MINISTERIO DE SALUD PUBLICA Y ASISTENCIA SOCIAL

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social

Programa Nacional de Farmacovigilancia Documento Reproducido para uso docente PARA FARMACOLGIA CLINICA

MINISTERIO DE SALUD PUBLICA Y ASISTENCIA SOCIAL

PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

FARMACOVIGILANCIA

INTRODUCCION

La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la Identificacin, Evaluacin y Prevencin de los riesgos asociados a los Medicamentos una vez comercializados. Como tal est orientada inevitablemente a la toma de decisiones que permitan mantener la relacin Beneficio-Riesgo de los medicamentos en una situacin favorable, o bien suspender su uso cuando esto no sea posible.

Para cumplir este cometido la Farmacovigilancia obtiene la informacin de diversas fuentes, pero su principal soporte cientfico la constituye la Farmacoepidemiologa, ciencia que utiliza el conocimiento, mtodo y razonamiento epidemiolgicos para el estudio del uso y de los efectos del uso de los medicamentos. A veces se produce cierta confusin entre ambas disciplinas, pero no hay solapamiento posible: Farmacoepidemiologa y Framacovigilancia estn situadas a distinto nivel. Entre ellas existe la misma relacin que hay entre la Epidemiologa y la Salud Publica: la primera dedicada a la formulacin de Hiptesis y su refutacin emprica, y la segunda orientada a la accin.

Los procesos que integran la Farmacovigilancia pueden agruparse desde un punto de vista operativo en dos fases: 1) El anlisis de riesgos y 2) La gestin de riesgos.

1. EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA

Los medicamentos son venenos tiles. De esta manera tan simple como efectiva describe el farmaclogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las dos caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o curar enfermedades, pero tambin de causar dao si concurren circunstancias que lo favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde muy antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la sociedad como los cientficos y los gobiernos toman verdadera conciencia de los efectos nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica, precisamente cuando la industrializacin de los medicamentos permite la difusin de los mismos a amplias capas de la sociedad como un producto mas de consumo.

La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce la muerte de 107 personas, en su mayora nios, debido al Dietilenglicol que se utilizaba como excipiente en su preparacin. Este episodio provoca que se dicten normas legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su distribucin, fin para el que se crea en los Estados Unidos la Food and Drug Administartion, la Primera agencia reguladora de medicamentos que aparece en el mundo.

La segunda advertencia tiene a Europa como escenario. Estamos a comienzo de la dcada de los sesenta, cuando la llamada Revolucin de los medicamentos se encuentra en pleno apogeo y la confianza en ellos y en las posibilidades del hombre para combatir las enfermedades paracen ilimitadas. Nada menos que unos 70 principios activos nuevos se introducan cada ao ( hoy no son mas de 30) En este clima de euforia tiene lugar en Alemania un brote de una malformacin congnita que hasta entonces era extraordinariamente rara, llamada Meromelia o Focomelia. En 1958 se describa el primer caso, en 1959 eran ya 17, 129 en 1960 y 477 en 1961. El brote no pareca confinado a Alemania y empezaron a describirse casos tambin en Gran Bretaa y Australia. Inicialmente se pens en factores hereditarios, pero su carcter epidmico indujo a pensar en la intervencin de factores externos: infecciones vricas, radiaciones, alimentos... En Noviembre de 1961, W. Lenz, en una reunin de la Sociedad de Pediatra de Rumania, sugiri la asociacin entre la malformacin y el uso de un medicamento durante el embarazo. Era este frmaco un hipntico no barbitrico que haba alcanzado por la poca una enorme popularidad debido a que presentaba en margen de seguridad en sobredosificacion mucho mas elevado que los barbitricos. Tan seguro pareca que se recomendaba su uso incluso en nios y tambin en mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un cierto efecto antiemtico. Lenz lleg a la conclusin de la asociacin despus de un estudio en el que entrevist a 46 mujeres que haban tenido nios malformados (casos), y ha 300 mujeres con nios normales (controles) y les pregunto sobre la ingestin de Talidomida entre la cuarta y la novena semana de embarazo. De los casos, 41 contestaron afirmativamente y ninguna entre los controles. La asociacin pareca por tanto fuerte. El 27 de Noviembre de 1961 se retiraba el medicamento de Alemania y sucesivamente despus en otros pases. No se conoce con precisin las consecuencias de este accidente pero se estima que nacieron en todo el mundo mas de 10.000 nios malformados la mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con la vida. El Desastre de la Talidomida, como ha quedado acuado este trgico episodio para la historia, tuvo otras consecuencias, esta vez positivas: 1) Los gobiernos empezaron a exigir a las compaas farmacuticas pruebas de toxicidad en animales ms exhaustivas; 2) Los ensayos clnicos controlados se propusieron como herramienta bsica para que los nuevos medicamentos demostraran eficacia y seguridad; 3) Se propusieron diversas estrategias para evitar accidentes similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como FARMACOVIGILANCIA. Otros episodios de menor magnitud confirmaron la importancia de continuar el estudio de la seguridad de los frmacos despus de su comercializacin.

2. EL RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS

Cuando un medicamento se autoriza hoy da para su comercializacin se sabe mucho de l. Su actividad farmacolgica y su toxicidad potencial se han probado exhaustivamente en diversas especies de animales, con distintas dosis y tras diversos tipos de exposicin. Asimismo se ha ensayado en un promedio de 1,500 de seres humanos para demostrar su eficacia a corto y medio plazo ( < 1 ao) en indicaciones mdicas concretas y habitualmente a diferentes dosis. Estos ensayos han permitido tambin identificar y cuantificar una buena parte de sus efectos adversos:

aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes expuestos y que se presentan tras periodos de exposicin cortos. Pero estos datos tienen tambin otra lectura, y es que aquellos efectos adversos que ocurren con una frecuencia inferior a 1:500 o tienen una incidencia basal alta o requieren para producirse periodos de exposicin o induccin prolongados, o bien ocurren especialmente en subpoblaciones que habitualmente no participan en los ensayos clnicos, son esencialmente desconocidos cuando el frmaco alcanza el mercado y, sin embargo, pueden ser lo suficientemente graves como para desequilibrar su relaci6n beneficio-riesgo. As se explica que alrededor del 3% de los nuevos principios activos que se autorizan tengan despus que ser retirados por razones primarias de seguridad y que una proporcin aun mayor sufra modificaciones en sus condiciones de autorizacin.

2.1. Reacciones adversas a medicamentos: definicin y tipos

Una reaccin adversa es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el hombre a dosis empleadas para el diagnstico, la profilaxis o teraputica; se excluyen por tanto las sobredosificaciones, ya sean accidentales o con intencin suicida. Esta es la definicin del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de Salud, sin duda la ms aceptada. Los trminos afectos adversos y efectos indeseables se pueden considerar sinnimos del primero. No lo son, en cambio, los trminos efecto colateral, efecto secundado o efecto txico y debe rechazarse su uso. El trmino acontecimiento (que no "evento") adverso hace referencia a cualquier suceso que sea nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administracin de un frmaco, tenga o no relacin causal con el es una practica habitual recoger acontecirnientos adversos en los ensayos clnicos, pero su utilizacin fuera de un estudio formal no es una prctica aconsejable.

Hoy da es ya una costumbre distinguir entre dos grandes tipos de reacciones adversas, siguiendo la clasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en 1977: las reacciones adversas de tipo A (dcl ingles Augmented) y las de tipo B (del ing1es Bizarre). En la tabla 2 se recogen sus caracteristicas mas importantes. Las de tipo A: serian aquellas reacciones adversas explicables por el mecanismo de accin farmacolgica del medicamento y que. por tanto, tendran una relacin directa con la dosis; un ejemplo podra ser la hipotensin ortostatica producida por algunos antihipertensivos.

Las de tipo B: en cambio, no serian explicables por el mecanismo de accin del farmaco y aparecerian con independencia de las dosis administradas, siendo por lo tanto atribuibles a una respuesta idiosincrasica del organismo; sirvan como ejemplo las reacciones anafilcticas y, en general, las mediadas por mecanismos inmunolgicos.

Reaccin adversa de tipo AReaccin adversa de tipo B

Relacionada con el mecanismo de accin del frmaco.

Dependiente de la dosis

Predecible

Conocida antes de la comercializacin

Frecuente

Menos grave (rara vez monartal) No relacionada con el mecanismo de accin dcl frmaco

No dependiente de la dosis

Impredecible

Suele ser desconocida antes de la comercializacin

Suele ser infrecuente

Grave (ocasionalmente mortal)

Tabla 2.Tipos de reaccin adversa y Sus caracteristicas, segn la clasificacin de Rawlins y Thompson modificada por los autores.

Esta clasificacin es interesante porque explica de forma sencilla el problema de la prediccin de los efectos adversos. Es fcil ver, por ejemplo, que las pruebas de toxicidad en animales bsicamente pondrn de manifiesto las reacciones adversas de tipo A, y no todas, sino aquellas que sean objetvales; reacciones de carcter subjetivo como las alucinaciones o la alteracin del gusto, pasaran desapercibidas. Para las reacciones adversas de tipo B su capacidad predictiva es an menor, de tal manera que son frecuentes los falsos negativos y los falsos positivos (notese que si los primeros conducen a probar en el hombre rnedicamentos que despues se demuestran inseguros, los ultimos llevan a rechazar un numero incalculable de farmacos que podrian ser eficaces y seguros para el hombre.

Siguiendo el mismo razonamiento, durante el desarrollo clinico del medicamento lo que debe esperarse es poner de manifiesto la mayoria de las reacciones adversas de tipo A, pero solo aquellas de tipo B que sean frecuentes, que ocurran tras periodos cortos de exposicion y que no sean especificas de subpoblaciones con escasa o ninguna representacion en los ensayos clinicos.

Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente prctica, y no tiene pretensiones de exhaustividad; por ella es relativamente fcil encontrar reacciones adversas que no se ajustan estrictamente a ninguno de los dos tipos o que tengan caracteristicas de ambos o, incluso, que siendo primero etiquetadas de tipo B pasen a ser de tipo A cuando se conoce su naturaleza. Algunos autores queriendo dotar de academicismo a esta clasificacion han ido aadiendo letras a la misma: C (del ingles Cumulated, reacciones que se producen con dosis acumulativas), D (del ingles Delayed, reacciones que aparecen con un decalaje tras la exposicion), pero restan claridad a la original, aunque le aaden mas precision.

Desde el punto de vista de la salud publica tiene interes distinguir entre reacciones adversas evitables y no evitables. Las primeras ocurren por mediacion de un error que puede estar situado en alguno de los siguientes pasos: fabricacin, suministro, prescripcin, dispensacin o administracin del medicamento, o bien por la no aplicacion de medidas preventivas disponibles, por ejemplo la solicitud del nivel plasmatico de un farmaco o el seguimiento frecuente de recuentos hematologicos cuando tales pruebas se hayan demostrado utiles para prevenir o reducir la toxicidad. Algunas reacciones adversas consideradas inicialmente como no evitables, se convierten en evitables a lo largo de la vida del farmaco, gracias al mayor conocimiento que se posee de su naturaleza y de sus factores de riesgo.

2.2El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentosSe estima que las reacciones adversas a medicamentos son responsables del 1-3% de las consultas de atencion primaria, el 3-4% el las consultas a los servicios de urgencias de los hospitales y el 4-6% de todos los ingresos hospitalarios. Entre los pacientes hospitalizados, una proporcion que oscila segun los estudios entre el 10 y el 30%, presenta reacciones adversas durante su estancia en el hospital, lo que con frecuencia tiende a prolongarla. Asimismo entre el 18 y el 29% de las readmisiones hospitalarias precoces son causadas por reacciones adversas. En la poblacin general los datos son menos precisos y varian mucho de unos estudios a otros, pero podemos asumir una incidencia de reacciones adversas entre los individuos expuestos a medicamentos de entre el 5 y el 20%, en su mayor parte de caracter leve.

Muy pocos estudios han tratado de estimar la morbilidad evitable causada por reacciones adversas; los datos disponibles apuntan a que al menos un tercio de las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su mayoria debidas a errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en farmacologia clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de medicina. Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos economicos. Se ha estimado, por ejemplo, que en un hospital de tercer nivel de 700 camas las lesiones debidas al uso correcto e incorrecto de los medicamentos tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones de dlares, de los cuales 1 millon se deberian a lesiones evitables. En la poblacin general, Johnson y Bootman han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y aqui incluyen, ademas de las reacciones adversas, la morbilidad derivada del uso inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta indicado, de la sobredosis y de las interacciones con otros rnedicamentos, con alimentos o con pruebas de laboratorio) suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones de dolares al ao en gastos directos (Sin contar, pues, la perdidia de productividad y castos intangibles), lo cual les situa entre los problemas medicos que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes o la obesidad.

3. EL ANALISIS DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIAEl termino riesgo se presta a cierta confusion. En epidemiologa se denomina riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un dao, por ejemplo) tras la exposicin a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje coloquial riesgo tiene ademas otra dimensin: la magnitud del dao (su gravedad y duracin), de tal manera que salemos aceptar que el riesgo aumenta no solo cuando aumenta su probabilidad, sino tambien cuando aumenta su magnitud. En esta revisin se entender riesgo en este sentido amplio, aun reconociendo que el componente cientficamente ms relevante es su probabilidad.

El anlisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente del que se realiza en otras reas donde se incorporan nuevas tecnologas que inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). El primer paso del anlisis consiste en la identificacin del riesgo, l segundo en su estimacin o cuantificacin y el tercero en la evaluacin de su aceptabilidad social.

Habitualmente el anlisis de riesgos es realizado ntegramente por expertos, pero hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del analisis la valoracin de los propios ciudadanos afectados.

3.1La identificacin del riesgoPor identificacin de un riesgo se entiende aqu la deteccin de un nuevo problema de seguridad desconocido antes de la comercializacin del medicamento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas las fuentes de informacin que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medicamentos una vez comercializados. En general, cualquier estudio puede aportar informacin relevante, desde pruebas realizadas en animales como las de cancerognesis hasta estudios fomales en grandes poblaciones; pero sin duda, el procedimiento mas habitual de identificacin de nuevos riesgos tras la comercializacin es la deteccin clinica de casos individuales o series de casos en los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al uso de un farmaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de informacin tan relevante es lo que se proponen los programas de notificacin espontnea.

3.1.1 Notificacin espontanea de casos individualesLa notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas por parte del profesional sanitario ha demostrado ser el metodo ms eficiente para la identificacin de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Por ello, en muchos pases se han creado sistemas permanentes de informacin que pretenden: (a) facilitar al profesional Sanitario la notificacin de sospechas de reacciones adversas a travs de un sencillo formulario, (b) recoger y validar dicha informacin y (c) registrarla en una base de datos comn que posibilite la generacin de "seales", manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y del notificador.

Las "seales" eran constituidas por un grupo mas o menos numeroso de sospechas de una reaccin adversa cuya asociacin con el medicamento no es conocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de notificacin mayor a la esperada puede ser origen tambin de una seal.

Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una tarea no exenta de dificultades. La mayor parte de las reacciones adversas que se detectan como nuevas tras la comercializacin son de tipo B. En ocasiones, cuando la enfermedad que aparece es tpicamente inducida por medicamentos, como algunas reacciones cutneas graves (vgr. Sndrome de Stevens-Iohnson, necrolisis epidermica toxica), o hematolgicas (vgr. agranulocitosis), el grado de sospecha del medico es elevado. Sin embargo, con cierta frecuencia las reacciones adversas constituyen cuadros o enfermedades que no son tpicamente inducidas por frmacos ni distinguibles de las que aparecen por otro tipo de causas. Es aqu donde la cuidadosa observacin, la perspicacia clnica y la mente critica del mdico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de considerar la etiologa iatrognica cuando se realiza el diagnostico diferencial de cualquier cuadro clnico y de valorarla como plausible, es necesario que l medico notifique dicha sospecha.

Las ventajas y limitaciones de la notificacin espontnea se muestran en la tabla 3. Los principales valores de este mtodo son su sencillez y su carcter universal, ya qu potencialmente abarca a toda la poblacin, a todas las reacciones adversas y a todos los medicamentos desde el comienzo mismo de la comercializacin. La infranotificacin, por otra parte, es su taln de Aquiles.

VentajasLimitaciones

Mtodo sencillo

Abarca toda la poblacin

Abarca a todos los medicamentos desde el comienzo de su comercializacin

No interfiere con los hbitos de prescripcin

Permite detectar reacciones adversas poco frecuentes. La infranotificacin disminuye la sensibilidad

La tasa de notificacin no es constante

Dificil deteccin de reacciones adversas de aparicin retardada

No se puede cuantificar incidencias

Tabla 3. Ventajas y limitaciones de Ia notificacin espontneaa) El problema de Ia infranotificacinLa baja tasa de notificacin por parte del profesional sanitario es una realidad. Baste decir que en los paises con ms tradicin en farmacovigilancia, como el Reino Unido, el nmero de mdicos que notifican no supera el 10%. La proporcin de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la zonas visibles de un iceberg, que slo representa una pequea parte de lo que realmente existe.

Las causas de la infranotificacin han sido objeto de diversos estudios y encuestas realizadas a los profesionales sanitarios. La tabla 4 muestra los motivos identificados por Inman hace ya algunos aos, quien los describe como "los siete pecados capitales del potencial notificador". Se han ideado estrategias para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a notificar, incluyndolas por ejemplo en talonarios de recetas o en el Vademecum. Ms recientemente se tiende a facilitar la notificacin a travs del telefono e incluso por va electrnica haciendo uso de las nuevas tecnologas de la informacin.

Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informacin que enva es de utilidad, y que slo la sospecha de que el medicamento ha podido participar en la aparicin de cualquier cuadro clnico, es suficiente para notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificacin se encargar de evaluar el grado de relacin causal, sin entrar a valorar ni enjuiciar la actuacin medica.

Complacencia o falsa idea de que nicamente se comercializan

Medicamentos seguros.

Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

Culpabilidad al pensar que el dao del paciente es debido al medicamento prescrito.

Ambicin de recoger y publicar series de casos.

Ignorancia del procedimiento.

Vergenza a notificar meras sospechas.

Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de inters, falta de tarjetas amarillas.

Tabla 4. - Los siete pecados capitales del potencial notificador, segun Inman

La notificacin espontanea de una sospecha de reaccin adversa es totalmente compatible con la publicacin del caso. Cada vez es ms frecuente notificar antes de remitir el caso para su publicacin. Algunas revistas exigen incluso al autor un contacto previo con el centro de farmacovigilancia.

Conscientes de la sobrecarga de trabajo en todos los mbitos asistenciales, los centros de farmacovigilancia hacen hincapi en que el mdico priorice la notificacin de sospechas de reacciones adversas graves, y las que involucran a medicamentos comercializados en los timos cinco aos.

b) Evaluacin de la relacin de causalidad de casos individualesMientras que para confirmar otras etiologas se suele disponer de pruebas histolgicas, serolgicas o bacteriolgicas, la etiologa medicamentosa normalmente no puede confirmarse en los casos individuales; la mayor certidumbre se obtiene cuando el paciente es reexpuesto al medicamento y presenta el mismo cuadro. Por razones obvias, esta informacin solo est disponible en una minora de ocasiones.

Para facilitar el anlisis de la relacin causal entre el frmaco sospechoso y la reaccin adversa y al mismo tiempo para lograr una mayor concordancia entre los evaluadores, se han ideado una serie de algoritmos que pretenden "etiquetar" cada sospecha de reaccin adversa con un determinado grado de probabilidad. Aunque existen publicados en la literatura ms de 20 algoritmos diferentes, en todos ellos se valoran al menos los siguientes parmetros:

Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparicin de la reaccin adversa. Se analiza si dicha secuencia es compatible con la fisiopatologa de la enfermedad y el mecanismo de accin del frmaco. Por ejemplo, no estara a favor de una relacin causal una cirrosis heptica que apareciera a los dos das de haber comenzado el tratamiento.

Conocimiento previo: Descripcin de la asociacin frmaco-reaccin en la bibliografa o en bases de datos de reacciones adversas consultadas ad hoc El hecho de que la reaccin haya sido descrita previamente apoyara la relacin causal; si es el primer caso descrito, la relacin causal estara "condicionada" a la aparicin de nuevos casos.

Efecto de la retirada del medicamento: La relacin farmaco-reaccin adversa sra ms probable si esta ltima mejora al retirar la medicacin, En reacciones adversas irreversibles, este parmetro no podr valorarse.

Efecto de la reexposicin al frmaco sospechoso: La reexposicin ser positiva si la reaccin adversa reaparece, o negativa en caso contrario. En muchas de las ocasiones no es valorable al no haber reexposicin.

Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro frmaco u otros factores que sean tanto a ms verosmiles como causa de la reaccin que la exposicin al farmaco sospechoso.

La tabla 5 muestra cmo se opera con el algoritmo de Karch y Lasagna, uno de los ms ampliamente utilizados.

Evaluacin de causalidad Definida ProbablePosible Condicional

Secuencia temporalSISISISI

razonable

Conocimiento previo de la

reaccin adversaSISISINO

Mejora la reaccin adversa

tras interrumpir elSISISI/NOSI/NO

tratamiento

Reaparece con la

readministracin delSI? ? ?

medicamento

Otra explicacinNONOSINO

altenativa

Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna

IDENTIFICACION DEL RIESGO

Ejemplo 1

La unidad de farmacovigilancia ha detectado a travs del sistema de notificacin espontanea un nmero llamativo de casos de trastornos hepticos asociados al uso de amoxicilina-clavulnico (1 caso por 56.000 prescripciones), Si se compara con el nmero de casos notificados en relacin a amoxicilina sola (1 por cada 2 millones de prescripciones). Tambin se encuentran casos aislados y series de casos descritos en la bibliografa. Las reacciones comunicadas comprenden trastornos de la funcin heptica, hepatitis o ictericia y suelen aparecer en los 2 primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas despus de interrumpido. El patrn de lesin heptica es de predominio colestatico. Los ancianos predominan entre los casos pero se ignora si es porque tienen ms riesgo a simplemente porque consumen la combinacin con ms frecuencia.

Ejemplo 2

Hoy da es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la terapia hormonal de sustitucin tambin existe un aumento del riesgo, a pesar de que la dosis de estrgenos que se utilizan en dichos preparados son ms cercanos a los niveles fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la contracepcin hormonal. Tanto en la bibliografa como en las bases de datos de reacciones adversas aparecen casos descritos.

3.1.2Otras estrategias para la identificacin del riesgoLas limitaciones de la notificacin espontanea, bsicamente el bajo grado de sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificacin, han forzado la puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden identificar riesgos de forma precoz. En principio, caben dos alternativas genricas: el seguimiento de pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones adversas que puedan aparecer con el tiempo, o bien de forma inversa, la deteccin de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociacin con la exposicin previa a medicamentos.

La primera estrategia, el seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente utilizada por las compaas farmacuticas en los llamados "estudios de farmacovigilancia o de fase IV". Lamentablemente, estos estudios han servido en muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente utilizados de forma torticera para inducir la prescripcin del medico: normalmente se siguen entre 1.000 y 5.000 pacientes en tratamiento a lo largo de varios meses, lo que suele aadir poco a la informacin que se dispone en el momento de la autorizacin. Se estima que estos estudios deberan multiplicar al menos por 5 la experiencia de exposicin (nmero de pacientes y tiempo de observacin) obtenida durante el desarrollo clnico para tener posibilidades reales de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema sigue siendo su ineficiencia: mucho costo y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte, la ausencia de un grupo control dificulta la atribucin de las posibles reacciones adversas al medicamento.

La segunda estrategia, esto es, la identificacin de casos, parece ms razonable si las reacciones adversas son muy infrecuentes (< 1 caso por cada 10.000 pacientes expuestos). Junto a los casos pueden recogerse uno o varios controles (estrategia que se denomina "vigilancia caso-control") lo cual permite no solo identificar riesgos sino tambin cuantificarlos (la fuerza de la asociacin al menos, vase ms adelante). La recogida de controles, no obstante, pierde eficiencia si la prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La limitacin ms importante de esta estrategia es que no permite detectar, obviamente, reacciones adversas no incluidas en la vigilancia.

3.2.La estimacin del riesgoUna vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido identificado, el siguiente paso consiste en intentar cuantificar la fuerza de la asociacin entre la reaccin adversa y el frmaco y su probabilidad de aparicin (su incidencia).

Si bien la notificacin espontanea ofrece a menudo una aproximacin razonable al problema de la relacin de causalidad entre el frmaco y la reaccin adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociacin. Tampoco permite estimar la incidencia con la que aparece la reaccin adversa debido, por un lado, a la infranotificacin, que impide conocer un nmero real de casos (el numerador) y, por otro, a que no proporciona una estimacin de la poblacin expuesta (el denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utilizan a menudo como una aproximacin del denominador (expresndolo en meses o aos de tratamiento a partir de la dosis diaria media), pero el valor de la incidencia as estimada es muy limitado. En la mayora de las ocasiones este segundo paso del anlisis de riesgos solo podr hacerse con rigor a travs de estudios epidemiolgicos analticos.

3.2.1 Estudios epidemiolgicosEl ensayo clnico controlado es el paradigma de la investigacin clnica y la herramienta bsica para evaluar la eficacia de los medicamentos. Su aplicacin en la evaluacin de la seguridad despus de la comercializacin, sin embargo, se suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que el problema de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemente frecuente y, sobre todo, cuando concurran factores de confusin de dificil ajuste (especialmente la confusin por indicacin, vase ms adelante). Por otra parte, debe tenerse en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento en sus condiciones reales de uso, por lo que no parece apropiado intervenir en la asignacin del tratamiento. Todo ello lleva a considerar a los estudios epidemiolgicos observacionales como los ms aconsejables en general. A diferencia de los estudios experimentales, en los que el investigador determina la asignacin de la exposicin de forma aleatoria, en los estudios observacionales el investigador no interviene en el proceso. Es ms probable, por tanto, que los factores relevantes para el objetivo del estudio no se distribuyan homogneamente en los grupos de comparacin y por tanto estn ms expuestos a errores sistemticos, lo cual deber tenerse en cuenta tanto en la fase de diseo y anlisis como en la interpretacin de los resultados.

Los estudios analticos observacionales, se clasifican en dos grandes tipos atendiendo al criterio de seleccin de los pacientes: los estudios de cohorte y los de casos y controles.

a) Estudios de cohorte

Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposicin al medicamento (expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto de detectar la aparicin de la(s) reaccin(es) adversa(s) de inters. A menudo, el periodo de observacin debe prolongarse durante varios aos, para registrar un nmero suficiente de pacientes con el desenlace de inters. El procedimiento de deteccin de la reaccin adversa depender del tipo de enfermedad objeto de estudio pudindose realizar a travs de entrevistas peridicas, registros de mortalidad, diagnsticos de alta hospitalaria, historias clnicas, etc. Los estudios de cohorte permiten estudiar ms de una reaccin adversa. Sin embargo, el trabajo de campo que precisan es costoso y son poco eficientes para investigar reacciones adversas infrecuentes o cuyo cuadro clnico tenga una incidencia basal alta. Tampoco son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen tras perodos de exposicin o de induccin muy prolongados. Su principal problema metodolgico son las prdidas de los pacientes a lo largo del seguimiento; perdidas superiores a un 30% pueden ser suficientes para invalidar el estudio, al no poderse (pasa a pag. 20)

ESTIMACION DEL RIESGO

Ejemplo 1

La relacin causal entre la combinacin amoxiclina-clavulnico y la toxicidad heptica no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuerza de la asociacin y estimar su incidencia en comparacin con la que aparece en los expuestos a amoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente de informacin Se utiliza la base de datos General Practitioners Research Database, GPRD, en la que un grupo de mdicos de atencin primaria del Reino Unido registran diagnsticos, prescripciones y otros datos de la historia clnica de sus pacientes (