B,E'JI'fi Ë-?.',Äf$'u ll S E G G

LflS tlERECHflS HUMANÍ|SNfl CADUCAN CflN LA EDAD

NI CflN EL DETERIflRfl CflGNITIVflt

ASPECTÍIS ETICflS EN LA IIEMENCIA

arjriC, 31 rnarzo-1 abril Coordinación:Enrique Arriola MancholaCarlos Fernández Viadero

SodedâdBpatulade Gerbtrb y G€ronlologrã

I

ASPEcToS Ér¡CoSEN LA DEMENCIA:

tNVESTtc4CtÓNCLINICA

EN PERSONASNO COMPETENTES

lnés Galende llomínguezMédico especialista en Farmacología ClÍnica.

MagÍster en Bioética por la Universidad Complutense de Madrid.

Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid

A'r Li rvTEs l-{ i sT0R ¡cosEl inicio de la preocupación por la ética en la investigación clí-nica coincide con el conocimiento público de los experimen-tos que se realizaron en y con los prisioneros de los camposde concentración nazi durante la Segunda Guerra Mundial.Aunque no sólo se realizaron experimentos deleznables en

Alemanra: también se conocen algunos de los que se hicieronen Japón, Estados Unidos y otros países.

En el caso de Japón, los experimentos consistieron entransmitir enfermedades infecciosas como el ántrax, el cólerao la sífilis a miles de ciudadanos chinos y a algunos militares,prisioneros de guerra; el resultado de ello fueron cientos demuedos. Los responsables de estos experimentos nunca fue-ron perseguidos; la difusión de los hechos y el juicro a susresponsables se evitaron por conveniencia política.

Por el contrario, los experìmentos en la Aiemania nazifue-ron ampliamente difundidos al terminar la guerra. Así, se su-po que se habia sometido a los prisioneros de guerra a aho-gamientos y a exposición hipobárica rápida; a infeccionescomo malaria, tifus, sepsis estafilocócica, gangrena gaseosa

o tétanos; a disparos para estudiar las heridas de.roala; a es-

terilización de las mujeres mediante radiación e inanición; o

a inyecciones letales para después estudiar anatomía con los

cadáveres. Desde diciembre de 1946 hasta julio de 7947, en

la ciudad alemana de Núremberg se celebraron los juicios a

los responsables de estos experimentos. En agosto se publicó

la sentencia: de los 20 acusados, 16 eran médicos; 13 de los

médicos fueron declarados culpables y 7 de éstos fueron eje-cutados (ahorcados) Los argumentos utilizados por la defen-sa fueron que los experimentos se habian realizado para pro-

teger la vida de los soldados alemanes y, por tanto, estabanjustificados por el nbien común" Sin embargo, los jueces en-tendieron que no se podía anteponer el bien común a la vidade las personas, y menos cuando éstas no habían dado su

consentimiento. Las conclusiones del juicio, en forma de de-cálogo, constituyen el famoso Código de Núremberg, para

muchos el primer documento sobre la ética en la investiga-ción en seres humanos

Por la misma época, en Estados Unidos también se realiza-ron experimentos en los que se infectaba de malaria a prisio-

neros (en la cárcel del Estado de lilinois), aunque al parecer

estos prisioneros sí habían consentido en participar en la in-vestigación. Este caso lo utilizó la defensa en los juicios deNúremberg argumentando que el consentimiento no era un

hecho diferencial, puesto que no se había otorgado libremen-te, sino bajo coerción.

Otro experi mento tristemente fa moso, desarrol lado asi m is-

mo en Estados Unidos, fue el de la escuela estatal de Willow-brook, en el que inyectaron el virus de la hepatitis B a niñosdeficientes mentales institucionalizados en ella A los padres

de estos niños se les obligó a dar el consentimiento para el

experimento (si no lo daban, Ios niños no eran admitidos en

el centro); el objetivo era desarrollar una vacuna contra la en-fermedad que les transmitÍan Olros estudios nutilizaron" a

ancianos hospiializados, que en su mayoría ignoraban el al-cance del experimento, para inyectarles células cancerosas.

Pero quizás el experimento que más haya influido en la his-toria de la ética de la investigación sea el estudio de Tuske-gee, en el Estado de Alabama Se trataba de un estudio ob-servacional en el que se hacÍa el seguimiento de una cohorteformada por 600 negros afroamericanos de clase socioeconómica baja, en su mayoría analfabetos; 400 estaban enfermosde sífilis y 200 estaban sanos. Se les prometió atención médi-ca y un seguro de entierro (ninhumación más digna,). El ob-jetivo del estudio era conocer la evolución natural de la enfer-medad y comprobar si las complrcaciones neurológicas y

cardiovasculares eran diferentes de las que se habían obser-vado en la población blanca estudiada en Oslo en el siglo xtx

A los pacientes sólo se les administraron tratamientos sinto-máticos: ni sales de bismuto ni mercurio, ni más tarde peni-cilina. Tampoco se les informó de la enfermedad que pade-cian ni del posible riesgo de contagio a sus parejas. El estudiofue organizado por el Servicio de Salud Pública de EstadosUnidos, con la colaboración de los Centers for DiseasesControly el aval de las autoridades sanitarias del GobiernoFederal

Cuando este experimento salió alaluz pública, en un artÍcu-lo publicado en el Washington Star el 25 de julio de 1972, se

supo que el estudio llevaba 40 años en marcha (se había ini-ciado en 1932), que se habían producido 128 muedes (28por la enfermedad y 100 por las complicaciones), que 40 es-posas estaban infectadas y que habÍan nacido 19 niños con

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REUN tO lPQDË õept iA

sífilis congénita. El Gobierno de Estados Unidos se vio obliga-do a interrumpir el estudio, pero además, a petición del Con_greso Norteamericano, el Presidente designó una ComisiónNacional (National Commission)a la que encargó la elabora_ción de un documento que recogiera los principios que debe_rían cumplirse para poder realizar investigación en seres hu_manos, y que fuera la base de la legislación del GobiernoFederal de los Estados Unidos. Así nació el lnforme Belmont(1978), que es el documento donde por primera vez se defi_

participantes y ciudadanos afroamericanos, pidió disculpaspúblicamente.

Por otro lado, en 1966, 17 años después de la publicacióndel Código de Núremberg y antes de que se conociera el es_tudio Tuskegee, un artículo original publicado en el New En_gland Journal of Medicine Beecherr sacó a la luz22 investi_gaciones no éticas realizadas en Estados Unidos hasta esafecha. La ondían a experrmentos en los queel riesgo e al beneficio esperado, y casi todosellos eran dos en personas con discapacida_des y/o en nerables.

En octubre de 2010 salieron a la luz experimentos llevadosa cabo en las cárceles de Guatemala y financiados con fon_dos públicos de Estados Unidos, pero que habÍan sido reali_

gio con prostitutas y, si no habia néxito,, mediante inyeccio_nes en el glande de secreciones y bacilos. El investigadorresponsable, el mismo del estudio Tuskegee, en este casoquerÍa saber sl dosis balas de penicilina curaban la enferme_dad, o la prevenÍan inmediatamente después del contagio.

NOCUMËI"¡TO$ NË'NT€Rf,Stóriígn de NrÍremhergEl punto de parlida de la ética en investiþãción clínica es elCódigo de Núrembergz (1947). Sin embargo, hace unos añosse publicó un documentos que data de 19OO y en el que laautoridad prusiana correspondiente, mediante una directivadirigida a los di e hospitales unrversitarios,policlínicas y of aconse¡ao que no realicenninguna interve finalidad no sea diagnósti_ca, terapéuticâ 5i: 1) el sujeto es menor ono competente por otras razones,2) el sujeto no ha dado suconsentimiento de forma explÍcita, y 3) el consentimiento noha ido precedido de una explicación clara de las posiblesconsecuencias negativas de la intervención.

Este documento sentaba las bases del consentimiento in_formado, aunque sólo se referÍa a la investigación sin fines te_rapéuticos. EI origen de esta decisión estaba en el caso Neis_ser, dermatólogo que experimentó con una vacuna para lasÍfilis en prostitutas a las que inyectaba, sin su consentimien_to, suero de sus pacientes sifilíticos. En 1931, el lVlinistro dellnterior del Reich promulgó una circular de obligado cumpli_miento, donde, además de recoger las directriceide l9OO, se

rechazaba la explotación por necesidad económica o socialpara probar nuevos tratamientos y prohibía la investigaciónen cadáveres.

El Código de Núremberg recoge las diez conclusiones delproceso judicial que se siguió contra los responsables de loshorrores de la experimentación nazi, en los prisioneros deguerra durante la Segunda Guerra Mundial. En él se sentaronlas bases de lo que debe y no debe hacerse cuando se tratade investigar en personas. Como conclusiones más sobresa_lientes, se señala que:, No se podrá hacer investigación en personas sin su consen_timiento previo.

' No se deberá hacer investigación en humanos cuando nose haya realizado investigación preclínica previa y sin habertomado las medidas adecuadas para evitar sufrimiento a lospadicipantes.

' El grado de riesgo asumible nunca debe exceder al gradode importancia humanitaria del problema que pretende serresuelto por el experimento.

, La investigación sólo debe ser realizada por personas cuali_f icadas cien LÍficamente

Ðecianaciún de l-lelsiniqiLa adaptación de las conclusiones anteriores a la investiga_ción médica en (con) pacientes fue el objetivo de la conocidacomo Declaración de Helsinki, aprobada por la AsambleaMédica Mundial (AMM) en 1964. Su primera revisión, en1975, incluyó algunos cambios importantes, como la necesi_dad n Esta_dos nes ded ifer o). Lassigui . Entrelos más significativos cabría destacar la referencia al consen_timiento informado de los menores en la versión de Veneciadc la irrdeperrtjencia de los comités y suco egislaciones nacionales (Hong Kong,19 I placebo sr no hay método (diagnóstl_co do (SomersetWest, 1996). Esta última

secundario, y los sujetos participantes en el estudio puedenobtenerlo o no); la comparación con el mejor método confir_mado o probado, sin poder concretar dónde, cuándo o cuán_tas veces; la consideración como investigación no clinica larealizada en los voluntarios sanos y, por último, en ningún ca_so se consideran las preferencias de los pacientes.

La revisión de Edimburgo de 2000 cambió la estructuratradicional previa y también algunos de sus contenidos. En_tre las aportaciones más rerevantes de esta acruarización fi-

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El 22 de octubre de 2008, la AIVM aprobó en su AsambleaGeneral en Seúl la versión que, como se indica en su propiaweb, es la única válida desde el momento de su aprobación.Esta última revisión sigue una nueva estructura, con tres epí-grafes (nlntroducción,, olnvestigación médica, y .Principiosadicionales para investigación combinada con atención médi-ca"), y presenta muchas novedades respecto a versiones an-teriores, sobre todo de contenido Así, no sólo -se dice- esaplicable a los médicos, sino a cualquier profesional que rea-lice investigación clínica; incluye las muestras (material) bio-lógicas y los datos de salud y enfermedad cuando son identi-ficables, además de la investigación en personas; considerauna obligación moral realizar investigación en determinadosgrupos y poblaciones infrarrepresentados que por su vulnera-bilidad deben ser protegidos, pero no excluidos, de ia investi-gación; la publicación de los resultados de la investigación esuna obligación no sólo del investigador, sino también de loseditores y de las publicaciones, para lo cual se recomienda el

registro de cada proyecto en una base de datos de acceso li-bre antes de iniciar el reclutamiento de los sujetos; por últi-mo, la declaración expresa de posibles conflictos de intere-ses, entre otros Además, por primera vez se hace referenciaal bienestar de los animales y al respeto al medio ambiente.

En esta nueva versión se recogen también otros aspectosclave, como la obligación de proteger la vida, la salud, la dig-nidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la pri-vacidad y la confidencialidad de la información de los sujetosde investigación, la voluntariedad de la participación, el con-sentimiento informado y la valoración de posibles riesgosfrente a los beneficios esperados (relación beneficio-riesgo)para las personas.

Asimismo, la versión de 2008 no elude referirse a los as-pectos más conflictivos de la anterior versión (Edimburgo,2000): el uso del placebo y la obligación por pade del promo-tor de ofrecer a los participantes en la investigación la opciónterapéutica que haya demostrado ser mejor Estas dos cues-tiones obligaron a la AIVM a hacer sendas aclaraciones. Am-bos casos son incluidos en el apartado nPrincipios adiciona-les para investigación combinada con atención médica",estableciéndose que el beneficio, riesgo o molestias de unanueva intervención y su efectividad deben ser probados fren-te a la intervención que ha demostrado ser la mejor. Excep-cionalmente, se podrá utilizar placebo, o ausenciç de trata-miento, en los siguientes casos: estudios donde no exista unaintervención probada; cuando por razones metodológicas ocientíficas es obligado utilizar placebo para determ¡nar la efi-cacia y seguridad de una intervención, y cuando el pacienteque recibe placebo, o que no recibe tratamiento, no sea so-metido a un mayor riesgo o a un daño irreversible. En todocaso, la Declaración considera que la opción del placebo de-be ser excepcional.

En cuanto al acceso al tratamiento, la Declaración de Hel-sinki de 2008 establece que al finalizar el estudio los pacien-tes deben ser informados de su resultado y compartir cual-quier beneficio derivado de é1, como por ejemplo el acceso ala intervención que ha demostrado ser mejor o cualquier otrocuidado o beneficio. En el apartado referido a la investigaciónmédica en general, se indica que el protocolo de investiga-ción, además de consideraciones éticas, financiación, patro-cinadores, filiacjón de las institucìones y otros potencialesconflictos de intereses, incentivos para los participantes yaseguramiento, incluirá cómo podrán acceder los sujetos par-ticipanles en la investigación a Ia intervención que ha resulta-

do ser más beneficiosa. Asimismo, se establece que, antes deiniciarse el estudio, dicho protocolo debe ser aprobado por uncomité (de ética en investlgación) independiente del investi-gador, promotor o cualquier otra influencia indebida, y quedebe realizar el seguimiento, sobre todo de los efectos adver-sos graves y de cualquier modificación

Finalmente, la Declaración de Helsinki recoge que, cuandono exista un tratamiento de probada eficacia o éste haya sidoineficaz en un paciente, su médico, tras recabar la opinión deexpertos y con el consentimiento informado del paciente o

de su representante legal, puede utilizar una intervención noprobada si con ello espera salvar la vida, restablecer la saludo aliviar el sufrimiento del paciente. De todos modos, aclaraque ello debería dar lugar a una investigación diseñada paraevaluar su seguridad y elicacia, y que la información debe serregistrada y cuando proceda hacerse pública.

Sin embargo, la Declaración de Helsinki no ha sido bienacogida por todo el mundo. La Food and Drug Administration(FDA),la agencia reguladora de Estados Unidos, que en 2004(Federal Register de 10 de junio)a ya había rechazado la ver-sión de Edimburgo (2000), estableció que a partir del27 deoctubre de 2008 (es decir, sólo 5 días después de la aproba-ción de la nueva versión) la Declaración de Helsinki fuese sus-tituida por las normas de buena prácIica clinica (BPC) de la

lnternational Conference of HarmonizatÌon (lCHÞ para los es-tudios que se realizasen fuera de su territorio, y que se pre-sentasen como soporte para una nueva solicitud o autoriza-ción de comercialización de un fármaco o producto biológico.

Entre las razones aducidas por la FDA en el citado docu-mentoe, figura que es necesario asegurar la validez de los da-tos de los ensayos realizados fuera de Estados Unidos y quese desea evitar la confusión entre los investigadores en losprocesos de revisión de la Declaración de Helsinki. Para laFDA, las normas de BPC de la ICH incluyen muchos de losprincipios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki de1989, además de enumerar con detalle las responsabilidadesde las distintas pades (incluyendo la monitorización y comu-nicación de efectos adversos, y proporcionando mayor garan-tía sobre la calidad de los datos).

lnforrne EefrnontDebido a lo difícil que es interprelar y aplicar estas recomen-daciones ante situaciones concretas, y tras conocer que seestaba realizando el estudio Tuskegee, el Congreso Norte-americano designó una Comisión Nacional con el mandatode elaborar un documento sobre la protección de los sereshumanos que participan en un proyecto de investigación, quesirviera de base para una posterior reglamentación federal El

documento resultante, el lnforme Belmont (I978)t, enuncialos principios éticos básicos a partir de los cuales se puedannformulaç criticar e interpretar reglas o normas específicas"de aplicación práctica en la investigación clínica con sereshumanos. Estos principios éticos básicos son los siguientes:, Respeto por las personas o principio de autonomía, cuya

aplicación práctica es la obtención del consentimiento in-formado.

' Beneficencia u obligación de proteger a las personas y ase-gurar su bienestar. Este principio, denominado por el profe-sor Gracias (princ¡pio de no maleficenciao, se basa en elprincipio hipocrático Primum non nocere.

' Justicia, referida a la justicia distributiva; es decir, el repartoequitativo de las cargas y los beneficios para todos losmiembros de una clase similar de personas.

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b-_

RE{.JNION DE{- GRLJPODE DEMENCIAS DE LA l.jf;i#il,i

El profesor Gracias clasifica estos principios éticos básicos endos niveles, lo que facilita enormemente la toma de decisio-nes en cada caso padicular. En un primer nivel se situarianlos deberes perfectos o de justicia, el principio de no malefi-cencia y el de justicia, exigibles a todos por igual e íntima-mente ligados entre si; y en un segundo nivel figurarÍan losdeberes imperfectos o de virlud, los principios de autonomíay beneficencia (cada uno los determina según sus preferen-cias). En aquellos casos en que se produjera un conflicto en-tre ambos niveles, los del primero tendrian prioridad frente alos del segundo.

Cuando se valora un proyecto de investigación, debe com-probarse que en su protocolo se refleja el respeto a estosprincipios éticos básicos. AsÍ, el respeto a las personas signi-fica que está previsto obtener el consentimiento informado delqs par-ticipantes, y que en él se han considerado sus tres ele-mentos: voluntarledad, información y comprensión.

La voluntariedad implica que no existe presión externa niinfluencia indebida en cualquiera de sus grados, desde elmenor (representado por la persuasión) hasta la coacción,pasando por la manipulación.

El segundo elemento del principio de autonomía es la infor-mación. Ésta ha de ser suficiente, veraz y adecuada en sucontenido y forma al grado de entendimiento de cada sujetoo paciente. Para establecer qué cantidad de información seconsidera adecuado proporcionar, puede seguirse el criteriode nla persona razonable"; es decir, lo que cualquier personanrazonable, desearia conocer, incluyendo siempre aquellosaspectos negativos más graves y también los más frecuentes.

Finalmente, el tercer elemento, la comprensrón, se refierea evitar utilizar palabras técnicas, abreviaturas, acrónimos ofrases largas que dificulten entender la información. En el ca-so de los ensayos clÍnicos con medicamentos, la legislaciónvigente (desde 1993) especifica de forma detallada la infor-mación mínima que debe darse al posible participante (obje-tivo del estudio, voluntariedad de su participación, posibilidadde retirarse cuando quiera, riesgos previsibles e incomodida-des, beneticros esperados, tratamientos alternativos, etc.), asícomo que ésta debe darse adaptada al nivel de comprensiónde cada persona, dando tiempo suficiente para que tome Iadecisión y pregunte todas las dudas que se le puedan plan-tear.

Ligado también a este principio de auionomía está la cues-tión de la confidencialidad de la informaci'ón, tanto en lo querespecta a las personas que tendrán acceso a ella como a lacantidad de información que éstas pueden conocer (grado deconfidencia lidad).

El principio de beneficencia está relacionado con lavalora-ción de la relación beneficio/riesgo para los pacientes por suparlicipación en el estudio. No se deberían realizar estudiosen los que los riesgos previsibles sean superiores, a priori, a

los beneficios esperados para los pacientes participantes. Entodo caso, el protocolo debe explicar cómo se minimizaranestos riesgos (exclusión de determinados grupos susceptiblesde mayor riesgo, medicación de rescate, medidas adiciona-les de vigilancia o protección).

El principio de no maleficencia, en su aplicación prácIica,incluye en primer lugar la corrección metodológica del pro-yecto (lo que metodológicamente es incorrecto es éticamenieinaceptable) y la cualificación del equipo investigador. Unproyecto cuyo diseño es inadecuado, o insuficiente (porejemplo, con una muestra de pacientes mal calculada), nopermiie generar conocimiento creible (validez interna) ni ge-

neralizable (validez externa), por lo que habrá sido excesivo(en vano) cualquier riesgo asumido. Es en este principio don-de se debe encuadrar también el análisis del uso de placebo,así como los estudios en voluntarios sanos.

En cuanto al principio de justicia (distributiva), la aplicabi-lidad en investigación se valora teniendo en Çuenta la distri-bución equitativa de cargas y beneficios La investigación de-be realizarse en los grupos a los que más tarde se van a

aplicar los resultados; es decir, no debe hacerse en poblacio-nes que no podrán acceder a las intervenciones evaluadas(por ejemplo, investigación con fármacos en países en vías dedesarrollo que no podrán pagarse los tratamientos una vezestén comercializados). La cobertura de un seguro por posi-bles daños derivados de la participación en un proyecto deinvestigación (aseguramiento) es otro elemento relacionadocon este principio. También, y dado que los recursos son limi-tados, hay que valorar la oportunidad de una investigación ypriorizar su uso, tanto de los recursos económicos como per-sonales y profesionales, y de las instalaciones donde se va arealizar.

Como resultado del lnforme Belmont, se publicó la primeranormativa legal sobre investigación en seres humanose, queha sido y sigue siendo referencia obligada en investigaciónclínica. Esta normativa, que ha sjdo revisada recientementero,es aplicable a cualquier tipo de investigación biomédica, in-cluida la investigación sobre terapia conductual.

tonvenio de 0víedoTambién se refiere a cualquier tipo de investigación biomédi_ca el Convenio de Oviedo del Consejo de Europa, cuya deno_minación completa es (Convenio para la protección de losderechos humanos y la dignidad del ser humano con respec-to a las aplicaciones de la biologÍa y la medicina. Convenio re_lativo a los derechos humanos y la biomedicina>, que está in-corporado al nrdenamiento jirrídico nacional con rango dc lcy(entró en vigor el 1 de enero de 2000)1r

En el capÍtulo V del Convenio, centrado en la olnvestigacióncientÍfica", se establece la Iiber.tad para poder realizar inves_tigación en el ámbito de la biología y de la medicina Se dedi_can varios artículos a establecer las condiciones para poderrealizar investigación en seres humanos, los requisitos o ga_rantÍas adicionales necesarios para cuando las personas que

petente; que la persona haya sido informacla y que su con_sentimiento esté consignado por escrito. Existen, además, ga-rantias adicionales para personas incapaces, como se verámás adelanie.

Como complemento o desarrollo del Convenio de Oviedo,se ha publicado el nProtocolo adicional sobre investigaciónblorédi.u',tr, aún no ratificado por España.

0tros docurnentosAl margen de estas declaracrones, en estos momentos dispo_nemos de otros documentos que incluyen importantes reco_mendaciones étrcas para la investigación clínica,

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Las normas de buena prâclica clínica de la lCHt¡. Aunqueel objetivo de este documento es el reconocimiento mutuode los resultados de los ensayos clínicos con medicamen-tos por las autoridades reguladoras de Estados Unidos,Europa y Japón, ello implica realizar este tipo de investi-gación en seres humanos, generalmente pacientes, respe-tando los principios éticos básicos y con una metodologÍacorrecta.Las recomendaciones del Council for lnternational Organí-zations and Medical Sciences (CIOMS)14, que, adicional-mente, jntentan reflejar las condiciones y necesidades delos países con pocos recursos y las implicaciones que la in-vestigación multinacional y/ o transnacional pueden tenerpara ellos.

Las recomendaciones de la OMSts que, aunque carecende valor legal, intentan facilitar y apoyar la revisión ética dela investigación en humanos en todos los paÍses delmundo

'

NVES ÍtGAA'ûN ti-iN tC,AE'.I PERSOf,{AS T\¡O EOiV!PËTEþ¡TESLa investigación clÍnica en personas con demencia tiene unascaracterísticas peculiares, derivadas por un lado de la hetero-geneidad de los cuadros cínicos incluidos en este grupo, dela múlliple etiologÍa en el caso de las demencras secundarias(vascular, infecciosa, tumores, fármacos, intoxicaciones, en-fermedad tiroidea y/o paratiroidea, déficits vitamínicos, ence-falopatÍas por priones, etc.) y del desconocimiento sobre la

etiología cierta en las demencias primarias y la enfermedad ti-po Alzheimer Por otro lado, la evolución crónica y progresiva,el grupo de edad avanzada y/o de ancianos, la presenciahabitual de patologías asociadas (lo que a su vez conllevamúltiples tratamientos concomitantes) y la inexistencia de untratamiento etiológico o eficaz, son elementos que condicio-nan tanto los aspectos puramente metodológicos como losaspectos éticos que cabe considerar anle un proyecto de in-vestigación

Las múltiples manifestaciones clínicas, muchas de ellasdifíciles de medir por el importante componente subjetivo,hacen que sea muy djfícil establecer un patrón común ho-mogéneo y generalizable que permita valorar los cambios yla generalización de los resultados. AsÍ, el deterioro progre-sivo de las funciones cognitivas y no cognitivas, l¿ repercu-s¡ón funcional de este deterioro sobre Ia conducta, y loscambios en el autocuidado y en las actividades de la vidadiaria, hacen necesario realizar múltiples cuestionarios, es-pecÍficos y globales, asÍ como exámenes neurológicos y neu-ropatológicos

Como pruebas complementarias, que ayudan en la selec-ción de los participantes y en la valoración de las respuestasal tratamiento, se incluyen tanto las determinaciones analíti-cas como las pruebas de imagen radiológicas, además de loscitados cuestionarios. Sin embargo, la mayor parte de las va-riables de respuesta reflejan la mejoría sintomática, medidamediante cuestionarios y/o escalas. Por ello siempre es nece-sario valorar el enlentecimiento o la interrupción de la progre-sión de la enfermedad y la calidad de vida. Además, estasnvaloracioneso deben ser hechas no sólo por los partici-pantes, sino también por el cuidador y por el profesionalsa n ila rio

En resumen, existen una serie de condicionantes que de-ben ser cuidadosamente tenidos en cuenta alahora de ele-gir el diseño más adecuado, en función de la pregunta de

investigación (objetivo del estudio), y a la hora de valorar,desde el punto de vista metodológico, cada proyecto. La de-finición de la patologÍa y los criterios diagnósticos, la selec-ción.de los participantes (criterios de inclusión y exclusión),las variables que se van a utilizar para medir la respuesta ala intervención farmacológica o de otro tipo que se está in-vestigando, etc., forman parte de los aspectos metodológi-cos, que necesariamente han de ser correctos para poderanalizar la bondad ética (porque, como ya se ha señalado,todo lo que no es metodológicamente correcto es éticamen-te inaceptable).

Desde el punto de vista ético, lo más relevante en los pa-cientes con demencia es valorar su competencia paralomarla decisión de participar o no en un estudio, y en el caso deque no sean competentes, decidir quién es la persona quemejor puede representar sus intereses y otorgar su consen-timiento por sustitución Todo ello tiene que ver con el prin-cipio básico de respeto por las personas o principio de auto-nomia.

Por supuesto, también es preciso considerar el resto deprincipios éticos, no maleficencia, beneficencia y justicia (dis-tributiva), ya que se trata de personas vulnerables, precisa-mente porque no están en condiciones de poder decidir porsÍ mismas. Pero, desde el punto de vista ético, quizás el dile-ma más claro asociado a los ensayos clinicos en pacientescon deterioro cognitivo y demencia sea llegar a un equilibrioentre "respetar la autonomía del individuo" y <proteger a laspersonas vulnerablesr.

ÐETER¡Vl ¡ f{ACIÓN DË I-A COMPETENCåAActualmente no hay evidencia suficiente para recomendar eluso de un método especÍfico que permita determinar la com-petencra en la toma de decisiones, aunque existen algunosinstrumentos que pueden ayudarnos, asumiendo que las per-

sonas con mayor deterioro tienen menor probabilidad de sercompetentes. Por ejemplo, para poder valorar situacionesreales son útiles los cuestionarios Aid to Capacity Evaluation(ACE) y MacAr-thur Competence Assessment Tool for ClinicalResearch Version (MacCAT-CRV), y para valorar situacioneshipotéticas lo son la Assessment according to Schmand et al.y la Assessment according to Sachs et al.

De todos modos, un diagnóstico de deterioro cognitivo o

demencia no excluye tal competenciar0. El djagnóstico de de-mencia no significa que una persona sea, por definición, oin-competente, para consentir participar en un proyecto deinvestigación. Por eso es tan importante poder juzgar la "ca-pacidad, para consentir en cada individuolT.

Para algunos ¿¡19¡65t0-ra la competencia no es algo absolu-to, como sí lo es la capacidad, que se tiene o no se tiene. La

competencia es una aptitud para algo y en un momento de-terminado; serÍa una escala móvil (sliding-scale), sobre todoen el contexto de la participación en un proyecto de investi-gación. De hecho, la capacidad para consentir en participaren una invesiigación dependerá de la capacidad cognitiva in-dividual del participante y de la complejidad del diseño delestudio. AsÍ, la competencia ni es una condición global ni es

estática; puede ser temporal o permanentets.Se considera que una persona es competente para tomar

decisiones si: 1) puede recibir y entender la información sufi-ciente; 2) la puede procesar; 3) se da cuenta de la situacióny de sus consecuencias; 4) puede sopesar beneficios, ries-gos y alternativas, y 5) si, finalmente, consigue tomar y comu-nicar una decisión.

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RËUNIÓN DEL GRTJPODE DEMIËNCäAS DE Å-A

C&f.¡5ËNTI M i ENTO POR SUSTIT{''CIÓNComo un mecanismo de protección, se justifica la necesidad

de que otra persona decida en lugar del paciente (proxfi. Es-

te consentimiento por sustitución o subrogado siempre debeacompañarse del asentimiento del parlicipante. La negativa

de un paciente a participar en un proyecto de investigación,

aunque se dude de su competencia, es suficiente para que

no sea incluido en é1.

Aunque pa[ses como España consideran a familiares y

allegados (cuando no está designado un representante le-gal) como las personas que pueden dar ese consentimientopor sustitución (proxy), al igual que Bélgica, Holanda y Fin-

landia, otros países tienen establecidos procedimientos dife-

rentes. En Francia, si el comité de ética en investigaciónconsidera que el riesgo para los participantes en su vida pri-

vada o para su integridad física es elevado, se precisa la au-

torización del juez tutelar; en lrlanda, una persona incapaci-tada sólo puede participar en un ensayo clínico si se ha

obtenido el consentimiento por escrito de una persona inde-pendiente del ensayo, a juicio del comité; en Dinamarca, si

un adulto es incapacitado, el consentimiento deben darlo el

representante legal o un familiar más cercano y el médico

de familia del paciente; en el Reino Unido, si no es posible

contactar con el representante legal, es el médico de familiao una persona designada por el proveedor deì servicio de

salud quien puede actuar como representante legal (siem-

pre que no tenga conexión con Ia realización del ensayo clÊ

nico), y en Alemania e ltalia, es un tribunal quien realizaladesignacìón de la persona que debe dar el consentimientopor sustitución (proxy), estando legalmente regulado el pro-

cedimienlo que seguirzo.

Por otro lado, tanto el Reino Unido como Holanda cuentancon comités de ética en investigación para evaluar los proto-

colos en los que participan adultos incapacitados o decidir si

no exlste beneficio direcLo pilra lus patLicipaltcs et I la itlves-

tigación cuando éstos no pueden otorgar su consentimiento.En cuolquicr coso, lo roalmente impodante es que la per-

sona que tenga la represeniación del paciente (representante

legal o familiar o allegado) actúe según las preferencias y de-

seos de dicho paciente, y no de acuerdo con el criterio pro-pio. En este sentido, parece más probable que los familiaresy allegados conozcan mejor los deseos del paciente.

DIRËCTR¡CES FREVIASPARA LA I NVESTåGACION'ILas denominadas ndirectrices previas" son instrumentos quepermiten dejar constancia del consentimiento para participar

en futuras investigaciones cuando una persona haya perdido,

total o parcialmente, la capacidad para consentir, como una

forma de anticlpar el respeto al principio de autonomía. Entre

otras cosas, no sólo permite especificar el tipo de ìnvestiga-

ciúrr para el que se corrsielrte (por ejenrplo, "sÓlo si suponeun rìesgo mínimo,), sino iambién designar a una persona (fa-

miliar o no) para que ejerza como representante (surrogate),

o ambas cosas2l.Son muchos los organismos e instituciones internacionales

que recomiendan su utilización para la investigaciÓn, desta-

cando entre ellos la /Vaflonal Bioethics Advisory Commission2z

de Estados Unidos y la Tri-Council Poticy Statementtg de Ca-

nadâ.Los problemas éticos asociados a las directrices anticipa-

das constituyen verdaderos desafíos: las directrices antici-padas requieren un cierto grado de capacidad y una valora-

cìón exacta de ésta; pueden exponer a personas vulnerablesa riesgos mayores que el riesgo mínimo y sin la expectativa

de un beneficio directo; es dificil poder anticipar la expe-

riencia de participar en una investigación en personas con

deterioro cognitivo; puede producirse un incremento impre-visto del nivel de riesgo respecto al momento del consentì-miento prospectivo de una persona competente; se plantea

la posibilidad de que una persona con deterioro cognitivo se

retire voluntariamente a lo largo del estudio; y, además, hay

que tener en cuenta si es legítimo mantener unida (de for-

ma permanente) la decisión tomada cuando se es compe-

tente con la posibilidad de participar cuando ya existe dete-rioro. Por ello, algunos autores consideran necesario regular

las directrices previas, siguiendo el ejemplo de la propuesta

eu ro pea23.

Aunque existen estudios que han valorado la concordan-cia de las opiniones de pacientes y proxys mediante entre-

vistas a ambos, los resultados no son tan buenos como de-

berÍan. En uno de estos estudios, realizado en Canadá2a, se

entrevistó a adultos de edad avanzada, cuidadores, médi-

cos, investigadores y miembros de comités de ética, a los

que se les presentaron cuatro escenarios distintos relaciona-

dos con diferentes tipos de investigación en función del ries-go para los participantes, y obteniéndose el consentimientodelos proxys (no designados, designados mediante una di-

rectriz previa, incluyendo o no en ella la investigación o de-

signados por un tribunal). En el caso de los estudios de ries-

go mínimo o inferior al mínimo y con posible beneficio para

los participantes, la mayor parte de los pacientes (un 80-90%) estaban en general de acuerdo con la opiniÓn de los

proxys; en cambio, cuando el estudio entrañaba un riesgo

elevado aunque se esperara un beneficio para los partici-pantes, las opiniones de los adultos y cuidadores no eran

concordantes con la de los proxYs.

RECOfi4Ë[',¡DAe IONESY nñf\¡$lnERAclnN ES LËGAl-EsTanto la Declaración de Helsinki como el lnforme Belmont y

el Convenio de Oviedo hacen referencia explÍcita a la investi-gación en personas que no pueden dar su consentimiento.En la Declaración de Helsinki, en su última versión (SeÚl

2008), se recoge que es necesario el consentimiento informa-

do del representante legal si las personas que van a participar

en el estudio son no competentes. Además, se indica queusólo estará justlficada su participación en estudios en los

que se espere un beneficio directo para ellos, sean necesa-

rios para promover la salud en las personas de su mismas ca-

racterÍsticas, la ìnvestigación no pueda ser realizada en per-

sonas competentes y sólo supongan un riesgo mínimo,. En

todo caso, además del consentìmiento del representante, se-

rá indispensable el asentimiento del sujeto, y si éste disiente,

debcrá rcspetarse su voluntad de no parlicipar.

Por su pade, el lnforme Beìmont recoge la necesidad deobtener un consentimiento por sustitución de las personasque no tengan capacidad para consentir. La Comisión Nacio-nal que redactó este informe también elaboró unas recomen-daciones para la investlgación en sujetos vulnerables y perso-nas no competentes2s

En el Convenio de Oviedo se señala que sólo podrá hacer-se un experimento con una persona que no tenga capacidadpara expresar su consentimiento acerca del mismo cuandose den las siguientes condiciones: 1) las especificadas paracualquier persona capazde consentir; 2) ìos resultados pre-

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vistos supongan un beneficio real y directo para su salud;3) no se pueda realizar el experimento en sujetos que puedanprestar su consentimiento; 4) se obtenga la autorización es-pecÍfica y por escrito, prevista en el artículo 6 del Convenio, y5) la persona no exprese su rechazo.

En cuanto a los ensayos clínicos con medicamentos, elmarco legal común lo proporciona la Directiva Europea2OOI|20|CE26, en la que se establece, textualmente, lo si-gu¡ente:

"En el caso de otras personas que no están en condicionesde dar su consentimiento informado jurídicamente válido, seaplicarán los mismos requisitos pertinentes existentes paralas personas que están en condiciones de dar su consenti-miento. Sin perjuicio de estos criterios, la participación en unensayo clÍnico de mayores de edad incapacitados que no ha-yan dado o no se hayan negado a dar su consentimiento in-formado con anterioridad al comienzo de su incapacidad sóloserá posible si:

a) se ha obtenido el consentimiento informado del represen-tante legal; el consentimiento deberá reflejar la presuntavoluntad del sujeto y podrá retirarse en cualquier momen-to sin perjuicio para éste;

b) la persona que no está en condiciones de dar su consenti-miento informado jurídicamente válido ha recibido una in-formación adecuada a su capacidad de entendimiento so-bre el ensayo, los riesgos y los beneficios;

c) el investigador o, en su caso, el investigador principal tieneen cuenta el deseo explícito de un sujeto capazdeformarseuna opinión y de apreciar las informaciones, de negarse aparticipar o de retirarse en todo momento del ensayo clínico;

d) no se proporciona ningún incentivo o estímulo económicoaparte de una compensación;

e) la investigación es esencial para valídar datos obtenidos deensayos clinicos efectuados en personas capaces de otor-gar su consentimiento informado o por otros métodos deinvestigación y guarda relación directa con algún estadoclínico que padezca el mayor de edad incapacitado y quele debilite o ponga en peligro su vida;

Ð los ensayos clínicos han sido diseñados para reducir al mÊnimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otroriesgo previsible relacionado con la enfermedad y el gradode desarrollo; además, el umbral de riesgo y el grado de su-frimiento han de definirse especÍficamente y coryprobarseconstantemente;

g) el protocolo ha sido aprobado por un comité ético quecuente con expertos en la enfermedad en cuestión y en elgrupo de pacientes afectado o tras haber sojicitado aseso-ramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosocia-les en el ámbito de la enfermedad en cuestión y del grupode pacientes alectado;

h) los intereses del paciente siempre prevalecen sobre los in-tereses de la ciencia y de la sociedad; y

i) existe la esperanza fundada de que la administración delmedicamento en investigación reporte algún beneficio alpaciente que prevalezca sobre los riesgos o no produzcanrngún nesgo.>

Esta Directiva ha sido transpuesta a nuestra legislación nacio-nal en el Real Decreto 223/2004, que la incorpora en su ar-tículo 5 (oDe los ensayos clÍnicos con adultos incapacita-dos" ¡zz.

Pero la investigación clínica en personas no sólo se reducea los ensayos clínicos con medicamentos. La investigación

con muestras biológicas, los estudios observacionales o losensayos clínicos de intervenciones no farmacológicas, porejemplo, están regulados en términos similares por la Ley14/2007, de investigación biomédicaza, que en su artículo 20dice textualmente lo siguiente en relación con la protecciónde las personas que no tengan capacidad para expresar suconsentrmiento:

n1. La investigación sobre una persona menor o incapazdeobrar (salvo que, en atención a su grado de discernimiento,la resolución judicial de incapacitación le autorizase paraprestar su consentimiento a la investigación) únicamente po-drá ser realizada si concurren las siguientes condiciones:a) Que los resultados de la investigación puedan producir be-

neficios reales o directos para su salud.b) Que no se pueda real¡zar una investigación de eficacia

comparable en individuos capaces de otorgar su consenti-miento.

c) Que la persona que vaya a participar en la investigaciónhaya sido informada por escríto de sus derechos y de loslímites prescritos en esta Ley y la normativa que la desarro-lle para su protección, a menos que esa persona no estéen situación de recibir la información.

d) Que los representantes legales de la persona que vaya aparticipar en la investigación hayan prestado su consen-timiento por escrito, después de haber recibido la infor-mación establecida en el artículo 15. Los representanteslegales tendrán en cuenta los deseos u objeciones previa-mente expresados por la persona afectada. En estos casosse actuará, además, conforme a lo previsto en el apartado1 del artículo 4 de esta Ley.

2. Cuando sea previsible que la investigación no vaya a pro-ducir resultados en beneficio directo para la salud de los su-jetos referidos en el apartado 1 de este artÍculo, la investiga-ción podrá ser autorizada de forma excepcional si concurren,además de los requisitos contenidos en los párrafos b), c) yd) del apartado anterior, las siguientes condiciones:a) Que la investigación tenga el objeto de contribuir, a través

de mejoras significativas en la comprensión de la enferme-dad o condición del individuo, a un resultado beneficiosopara otras personas de la misma edad o con la misma en-fermedad o condición, en un plazo razonable.

b) Que la investigación entrañe un riesgo y una carga míni-mos para el individuo participante.

c) Que la autorización de la investigación se ponga en cono-cimiento del Ministerio Fiscal.,

Finalmente, y respecto a la obtención del consentjmiento in-formado, en el Real Decreto 223/2004, sobre ensayos clíni-cos con medicamentos, se establece quezT:nSi el sujeto es un adulto sin capacidad para olorgar su con-senti miento informado:1) Deberá obtenerse el consentimiento informado de su re-

presentante legal, tras haber sido informado sobre los po-sibles riesgos, incomodidades y beneficios del ensayo. El

consentimiento deberá reflejar la presunta voluntad del su-jeto y podrá ser retirado en cualquier momento sin perjui-cio para éste;

2) Cuando las condiciones del sujeto lo permitan, este debe-rá prestar además su consentimiento para participar en elensayo, después de haber recibido toda la informaciónpertinente adaptada a su nivel de entendimiento. En estecaso, el invesiigador deberá tener en cuenta la voluntad dela persona incapaz de retirarse del ensayo.o

2t

RE{.,INIÐN DËL GRLJFODE Df,IVIf,NCIA$ ÐE LA

Por su parte, la Ley de lnvestigación Biomédica indica lo si-guiente2s:nSe otorgará el consentimiento por representación cuando la

persona esté incapacitada legalmente o sea menor de edad,siempre y cuando no existan otras alternativas para la inves-tigación. La prestación del consentimiento por representaciónserá proporcionada a la investigación a desarrollar y se efec-tuará con respeto a la dignidad de la persona y en beneficiode su salud. Las personas incapacitadas y los menores padi-ciparán en la medida de lo posible y según su edad y capaci-dades en la toma de decisiones a lo largo del proceso de in-vestigación. "

CONS I DERACIOh¡ ES FI NALËSLa importancia de realizar investigación clínica en personas

no competentes es tal que ya en la introducción de la Decla-ración de Helsinki se afirma que (participar en un proyectode investigación clínica es un derecho,, y que ose deberá fa-cilitar la inclusión en los estudios de aquellas poblaciones que

está n i nfra rrepresentadas".En todo caso, para la realización de investigación en perso-

nas no competentes, es fundamental tener en cuenta todas ycada una de las siguientes consideraciones:' En primer lugar, haber valorado y evaluado correctamente

el nnivel de competencia" de cada paciente, tanto al iniciodel estudio como durante su desarrolloEn caso de ser necesario, elegir bien a la persona que me-jor represente los deseos del paciente, para obtener su

consentimiento por sustitución.Si el paciente ha dejado escritas unas directrices previaspara su participación en una investigación, éstas deberánser respetadas.

, En general, es obligado preguntar la opinión al paciente (y

respetar su conformidad o negativa a ser incluido) y tam-bién a los familiares y/o al cuidador, en la medida en que

sea necesaria su colaboración en el estudio. *

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