Riesgos en la Filtracin Esterilizante

Fundamentos de las Membranas y

Utilizacin correcta de los filtros

Roberto Uchimura Actualizacion Tcnica

en Procesos Industriales abril 2015

Current Role

Technology Manager ( LATC) , Latin America , Merck Millipore

Responsible to implement Access and BSTC labs and provide specialized

services and training to all Latin America customers and sales force.

Prior

Experience

Technology Manager Millipore Brasil, responsible to implement

Access and BSTC labs

Sr. Applications Specialist Millipore Brasil, responsible for some

international Key Accounts (Pfizer and Novo Nordisk, $ 2 million/year

each). 1993 - 2010

Sales Supervisor PHD Diagnostic Products 1990- 1993

Lab Supervisor - Chemical QC Lab, then Head, Technical Services ,

QA , then Head, Oral Dosage Forms Production , Biotech Purification

Plant -Eli Lilly do Brasil, 1979 - 1990

Junior Researcher, Organic Chemistry Institute, USP

Education Pharmaceutical Biochemistry - USP - Sao Paulo University, 1982

Specialization in Pharmaceutical Industry and Drugs Manufacturing.

Private

Married for 31 years with a Math teacher, 2 graduated sons

Born in Sao Paulo , still not visited Japan yet.

Interests : Books, Music (singing and dancing), active Tennis player.

Roberto Takashi Uchimura

Roberto Uchimura

Technology Manager,

Latin America Operations

Merck Millipore, Sao Paulo

Phone: 55-11-4133-8752

roberto.uchimura@merckgroup.com

Qu aprenderemos

Propiedades de las membranas que las hacen adecuadas para la filtracin esterilizante

Ensayos de eficiencia de las membranas

Ensayos destructivos Retencin bacteriana

Ensayos No-destructivos pruebas de integridad

Consideraciones sobre equipos automticos

Ventajas

Inconvenientes

Asegurar resultados de ensayos eficientes y significativos

Recomendaciones operacionales para una buena filtracin

Los 10 riesgos ms crticos

Lo que dicen las normativas USP, FDA, PDA, OMS

Grade C

Process Design for Terminally Sterilized Products - LVPs & SVPs

CIP/SIP

Filtration Bioburden monitoring

Grade A

LAF

Environmental

monitoring

Terminal

sterilisation

& packaging

Microbial limit tests

Integrity testing

Aseptic Processing SuiteSmall Volume Parenteral (SVP)

Grade BGrade CContainers transfer

Rubber stoppers

Glass containers

Components preparation

WFI

API

Excipients

Product formulation

Filtration

Transfer

Bioburden

Lyophilisation

Packaging

Sterility

testing

Grade AFilling

Sterilisation tunnel

Autoclave

Filter

integrity

Environmen

t

LAF Environmen

t controls

Filter Use (or risks in the filtration process)

1. Selection

2. Cleaning

3. Preparation

4. Assembling

5. Sterilization

6. Flushing - optional

7. Pre-use IT

8. Filtration pressure, temperature, time, volume

9. Product recovery

10.Post-use flushing optional

11.Post-use IT

10 Potential Failures

1. Filter material chemical compatibility

2. Filter size speed and capacity issues

3. Pore size retention, sterilizing grade

4. Assembling

5. Sterilization

6. Integrity

7. Cross-contamination (endotoxin, degradation products, cleaning

chemicals)

8. Adsorption API and preservatives

9. Particles shedding, extractables, leachables

10.Recovery

PLATO DE FILTRACION 293 mmTradicional (desde 1954)

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Dispositivos de filtraccin Modernos

Durapore Express

Sterilizing Membranes

Millipak

Optiseal OpticapXL and XLT

Capsules

Cartridges

Millidisk

9

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Objetivo de la Filtracin Esterilizante

Esterilizacin

Eliminacin de organismos vivos de los fluidos de proceso

Evitar la contaminacin por fermentacin

Medios de cultivo celular y aire

Reduccin de bioburden en los pasos de purificacin

Baja carga biolgica significa pocas

endotoxinas

Esterilizacin de inyectables

Proteger al paciente de infecciones

Regulatory framework

PIC/SPharmaceutical

Inspector

association

PharmacopeiasEP USP JP

Medical

industry

Associations

StandardOrganization

Regulatory Agencies

ICH

EMA

+National Regulatory

Agencies

Japan, China

Australia, Singapore

Canada

FDA WHO

PQRI

PDA

CMC Biotech Working group

ISPE

BPSA

AAMI

Inspection guides

Guidance

GMP

ISO

ASTM

CEN

ICH

AAMI

NIST

USP37 Sterilizing Filtration of Liquids

Introduction

Sterilizing grade filters

Retention mechanisms

Factors that affect retention

Nature of pores

Nature of microorganisms

Composition and structure of filter matrix

Composition of the filtered solution

Filtration conditions

Filter efficiency: LRV Log Reduction Value

Validation : responsibilities of the filter manufacturer and filter user

Integrity testing principles and methods: BP, Diffusion, P hold

When to test integrity

Prefiltration bioburden control

Troubleshooting

PDA TR 26 rev 2008Sterilizing Filtration of Liquids

Expectativas de la Normativa

Fabricacin de filtros

validado

auditado

Eficiencia del filtro

validado con

ensayos que

simulan el proceso

Ensayos Integridad

resultados

consistentes con los

datos generados en

la validacin

Tres

elementos

para asegurar

un filtrado estril

El primer elemento clave: La fabricacin del filtro

La fabricacin del filtro debe estar validada

Los mecanismos de retencin deben comprenderse bien

Los materiales deben ser adecuados para la aplicacin

Resistencia

Estructura de los poros

Compatibilidad

Los ensayos de liberacin del lote de membrana, aseguran su eficiencia

Mezcla

CONTROL Espesor

CASTING (COLADO)

HIDROFILIZACION

SECADO

CAMARA DE

AMBIENTE CONTROLADO

Calidad de las membranas (QA)

Retencin bacteriana

Punto de Burbuja

Espesor

Caudal

Pirogenicidad

Toxicidad

Exclusin por tamao

Captura en superficie

(tamizado)

Atrapado

Adsorcin

Depende de la fuerza

molecular o la atraccin

elctrica entre medio y

partculasNo depende del tamao

Mecanismos de retencin

Cmo funciona una membrana ?

Filtros de membrana

Polmeros Pueden ser hidrfilos o

hidrfobos

Muy finos(100- 260 mm)

Basados en el tamao

de la menor partcula

que retienen

Ejemplos: PVDF, PES,

steres de celulosa,

celulosa regenerada,

nylon 0,22 PVDF(superficie)

Seccin de una Membrana Microporosa

0,22 PES

(Asimtrica)

0,22 PVDF

(simtrica)

Caractersticas clave de las membranas

Estructura fuerte y rgida

Recorridos tortuosos

No toda la retencin se

produce al principio del filtro

Superficie interna muy alta

65-75% porosidad

La retencin bacteriana no

debe cambiar con el caudal o

la presin de trabajo

Materiales filtrantes - Hidrfilos

Buscan el agua" -

mojan espontaneamente

con agua (o fcilmente) Materiales celulsicos

(v.gr. Celulosa regenerada,

steres de celulosa, etc)

Materiales No-celulsicos

Policarbonato con aditivos,

Polisulfona modificada,

Nylon, PVDF modificado

Aplicaciones Filtracin y filtracin

esterilizante de

soluciones acuosas o

mezclas con orgnicos

Materiales filtrantes - Hidrfobos

Huyen del agua" -

Filtros que no se mojan

espontaneamente con agua. PVDF Di Fluoruro de polivinilideno

PTFE - Politetrafluoroetileno

Polipropileno, Polisulfona,

Policarbonato

Aplicaciones Filtracin de alcoholes,

disolventes, cidos, bases y

prod. qumicos fuertes.

Venteo de depsitos, entrada y

salida de fermentadores

Qu es la Integridad de una membrana?

Membrana ntegra Membrana No-ntegra

Contaminantes

mayores que el

tamao de poro

Contaminacin

aguas abajo

No hay

contaminacin

aguas abajo

Contaminantes

mayores que el

tamao de poro

esperado

Los organismos deben cultivarse para que sean individuales,

no-agregados, viables y del menor tamao posible

El filtro se reta con una suspensin de Brevundimonas

diminuta con un mnimo de 107 ufc por cm2 de membrana.

El filtrado pasa por un disco de ensayo para detectar el micro-

organismo inoculado.

Un filtro de grado esterilizante debe dar un filtrado estril.

Se hace ensayo de integridad no-destructivo antes y despus.

Ensayo del Reto BacterianoASTM F838-83

Ensayo de Integridad normativa-

Revisin del Anexo 1 a la Gua para las GMP en productos estriles de uso mdico de la CEE (1997)

La integridad del filtro esterilizado debe verificarse antes de su uso y confirmada inmediatamente despus de su utilizacin utilizando un mtodo adecuado como un ensayo de Punto de Burbuja, de Difusin o de cada de presin

FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004)

El ensayo de integridad de los filtros puede hacerse antes de su uso, y debe hacerse por rutina despus de usarlos. Es importante que el ensayo se haga despus de la filtracin para detectar cualquier fuga o perforacinb que pueda acaecer durante la filtracin.

PDA Informe Tcnico # 26

Se considera en general un requisito cGMP que se ensaye la integridad de los filtros o sistemas filtrantes en ambos casos, tanto antes como despus de su utilizacin.

Mojar completamente la

membrana

Aumentar despacio la

presin de gas aguas

arriba

Observar la salida hasta

que haya un burbujeo

rpido y continuo

Comparar la presin a

que esto ocurre con la

especificacin

Procedimiento manual del P. de Burbuja

Ensayos Manuales

Ventajas

Equipo sencillo

Medida directa u

observacin del caudal de

gas

Relativamente fcil de

aprender

Rpido

Desventajas

Casi imposible realizarlo

aspticamente

Determinacin del punto

de burbuja muy subjetiva

Ensayos de Integridad Automticos

A. Durante el ensayo, el gas fluye

a travs del filtro y escapa del

sistema.

B. Al disminuir el gas aguas

arriba, baja la presin.

C. Si todo lo dems se mantiene

constante, el cambio de presin

permite determinar el caudal de

gas que escapa.

Presin aguas arriba

Gas a presin

Caudal

de gas

Equipos Automticos de Integridad: Ventaja principal

No hay ninguna intervencin aguas abajo que

pueda comprometer la esterilidad, especialmente

post-SIP.

Equipos Automticos de Integridad: Otra ventaja

Informe escrito

Simplifica el mantenimiento

de archivos

HERRAMIENTA

IMPORTANTE PARA

ANALISIS DE PROBLEMAS

y RIESGOS

Control de la Carga Biolgica

FDA Aseptic Guideline (Junio 1987)

Asegurar que el bioburden real no contiene microorganismos de un

tamao y/o concentracin que puedan reducir la seguridad de la

esterilidad (SAL).

FDA Recommendations for submitting documentation for sterilization process

validation

Describir el programa de control rutinario del bioburden

Dar informacin del nmero, tipo y resistencia de los

microorganismos del bioburden

Control de la Carga Biolgica

EU CPMP Nota Gua para la fabricacin de formatos de dosis final (Abril 1996)

En la mayora de situaciones, 10 cfu/100 ml sern aceptables

Si no se cumple este requisito, es necesaria una prefiltracin

con un filtro que retenga bacterias para obtener un bioburden

suficientemente bajo

EU GMP Annex 1 revision March 2009Manufacture of sterile medicinal products

Bioburden monitored on every batch

ISO 7

ISO 6

ISO 5

Product

Bioburden?

Microbia

l

limit tests

ReusoPuntos a considerar

Regulatory environment

Warning letters

Minimum qualification scheme proposition

Extractables

Adsorption

Capacity

Re-sterilization

Carryover

product

product breakdown

cleaning solutions

Flushing profiles TOCInitial - final

Integrity testing

Qualified storage

Filter logs

Endotoxins

Requisitos clave en los filtros de grado esterilizante

FDA, Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (1987)

Retar los filtros con Pseudomonas diminuta a una concentracin mnima de 107 organismos por cm2 de superficie filtrante

Correlacionar la eficiencia del filtro con el ensayo de integridad

PDA, I. Tcnico 26 (1998)

Un ensayo fsico de integridad tiene sentido solo si puede ser relacionado con caractersticas de retencin especficas del filtro

Resumen

La filtracin esterilizante fiable es funcin de:

Diseo y fabricacin de la membrana Validados

Ensayos de retencin bacteriana

Correlacin de las especificaciones de los ensayos de integridad

Los ensayos de integridad fiables, son funcin de:

Comprender en qu se basan

Operaciones correctas

Buena interpretacin de resultados

Ensayos

Integridad

Fabricacin de filtros

Eficiencia

del filtro

Tres

elementos

para asegurar

un filtrado estril

Ensayos

Integridad

Fabricacin de filtros

Eficiencia

del filtro

Tres

elementos

para asegurar

un filtrado estril

Fabricacin de filtros

Eficiencia

del filtro

Tres

elementos

para asegurar

un filtrado estril

Tres

elementos

para asegurar

un filtrado estril

Validacin

Filtro

Dimensionado&

escalado

Validacin

Proceso

Diseo

Proceso

Formacin&

certificacin

R&DClnica

Fase I/II/IIIDesarrollo proceso Registro Produccin

Documentos de Validacin listos para inspeccin

Factores que afectan elNivel de Seguridad en la Esterilidad (SAL)

Eficacia del filtro

Diseo del proceso de filtracin

Dimensionado e ingeniera del sistema

SOP/PNT (Proced. Normalizado de Trabajo)

Validacin del proceso de filtracin

Formacin de los operarios

Control y seguimiento del proceso

10 Potential Failures Final Message

1. Filter material chemical compatibility

2. Filter size speed and capacity issues

3. Pore size retention, sterilizing grade

4. Assembling

5. Sterilization

6. Integrity

7. Cross-contamination (endotoxin, degradation products, cleaning

chemicals)

8. Adsorption API and preservatives

9. Particles shedding, extractables, leachables

10.Recovery