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Fisio-Patología de la Preeclampsia
Sofía P. Salas Escuela de Medicina UDP XXX Congreso Conjunto
Soc. de Nefrología e Hipertensión Chillán, Nov 2013
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Temario :
! Cambios hemodinámicos y hormonales en embarazo
normal y en la PE
! Factores Predisponentes
! Mecanismos: Fisiopatología
! Consecuencias futuras
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Cambios Hemodinámicos y Hormonales en embarazo normal y en la PE
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Embarazo normal: Descenso en PAM
Hall, Rev Esp Cardiol. 2011;64:1045-50
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Chapman, Kidney Int (1998) 54, 2056–2063
Embarazo Normal: Hemodinamia
Hall, Rev Esp Cardiol. 2011;64:1045-50
resistencia vascular total
distensibilidad arterial
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Reactividad Vascular a A II en la PE
Emb Normal Emb PE
Dosis de AII requerida para aumentar PA
Gant, 1976
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Cambios hormonales en PE (3er trimestre)
Control (n = 37)
PE (n = 25
Volumen Plasmático (ml) 3564 ± 89 3033 ± 105 *
PRA (nmoles AngI/ml/h)
11.1 ± 0.8 5.8 ± 1.1 *!
Aldosterona (pg/ml) 738 ± 60 348 ± 64 *!Calicreína (nmoles/24h) 788 ± 136 422 ± 92 *!
Adaptado de Salas SP et al., Hypert in Preg 17: 69-79, 1998!
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Curve fit and observed mean values for mean blood pressure (A) and
plasma volume (B) values throughout pregnancy in control, FGR, or PE
groups.
Salas SP et al. Hypertension 2006;47:203-208
Estudio secuencial: PAM y VP PAM
VP
Las mujeres que desarrollarán PE tienen > PAM y < VP semanas antes cuadro clínico
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Relajación endotelio-dependiente en vasos miometriales
Relajación endotelio- dependiente de vasos miometriales está disminuida en mujeres con PE. Alteración endotelial en PE
Brocklesby COG, 1999
PE N NP
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Efecto Dosis Dependiente de la Inhibición crónica de NO en ratas
Salas SP et al, Hypertension 26:1019-23, 1995 Salas SP et al, Hypertension 1995
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Line graphs show systolic blood pressure, PRA, and urinary
kallikrein activity in control rats (○) and in rats that received L-NNA 50 mg · kg−1 · d−1 from days 7 to 21
of pregnancy (•).
Salas SP et al. Hypertension 1999;34:865-871
PAS, PRA y Calicreína en ratas control y tratadas con NOS
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Cambios Hemodinámicos y Hormonales en PE " Menor expansión VP y < Débito Cardíaco " Aumento RVS preceden el cuadro clínico PE
" Disminución sustancias vasodilatadoras (NO, Cal) " Disminución SRA
" Síndrome tipo PE al inhibir síntesis NO " Suero pacientes con PE produce daño endotelial
Salas SP et al., Hypert in Preg, 1998. !Salas SP et al., Hypertension 1995, 1998, 2006
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Factores Predisponentes de la PE
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Factores Predisponentes
Aporte O2"Disminuído"
Salas SP, BCOG 13:41-57, 1999!
• Mola hidatidiforme"• Placenta hidrópica"• Emb. Múltiples"
• Edad materna extrema"• Placentación Anormal"• Enf. Microvascular:"" "HTA"" "Diabetes"" "Enf del Colágeno
Consumo O2"Aumentado
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Factores de Riesgo para PE
Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 467–474
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Fisiopatología de la PE
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Placentación Normal
Citotrofob de origen fetal invade art espirales, transformándolas en vasos de alta capacitancia, esto permite aumento flujo ut-plac. Citotrof adquiere fenotipo endotelial
Maynard, 2008 Annual Reviews
Powe 2011
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Maynard, 2008 Annual Reviews
Powe 2011
Alteraciones Placentación
En PE, el citotrof no tiene igual capacidad invasora, invasión limitada de art. espirales, siguen siendo vasos alta resist.
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" En PE existe alteración invasión trofoblasto
explorar cambios en factores angiogénicos: VEGF, TGF Beta PlGF
> Presencia factores antiangiogénicos de origen placentario: sFlt1 y sENG
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sFlt1 sEng
Factores de origen placentario
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Maynard 2008. Wang 2009
sFlt1 y endoglin soluble (sEng) causan disfunción endotelial al antagonizar señal de VEGF & TGF-β1 en vasculatura
sFlt-1 actua como potente molécula antiangiogénica, al unirse a VEGF y PlGF (angiogénicos) circulantes
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Aumento sFlt-1 en PE
Levine, 2004
Soluble-fms-like tyrosine kinasa 1 (sFlt-1); factor antiangiogénico elevado 5 sem antes de PE
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Cambios en sFlt-1 y PlGF en PE
Aumento progresivo de sFlt-1 (antiangiogénico) y disminución de PlGF (angiogénico) en mujeres que desarrollarán PE
Levine, 2004
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Administración de sFlt1 a ratas: Aumento PAM y proteinuria
Levine, 2006
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Maynard 2008. Annual Reviews
sFlt-1 produce Endoteliosis Glomerular
Humano Rata c/ sFlt-1
H&E Normal H&E PE ME PE
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Progresión del Embarazo a PE
Ramma, Biochem Soc Trans. 2011
Se desconoce por
qué PlGF disminuye
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Powe. Circulation, 2011 vol. 123 no. 24 2856-2869
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Consecuencias futuras en la madre
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El embarazo como test de estrés cardiometabólico
Powe, Circulation 2011
Aprox 20% mujeres con PE desarrollan HTA/microalb en prox 7 años. > Riesgo Enf CV y CerebroV
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Literatura Recomendada " Maynard S et al. Preeclampsia and Angiogenic
Imbalance. Annu. Rev. Med. 2008. 59:61–78 " Wang A et al. Preeclampsia: The Role of Angiogenic
Factors in Its Pathogenesis. PHYSIOLOGY 24: 147–158, 2009; doi:10.1152/physiol.00043.2008
" Young BC et al. Pathogenesis of Preeclampsia. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2010. 5:173–92
" Powe et al. Preeclampsia, a Disease of the Maternal Endothelium. The Role of Antiangiogenic Factors and Implications for Later Cardiovascular Disease. Circulation 2011
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Agradecimientos
" Financiamiento Fondecyt ! 1.85.5088 1.89.0592 ! 1.91.0734 1.92.0657 ! 1.94.0603 1.96.0779 ! 1.00.0553 1.060720
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Placentación Anormal
Isquemia Útero-Placentaria
Disfunción Endotelial / fuga capilar/vasoespasmo
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Rol de la Endoglina Soluble (sEng)
" Proteína soluble antiangiogénica derivada de la placenta .
" Se expresa en las membranas celulares del endotelio vascular y del sinciciotrofoblasto.
" Aumenta la permeabilidad vascular e induce HTA. " sEng se eleva en el suero de mujeres con
preeclampsia, 2-3 meses antes que se desarrollen las manifestaciones clínicas.
" Se correlaciona con la severidad de la enfermedad y cae después del parto.
Maynard, Levine
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Pennington, Dis Model Mech. 2012; 5(1): 9–18
Fisiopatología de la PE