

UKPDS: En el ensayo UKPDS la insulina y las sulfonilureas indujeron reducciones de HbA1c comparables a las obtenidas con metformina, pero no dieron lugar al mismo grado de reducción del riesgo de infarto de miocardio y de otras complicaciones de la diabetes.

BMJ, Abril 2009: “Reducing glycated haemoglobin below 7% is not supported by evidence and may even be harmful”

Sept 2010: Suspenso de la rosiglitazona.

ADA, Enero 2011: Hb1Ac como diagnóstico. SEEN: lo pone en entredicho

Ensayos Clinicos dirigidos a tener mas bajos los niveles de HbA1c

Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; Los investigadores VADT. Control de la glucosa y las complicaciones vasculares en los veteranos con diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2009; 360: 129-139.

Guías FDA para la aprobación de fármacos antidiabéticos

Límite deno

inferioridad HR = 1,3

Límite deno

inferioridad HR = 1,8

Se puede aprobar; no requiere estudio

posterior a la comercialización

Superioridad

No inferioridad

Se puede aprobar; requiere estudio

posterior a la comercialización

No inferioridad

No se puede aprobarInferioridad

Insuficiente

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,5Tasa de riesgo

Look AHEAD Research Group, Wing RR, Bolin P, et al. Los efectos cardiovasculares de intervención intensiva en el estilo en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2013; 369: 145-154.

Estudio Look AHEAD : Intervención en cambios de estilo de vida y Enfermedad cardiovascular

TZDS: Efectos sobre Factores de riesgo de ECV y Diabetes

PROACTIVE : Pioglitazone reduces los resultados finales

Dormandy JA ,,et al.Lancet 2005 :356 .1279-1289

Cuestiones de Seguridad de la Pioglitana

Meta –Análisis de riesgo Cardiovascular durante el periodo de Licencia de los Inhibidores DPP4

Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.

UKPDS : METFORMINA Y RESULTADOS EN NUEVOS DB M TIPO 2 EN 36 MESES

Resumen de cambios en los factores de riesgo cardiovascular según la clase de droga

Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135.

Factores CVInhibidor de

la DPP-4Agonista

del GLP-1 Inhibidor de SGLT2

Agonista dual PPAR

Disminución de A1C

0,3-1,0% 0,4–1,9% 0,5-1,0% 0,85%

Colesterol LDL ↑/↓ ↓ ↑ ↓

Colesterol HDL ↑ ↑ ↑ ↑

Triglicéridos ↓ ↓ ↓ ↓

PA ↓ ↓ ↓ ↓

Peso corporal ↔ ↓ ↓ ↑

RCP ↓ ↓ NR ↓

Ritmo cardíaco ↔ ↑ ↔ ↔

PNC ↔ ↓ ↔ ↔

The ADVANCE collaborative Group : et al,N Engl J Med .2008,358 -2560-2572

ADVANCE : reducción de la HBA1c reduce el evento Microvascular

Temprana intervención :Look AHEAD

ESTUDIO SAVOR TIMI 53

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.

Objetivo Primario

8

4

6 12 18 24

CV

Dea

th,

MI

or

Isch

emic

CV

A (

%)

Months

2y KMSaxagliptin 7.3%

Placebo 7.2%

HR 1.00 95% CI 0.89-1.12p<0.001 (non-inferiority)p=0.99 (superiority)

10

14

12

6

2

Placebo

Saxagliptin

7983

8071

7761

7836

7267

7313

4855

4920

8212

8280


Objetivo Secundario

6 12 18 24

CV

Dea

th,

MI.

Isch

emic

CV

AH

osp

fo

r U

A,

CH

F o

r R

evas

c (%

)

Months

HR 1.0295% CI 0.94-1.11p<0.001 (non-inferiority)p=0.66 (superiority)

8

4

10

14

12

6

2

2y KMSaxagliptin 12.8%

Placebo 12.4%

Placebo

Saxagliptin

7843

7880

7502

7539

6926

6963

4602

4660

8212

8280


Cambios en la MicroalbuminuriaCambio de categoria de la linea de base

(<3.4, ≥3.4 - ≤33.9, or >33.9 mg/mmol)

End of Treatment

global p<0.001

(%)


Eventos de Pancreatitis Placebo

(N=8,212)Saxagliptin(N=8,280)

p value

Pancreatitis (adjudicated), n (%)

Any 21 (0.3) 24 (0.3) 0.77

Acute (Definite) 9 (0.1) 17 (0.2) 0.17

Acute (Definite or Possible) 16 (0.2) 22 (0.3) 0.42

Acute (Possible) 7 (0.1) 6 (0.1) 0.79

Chronic 6 (0.1) 2 (0.02) 0.18

Pancreatic Cancer, n (%) 12 (0.1) 5 (0.06) 0.095


Cuando se añade SAXAGLIPTINA al tratamiento estandar del diabetico con alto riego de enfermedad cardiovascular no se reduce ni aumenta el riesgo como objetivo final en la muerte cardiovascular ,Infarto al Miocardio o stroke


Saxagliptina y Insuficiencia Cardiaca

SAXAGLIPTINA Y HIPOGLICEMIA

Scirica BM,et al . N Engl J Med .2013 ,369:1317 - 1326

SAXAGLIPTINA Y HIPOGLICEMIA

Duckwirth W . Et.al.N Engl J Med .2009:360:129-139

Estudio ACCORD : Hipoglicemia y Mortalidad

Bonds DE.et al .BMJ . 2010 : 340 : b4 900

ANTIDIABETIVOS MAYORES :BENEFICIO / DAÑO

Memoria celular post hiperglucemia

El ambiente glucémico provoca alteraciones

celulares que se perpetúan a largo plazo.

Aún después de un control adecuado. La

hiperglucemia permanece en la memoria de la célula

y es constantemente recordada (Memoria

Metabólica).

47

ADVANCE1, ACCORD2 y VADT3 en DM tipo 2

Complicaciones Microvasculares ADVANCE and VADT confirmaron que el control

intensivo de la glucemia reduce significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares

Complicaciones Macrovasculares ADVANCE, VADT y ACCORD no demostraron

beneficios significativos del control intensivo de la glucemia en reducir el riesgo de complicaciones macrovasculares

1ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.2ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.

3Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.

ADVANCE: El control intensivo de la glucemia reduce significativamente las complicaciones microvasculares mayores

n (%) patients n (%) patients with eventswith events

StandardStandard 605 (10.9%)605 (10.9%)IntensiveIntensive 526 (9.4%)526 (9.4%)

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.

RRR 14%

Major microvascular events were defined as new or worsening nephropathy or retinopathyAdditional data on microvascular events were collected at the 1-year and 2-year study visitsRRR: relative risk reduction

ADVANCE: El control intensivo de la glucemia no reduce significativamente las complicaciones macrovasculares

n (%) patients n (%) patients with eventswith events

StandardStandard 590 (10.6%)590 (10.6%)IntensiveIntensive 557 (10.0%)557 (10.0%)

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.

Major macrovascular events were defined as death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke

Steno-2: Beneficios del manejo multifactorial en reducir los eventos CV y la mortalidad más de 13 años

IncidenciaAcumulativa de algún evento CV

(%)

Adaptado por Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591.CV: cardiovascularHR: hazard ratio

80

70

60

40

30

10

50

20

0

Terapia Convencional

Terapia Intensiva

Años

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 1311

HR 0.41 (p<0.001, 95%

CI, 0.25 to 0.67) a los 13.3 years

Ensayo activo Seguimiento Post-ensayo

En Resumen

1.- Máximo beneficio.-Tratamiento temprano.-Corta duración de la Diabetes.-Esperanza de vida larga

2.- Tratar con seguridad .-Evitar las hipoglicemias (especialmente hipoglicemias severas .-Agente utilizado es menos importante que meta alcanzada.-Individualizar terapias

.-HbA1 meta Edad / comorbilidad

Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética

Health & Medicine

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