FORMAS MONOGENICAS DE ENFERMEDAD DE PARKINSONDr. Philippe Salles GándaraCETRAM

INTRODUCCIÓN GWAS (Genome Wide Association Studies) y

análisis de ligamiento han identificado 18 locus de la E. Parkinson (PARK) numerados en orden cronológico

Esta clasificación es imperfecta ya que contiene loci confirmados y no confirmados (no replicado) y el gen causante sigue siendo desconocido para muchos loci.

Uno de los loci propuestos había descrito previamente (PARK4 y PARK1)

Recognising the phenotype of genetic forms of Parkinsons diesease in clinical practice. ACNR 2015;15(3):5-9

PARK Loci

Human Molecular Genetics, 2009, Vol. 18, Issue 1. doi: 10.1093/hmg/ddp012

PARKINSON FAMILIAR Mutación en 7 genes Enf. de Parkinson Familiar:

Algunos de estos genes contienen polimorfismos que actúan como factores de riesgo para el desarrollo de EP

AD•SNCA•LRRK2•VPS35

AR•Parkin•DJ1•PINK1•ATP13A2

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Parkinsonism&realeted disorders Apr 2013, Vol 19, Issue 4, 407-415

Doi:10.1016/j.parkreldis.2013.01.020

ENFERMEDAD DE PARKINSON Signos clínicos sugieren EP “Típicos” y “Atipicos” Edad de inicio es usada para clasificar:

EP de inicio Juvenil (>20 años) EP de inicio Temprano (20-40 años) EP de inicio Tardío (>60 años)

Formas mendelianas reales de EP son raras: 30% Familiares 3-5% Esporádicos

Existe Hx Familiar en 10% de los pacientes con EP aparentemente esporádica

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HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

AD•SNCA•LRRK2•VPS35•ATP13A2

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SNCA (PARK1/PARK4) Gen de Sinucleina (SNCA) Codifica α-

Sinucleina (PARK1/PARK4) Mutaciónes puntuales descritas:

A53T (La + frecuente) A30P E46K H50Q H51D

Multiplicaciones SNCA: Duplicaciones (Casos familiares y esporádicos) Triplicaciones (3 familias independientes)

1997

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SNCA (PARK1/PARK4)

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LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) (PARK8) EP MONOGÉNICO AD + FRECUENTE 5-15% EP AD Monogénico 1% EP Esporádicos >100 variantes del gen/7 mutaciones

patológicas: G2019S12 (+ Frecuente)

Portugal, España, Italia, medio oriente. Gradiente Norte a Sur en Europa Ashkenazis 29,7% EP Familiar y 13,3% Esporadicos Bereberes (Norte de África) 40% casos familiares y

esporádicos

2004

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LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) (PARK8)

LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) (PARK8)

Parkinsonism&realeted disorders Apr 2013, Vol 19, Issue 4, 407-415. Doi:10.1016/j.parkreldis.2013.01.020

LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) (PARK8) Inicio ~59 años Lenta progresión Demencia es menos frecuente Curso más benigno que EP Síntoma Cardinal: TEMBLOR*** (60-99%) Temblor Abducción-Aducción en EEII es más prevalente Patología: C.Lewy>>>Tau y Ubiquitina Tratamiento sintomático tardío y menor predisposición a

diskinesias G2019S más predispuestos a distonía los primeros 2 años Penetrancia aumenta con la edad (28% 59 años 74%

79años)

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VPS35 (Vacuolar sorting protein 35)

D620N Única mutación descrita en casos familiares y rara vez esporádicos

Primera mutación patológica asociada a EP descubierta por secuenciación de nueva generación

Fenotipo similar a EP Esporádica Inicio ~60 años Raro que presenten demencia Buena respuesta a Levodopa Depresión es más frecuente

Patología: Gliosis, TAU, Inclusiones sinucleina

2011

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EIF4G1 (Eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 1) Reportado en EP Monogénico y

esporádico A1205H Única mutación confirmada Familias francesas y 1 paciente

irlandes: 66 años Parkinsonismo respondedor a L-Dopa Desarrollo tardío de diskinesias 29 años de evolución alucinaciones y

demencia

2011

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DCTN1 (Dynactin 1) Mutaciones en Síndrome de Perry Fenotipo

Parkinsonismo de inicio temprano Depresión Pérdida de peso severa Hipoventilación Falla respiratoria

8 Mutaciones AD descritas en 16 familias

Parkinsonismo leve y moderada respuesta a levodopa Pueden requerir BIPAP Nocturno o Marcapaso

diafragmático

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Rapid onset dystonia parkinsonism/ DYT12 Mutación en el gen ATP1A3

Inicio de Distonía en días a semanas Frecuentemente luego de stress Disfagia, disfonía y parkinsonismo 2°-3°

década Distonía > Parkinsonismo

Psicosis, depresión y ansiedad pueden estar presentes

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HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

AR•Parkin•DJ1•PINK1

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PARKIN (PARK2) Codifica el 2° gen más largo del genoma 50% de EP Mono génico AR 15% EP Esporádico de inicio temprano

(<45 años) Edad de inicio ~36 años Tienen excelente respuesta a Levodopa >200 mutaciones descritas

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PARKIN (PARK2) Fenotipo:

Diskinesias precoces in pies y piernas Fluctuaciones motoras Inicio Simétrico Hiperreflexia Distonía Frecuente Lenta progresión, SIN demencia

Indicar la menor dosis de levodopa efectiva Implicancias terapeuticas y pronósticas en pacientes

jóvenes Variación diurna con beneficio del sueño NO presenta cuerpos de Lewy “NIGROPATÍA” (Menos difuso, sin demencia ni anosmia)

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PINK1 (PTEN- induced putative kinase 1), (PARK6) 60 mutaciones reportadas 2-4% caucásicos EP Monogénico inicio temprano

4-9% en Asiaticos Fenotipo similar a la Parkina Lenta progresión Buena respuesta a Levodopa Menor probabilidad de compromiso del olfato que

EP esporádica Comorbilidad Psiquiátrica y Alt. Marcha es común C. Lewy +, Neuritas aberrantes en tronco, SNpc, N.

Meynert. Con respeto de amigdala y LC

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DJ-1 (PARK 7) 1-2% de EP Monogénicas 10 Mutaciones descritas Inicio temprano 20-40 años Fenotipo similar a Parkina Buena respuesta a levodopa Lenta progresión Se han reportado características

psiquiátricas (Compromiso cognitivo, ansiedad, depresión)

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Genes asociados con Formas de Inicio Juvenil de Parkinsonismo Atípico ATP13A2 (ATPase type 13A2) PARK9

Kufor-Rakeb syndrome PLA2G6 (Phospholipase A2, group 6)

PARK14 FBXO7 (F-box protein 7) PARK15

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Síndrome de Kufor-Rakeb PARK9

Journal of Movement Disorders 2015; 8(1): 1-13. DOI:10.14802/jmd.14034Movement Disorders Vol. 20, No. 10, 2005, pp. 1264 –1271. DOI: 10.1002/mds.20511

Parkinsonismo respondedor a levodopa, con signos de degeneración piramidal, parálisis supranuclear de la mirada y demencia. Herencia

AR

PLA2G6 (Phospholipase A2, group 6) PARK14

PLAN

Distrofia Neuroaxo

nal Infantil

Distrofia Neuroaxo

nal Atípica

Neuodegeneración idiopática

con acumulación de hierro incluido el Sd. Karak  

Distonía

parkinsonismo

de inicio adulto

PARK14

Parkinsonismo progresivo asociado a distonía, deterioro cognitivo y atrofia cerebral.

Inicio 4-30 añosTremor Other Hyperkinet Mov 2015; 5. DOI:10.1371/journal.pone.0076831

http://www.tremorjournal.org/index.php/tremor/article/view/317/html#video-1

PLA2G6 (Phospholipase A2, group 6) PARK14

Tremor Other Hyperkinet Mov 2015; 5. DOI:10.1371/journal.pone.0076831

NEURODEGENERACIÓN CON ACUMULACIÓN DE HIERRO CEREBRAL

NBIA subtype Gene Mode of inheritancePantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN)

PANK2 Autosomal recessive

Phospholipase A2-associated neurodegeneration (PLAN)

PLA2G6 Autosomal recessive

Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN)

C19orf12 Autosomal recessive

Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)

WDR45 X-linked dominant

Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration (FAHN)

FA2H Autosomal recessive

Coenzyme A synthase protein-associated neurodegeneration (CoPAN)

COASY Autosomal recessive

Kufor-Rakeb syndrome ATP13A2 Autosomal recessiveWoodhouse-Sakati syndrome DCAF17 Autosomal recessiveNeuroferritinopathy FTL Autosomal dominantAceruloplasminemia CP Autosomal recessive

Journal of Movement Disorders 2015; 8(1): 1-13. DOI:10.14802/jmd.14034

FACTORES DE RIESGO GENÉTICO GBA (Glucocerebrosidasa)

Homocigotos Gaucher Heterocigotos Aumenta el riesgo de EP de inicio tardío

x 5 veces Parkinsonismo respondedor a L-Dopa Alta prevalencia de demencia y comp. motoras

LRRK2 risk factors and protective loci Riesgo en asiaticos demostrado para variante p.G2385R 3 variantes halotípicas protectoras: N551K-R1398H-

K1423K

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RESUMEN

ACNR 2015;15(3):5-9

CONSIDERACIONES PARA TEST GENÉTICO

Parkinsonism & Related Disorders. Volume 19, Issue 4, April 2013, Pages 407-415

Fenotipo de Formas Genéticas de Enfermedad de Parkinson

ACNR 2015;15(3):5-9