UNIVERSIDAD AUTÓNOMA METROPOLITANA UNIDAD IZTAPALAPA- DIVISION DE CIENCIAS BÁSICAS E INGENIERIA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA Área fisicoquímica teórica

Proyecto terminal:

“Estudio Teórico del Momento Dipolar de

Heterociclos Nitrogenados”

Presenta:

Galicia Serralde Alejandra

Para obtener el título de:

QUÍMICA

Asesor: Dr. Francisco Méndez Ruiz

Coasesora: Dra. Arlette Violeta Richaud Torres

Alejandra Galicia Serralde

Estudio Teórico del Momento

Dipolar de Heterociclos

Nitrogenados

Contenido

Contenido

1. Introducción ................................................................................................................................ 6

2. Antecedentes .................................................................................................................................. 9

2.1 Heterociclos nitrogenados de relevancia en la naturaleza ............................ 9

2.2 Heterociclos nitrogenados de uso en síntesis de fármacos ........................ 17

3. Objetivos ........................................................................................................................................ 20

Objetivos particulares .............................................................................................................. 20

5. Resultados .................................................................................................................................... 22

5.1 Determinación del momento dipolar a partir de las estructuras de

resonancia ..................................................................................................................................... 22

5.1.1 Heterociclos de seis miembros ............................................................................. 22

Piridina ....................................................................................................................................... 22

Pirimidina .................................................................................................................................. 23

5.1.2 Heterociclos de cinco miembros.......................................................................... 24

Pirrol ............................................................................................................................................ 24

Pirazol ......................................................................................................................................... 25

Imidazol ...................................................................................................................................... 27

1,2,3-triazol .............................................................................................................................. 29

1,2,4-triazol .............................................................................................................................. 31

1,2,5-triazol .............................................................................................................................. 33

1,2,3,5-tetrazol ........................................................................................................................ 35

Contenido

5.2 Determinación del momento dipolar (µ) por cálculos de estructura

electrónica ..................................................................................................................................... 37

5.2.1 Heterociclos de seis miembros ............................................................................. 37

5.2.2 Heterociclos de cinco miembros.......................................................................... 39

6. Conclusiones ................................................................................................................................ 42

Bibliografía ........................................................................................................................................ 44

Introducción

UAM-Iztapalapa 6

1. Introducción

La gran diversidad de heterociclos nitrogenados (sintéticos y naturales)

incluye desde anillos de tres miembros (aziridinas) hasta macrociclos (porfirinas,

citocromos, grupos hemo, etc., Figura 1.1)).

Figura 1.1. Ejemplos de moléculas presentes en la naturaleza y fármacos que contienen heterociclos nitrogenados.

Numerosos estudios teóricos1 y experimentales2,3 han relacionado la función de las

biomoléculas con la estructura de los heterociclos presentes en su sitio activo. Así

mismo se han incorporado heterociclos nitrogenados en las estructuras de algunos

fármacos (Figura 1.2).

a) b)

d)

c)

e) f)

Introducción

UAM-Iztapalapa 7

Figura 1.2. Ejemplos de fármacos que presentan heterociclos en su estructura. Entre paréntesis se indica su actividad biológica. a) Clorfenamina (rinitis, rinorrea), b) trimetoprima (infecciones urinarias), c) sulfasalazina (inflamación intestinal, artritis reumatoide) d) cefazolina (antibacteriano utilizado en infecciones del aparato respiratorio, tracto biliar), e) metronidazol (tratamiento de bacterias anaeróbicas), f) azatioprina (ayuda a prevenir el rechazo de un organo transplantado), g) pazopanib (inhibidor del crecimiento de tumores), h) zidovudina e i) lamivudina (inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH).

Ya que en la estructura de heterociclos nitrogenados coexisten átomos con

diferentes electronegatividades y carácter electrodonador/electroatractor, se

generan pequeños dipolos que definen la dirección del momento dipolar (). El

momento dipolar de heterociclos en general es diferente de cero por tanto, se

asegura la solubilidad del fármaco de interés en disolventes polares

(principalmente agua). La solubilidad de una molécula precisa de diferentes

interacciones intermoleculares y por tanto de su facilidad para generar dipolos.

a) b) c)

d) e) f)

g) h) i)

Introducción

UAM-Iztapalapa 8

Si se conoce la dirección del momento dipolar (distribución de la carga con

incremento (negativo) ó disminución (positivo)), resulta fácil identificar los sitios

que llevarán a cabo interacciones de puente de hidrógeno o dipolo-dipolo en

disolventes polares como el agua.

Por lo anterior, entre las metodologías conocidas para determinar el momento

dipolar de una molécula, en el presente reporte de investigación, se emplean las

estructuras de resonancia, la suma vectorial (método del paralelogramo) y cálculos

de estructura electrónica para identificar la dirección y valor del momento dipolar

de los heterociclos nitrogenados: piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-

triazol, 1,2,4- triazol y 1,2,3,5-tetrazol así como los sitios que puedan llevar a cabo

puentes de hidrógeno o interacciones dipolo-dipolo.

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 9

2. Antecedentes

2.1 Heterociclos nitrogenados de relevancia en la

naturaleza

La piridina (Figura 2. 1) es un heterociclo nitrogenado de seis miembros formado

por cinco átomos de carbono y un átomo de nitrógeno aza (N-1) que se comporta

como electroatractor, es un compuesto aromático que cumple la regla de Huckel

(4n+2 electrones ).

La piridina actúa como base de Lewis debido al par de electrones del átomo de

nitrógeno que reacciona fácilmente con ácidos de Lewis formando sales de

piridinio.4,5 Experimentalmente, la reacción de piridina con haluros de alquilo

conduce a la alquilación del átomo de nitrógeno, lo que crea una carga positiva en

el átomo de N.6

Figura 2.1 Piridina

En las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y nicotinamida

adenina dinucleótido fosfato (NADPH), cuya estructura y función se basa en la

piridina (Figura 2.2). La importancia biológica de la piridina en dichas biomoléculas

se debe a las reacciones de oxidación y reducción que presentan permitiendo que

NADP y NADPH se involucren en reacciones de relevancia para el metabolismo

anabólico.7

N̈1

5

2

34

6

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 10

Figura 2.2 Estructura molecular del (a) NADP y (b) NAD. Biomoléculas cuya función y estructura se basa en

el anillo de piridina.

Otro heterociclo nitrogenado de seis miembros presente en algunas

biomoléculas es la pirimidina (Figura 2.3). Formada por cuatro átomos de carbono

y dos átomos de nitrógeno tipo aza localizados en las posiciones 1 y 3 del anillo,

etiquetados en lo sucesivo como (N-1) y (N-3); la pirimidina se considera aromática

debido a que presenta seis electrones . En cuanto a su reactividad, se comporta

como una base de Lewis debido a los pares de electrones no compartidos en cada

átomo de nitrógeno.

Figura 2.3 Pirimidina

Los ácidos nucléicos ponen en evidencia la importancia de la pirimidina en los seres

vivos debido a que constituye las bases pirimidínicas: citosina (C), timina (T) y

uracilo (U) Figura 2.4.

(a) (b)

N

N̈

¨

1

2

5 34

6

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 11

Figura 2.4 Estructura química de las bases pirimidínicas citosina, uracilo y timina, bases nitrogenadas de gran importancia para los seres vivos.

El anillo de pirazina (Figura 2.5), que se encuentra en la estructura de ciertas

biomoléculas, posee dos átomos de nitrógeno aza (electroatractores) localizados

en las posiciones 1 y 4. La pirazina es una molécula aromática que presenta seis

electrones π (cumple con la regla de Huckel) y se comporta como base de Lewis por

la presencia de los pares de electrones no compartidos en los átomos de nitrógeno.

Figura 2.5 Estructura química de pirazina.

En la Figura 2.6 se presentan las moléculas heterocíclicas metoxipirazinas3-isobutil-

2-metoxipirazina (IBMP), 3-isopropil-2-metoxipirazina (IPMP), 3-sec-butil-2-

metoxipirazina (SBMP), 3-etil-2-metoxipirazina (EMP) y 3-metil-2-metoxipirazina

(MMP) identificadas en productos naturales; IBMP en pimientos verdes y rojos,

espárragos, papas, chicharos y manzanas, la SBMP en la zanahorias, la chirivías,

betabeles y el IPMP en los chícharos, frijoles y pepinos.

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 12

En particular, las metoxipirazinas mostradas en la Figura 2.6, están presentes en las

uvas y son responsables del sabor y aroma de algunos vinos no obstante su baja

concentración (15 a 2 ng/L).8,9

Figura 2.6 Estructura química de algunas metoxipirazinasa) 3-metil-2-metoxipirazina b) 3-etil-2-metoxipirazinac) 3-isopropil-2-metoxipirazina d) 3-isobutil-2-metoxipirazinay e)3-sec-butil-2-

metoxipirazina presentes en sistemas de origen vegetal

La 1,3,5-trazina (Figura 2.7), formada por tres átomos de carbono y tres

átomos de nitrógeno en un arreglo cíclico presenta átomos de nitrógeno en las

posiciones 1, 3 y 5 ((N-1), (N-3) y (N-5)) del anillo; los tres nitrógenos son de tipo

aza por lo que su carácter es electroatractor y el par de electrones no compartidos

de cada nitrógeno le confiere comportamiento tipo base de Lewis, además se

considera un heterociclo aromático ya que presenta seis electrones π.

Figura 2.7 Estructura molecular de la 1,3,5-trazina.

N

N

N

¨

¨¨

12

53

4

6

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 13

La 1,3,5-triazina-2,4,6-triona (Figura 2.8) es un compuesto que libera

gonadotropina humana, funciona como receptor antagonista de hormonas,10 e

inhibe la fosfolipasa A2 citosólica.11

Figura 2.8 Estructura de la 1,3,5-triazina-2,4,6-triona donde la 1,3.5-triazina es base de su estructura.

Entre los heterociclos nitrogenados de cinco miembros de relevancia para

algunas biomoléculas se encuentran: pirrol, pirazol e imidazol.

El pirrol (Figura 2.9), está formado por cuatro átomos de carbono y un

átomo de nitrógeno tipo amino (N-1). El par de electrones no compartido del

átomo de nitrógeno y un electrón pz de cada átomo de carbono forman un sistema

con seis electrones por lo que cumple la regla de Huckel para compuestos

aromáticos.12 El nitrógeno tipo amino del pirrol puede comportarse como un ácido

de Brönsted al donar su protón ante diferentes bases.

Figura 2.9 Estructura molecular del pirrol.

El pirrol es parte estructural de algunas moléculas biológicas como la clorofila A

(Figura 2.10 a)) y la vitamina B12 (Figura 10 b)).

NH

¨15 2

34

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 14

Figura 2.10 Estructuras moleculares de macrociclos biológicos cuya estructura base se forma de pirrol.

El heterociclo nitrogenado que consiste de tres átomos de carbono y dos

átomos de nitrógeno adyacentes ((N-1) y (N-2)) formando un anillo de cinco

miembros, se conoce como pirazol (Figura 2.11). Al igual que el pirrol, el átomo de

nitrógeno (N-1) del pirazol es de tipo amino con comportamiento electrodonador.

A diferencia del pirrol, el pirazol cuenta adicionalmente con un átomo de nitrógeno

de tipo aza (N-2) el cual, tiene carácter electroatractor.13 La presencia de dos

nitrógenos de diferente comportamiento (electrodonador /electroatractor) en la

estructura del pirazol, le permite actuar como un ácido de Brönsted (respecto al N-

1) y como base de Lewis (respecto al (N-2).14

Figura 2.11 Estructura del pirazol.

La β-(1-pirazolil) alanina (Figura 2.12), molécula aislada de las semillas de sandia, es

una molécula que en su estructura presenta el anillo pirazol.

Clorofila A Vitamina B12

NH

N¨

¨

1 25

34

(b) (a)

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 15

Figura 2.12 Estructura molecular del β-(1-pirazolil)) alanina.

El anillo de imidazol (Figura 2.13) está formado al igual que el pirazol, por

tres átomos de carbono y dos átomos de nitrógeno, sin embargo, éstos últimos en

el imidazol se encuentran separados por átomo de carbono, colocándose los

átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 3 ((N-1) y (N-3)).15 El comportamiento

electrodonador del átomo (N-1) y electroatractor del átomo (N-3) sigue presente

en éste heterociclo por lo que puede comportarse como un ácido de Brönsted en el

sitio del nitrógeno amino y como una base de Lewis en el nitrógeno aza.

Figura 2.13 Estructura química del imidazol.

En la Figura 2.14 se muestran las interacciones de tipo puente de hidrógeno

(punteado rojo) que ponen en evidenciala participación de un anillo de imidazol en

el ciclo catalíticorealizado por la anhidrasa carbónica humana tipo II(HCA-II).16

Brevemente se muestran sus propiedades ácido-base, el anillo de imidazol de la

histidina (H94) desprotona la molécula de agua, coordinada al ión zinc donde el

(HO-) generado reaccionará con una molécula de CO2 para producir (HCO3)- que

ayuda a la nivelación del pH sanguíneo.

NH

N

¨1 25

34:

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 16

Figura 2.14 Estructura protéica y sitio activo de la enzima HCA-II (anhidrasa carbónica del ser humano-II) en cuya función, la reactividad ácido-base del anillo de imidazol de un residuo de histamina (H94) es primordial. Los hidrógenos se omiten para claridad.

Hasta aquí, se han descrito los heterociclos nitrogenados (piridina,

pirimidina, pirazina, 1,3,5-triazina, pirrol, pirazol e imidazol) que participan en la

estructura y función de algunas moléculas relevantes en la naturaleza.17

A continuación se presentan algunos fármacos donde los NH forman parte de su

estructura.

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 17

2.2 Heterociclos nitrogenados de uso en síntesis

de fármacos

Los heterociclos anteriores y el 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazoly el 1,2,3,4-tetrazol, han

adquirido importancia debido a su presencia en fármacos,18 insecticidas,

herbicidas, etc.

El heterociclo 1,2,3-triazol (Figura 2.15) está formado por dos átomos de

carbono y tres átomos de nitrógeno en las posiciones 1, 2 y 3 ((N-1), (N-2) y (N-3)),

siendo el (N-1) de tipo amino y carácter electrodonador en tanto que los átomos

(N-2) y (N-3) son de tipo aza y se comportan como electroatractores.19 El 1,2,3-

triazol es una molécula aromática (presencia de seis electrones π) y el sitio del

nitrógeno amino(N-1) se comporta como un ácido de Brönsted mientras que los

átomos (N-2) y (N-3) reaccionan como bases de Lewis.

Figura 2.15 Estructura del 1,2,3-triazol.

Un fármaco que en su estructura presenta el 1,2,3-triazol es el N-((1-bencil-1,2,3-

triazol-4-il) metil) arilamida (Figura 2.16), cuya relevancia farmacéutica se debe a su

participación como molécula “andamio” en agentes antitumorales.20

NH

N

N

¨

¨

¨

1 25

34

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 18

Figura 2.16 Estructura de la N-((1-bencil--1,2,3-triazol-4-il) metil) arilamida con presencia del 1,2,3-triazol.

El 1,2,4-triazol (Figura 2.17) difiere del 1,2,3-triazol en las posiciones de los átomos

de nitrógeno, que ocupan las posiciones 1, 2 y 4 ((N-1), (N-2) y (N-4)). De igual

manera, en el 1,2,4-triazol el átomo de (N-1) es tipo amino y carácter

electrodonador y los átomos (N-2) y (N-4) son de tipo aza. El 1,2,4-triazol también

presenta seis electrones π y es un anillo aromático. La reactividad del 1,2,4-triazol

como ácido de Brönsted y como base de Lewis se sugiere por la disposición de los

nitrógenos amino y aza.21

Figura 2.17 Estructura del 1,2,4-triazol.

Dos de los compuestos clave en el tratamiento de infecciones pulmonares en niños

son el fluconazol y ribavirina,22 (Figura 2.1), los cuales en su estructura presentan

anillos de 1,2,4-triazol.

Figura 2.18 (a) Fluconazol y (b) ribavirina, moléculas con actividad farmaceuticaque presentan en su estructura anillos de 1,2,4-triazol.

NH

N

N¨

¨

¨

1 25

34

Antecedentes

UAM-Iztapalapa 19

La estructura del heterociclo nitrogenado 1,2,3,4-tetrazol (Figura 2.19), está

constituida por un átomo de carbono y cuatro átomos de nitrógeno en posiciones:

1, 2, 3 y 4. El átomo (N-1) es de tipo amino y carácter electrodonador mientras

que los átomos (N-2), (N-3) y (N-4) son de tipo aza y con comportamiento

electroatractor. Debido a que el heterociclo 1,2,3,4-tetrazol tiene seis electrones π

y además cumple la regla de Huckel,se considera una molecula aromática.

Figura 2.19 Estructura química del 1,2,3,4-tetrazol.

En 2012, Romagnoli y colaboradores23 reportaron la actividad antitumoral de la 1 -

(3,4,5-trimetoxifenil) -5 - (4-etoxifenil)-1H-tetrazol (Figura 2.20) en cuya estructura

se presenta un anillo de 1,2,3,4-tetrazol.

Figura 2.20 Estructura del 1 - (3,4,5-trimetoxifenil) -5 - (4-etoxifenil)-1H-tetrazol poniendo en evidencia la presencia del 1,2,3,4-tetrazol

La información anterior resalta la presencia de heterociclos nitrogenados en

diferentes moléculas (naturales y sintéticas); con base en ella se propusieron los

siguientes objetivos y la metodología para el estudio de heterociclos nitrogenados.

NH

N

N

N

¨

¨¨¨

125

34

Objetivos

UAM-Iztapalapa 20

3. Objetivos Objetivo general

Estudiar el momento dipolar de un conjunto de heterociclos nitrogenados.

Objetivos particulares:

Identificar los híbridos de resonancia de cada heterociclo en función del número y

carácter de los átomos de nitrógeno presentes.

Determinar el momento dipolar a partir de las estructuras de resonancia obtenidas.

Realizar cálculos de estructura electrónica de heterociclos nitrogenados con

diferentes métodos y funciones de base.

Identificar el método y función de base que reporte valores del momento dipolar

más cercanos al valor experimental reportado para cada heterociclo.

Corroborar que el método y función de base elegido es el adecuado a través de la

coincidencia de la proyección del momento dipolar obtenido del cálculo de

estructura electrónica, respecto a la dirección del vector momento dipolar

obtenido geométricamente y el reportada en la literatura.

Metodología

UAM-Iztapalapa 21

4. Metodología

Se realizó la búsqueda bibliográfica del valor del momento dipolar de diferentes

heterociclos nitrogenados así como, de los diferentes niveles de cálculo reportados

para el estudio de propiedades de heterociclos nitrogenados.

Se obtuvieron los híbridos de resonancia de cada heterociclo en estudio

considerando que la ubicación y número de heteroátomos en cada heterociclo

tiene efecto en la dirección del vector momento dipolar debido a:

o La mayor electronegatividad del nitrógeno que del carbono.

o Los nitrógenos tipo aza (-N=) se comportan como electroatractores.

o Los nitrógenos tipo amino (-NH) tienen carácter electrodonador.

Se determinó la dirección del vector momento dipolar considerando las zonas

positivas y negativas que cada estructura de resonancia a partir de estos se realizó

la “suma de carga” obteniendo la proyección del vector momento dipolar para

cada heterociclo nitrogenado.

Se validó el nivel de cálculo comparando el valor del momento dipolar calculado

con el valor reportado en la literatura.

Empleando el programa Molekel, se obtuvieron las proyecciones del vector

momento dipolar obtenido de los cálculos de estructura electrónica al nivel de

teoría con la menor diferencia de Exp-Teo. La proyección del momento dipolar

calculado fue comparada con la resultante de las estructuras de resonancia y la

reportada en la literatura.

Resultados

UAM-Iztapalapa 22

5. Resultados Debido a que sólo se encontró el valor momento dipolar experimental reportado

para los heterociclos: piridina, pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol,

1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol y 1,2,3,5-tetrazol, dichos heterociclos fueron empleados

para determinar el método y función de base.

5.1 Determinación del momento dipolar a partir de

las estructuras de resonancia

5.1.1 Heterociclos de seis miembros

Piridina

En la Figura 5. 1 se muestran las estructuras de resonancia de la piridina, donde se

observa que en el átomo de nitrógeno se localiza predominantemente la carga

negativa mientras que los átomos(C-2), (C-6) y (C-4), al localizar la carga positiva, se

comportan como sitios electrodeficientes.

Figura 5. 1 Estructuras de resonancia de la piridina

¨ ¨¨1̈2

5 34

6

¨ ¨ ¨ ¨¨ ¨¨1̈

2

5 34

6

¨ ¨ ¨ ¨

Resultados

UAM-Iztapalapa 23

En la Figura 5.2 se muestra el vector del momento dipolar de la piridina obtenido

de la localización de las cargas en el anillo.

Figura 5. 2 Dirección del vector momento dipolar de la piridina

Pirimidina

En las Figura 5. 3 se presentan las estructuras de resonancia de la pirimidina con

respecto al carácter electroatractor de cada uno de sus átomos de nitrógeno.

a)

b)

Figura 5. 3 Estructuras de resonancia de la pirimidina a) respecto al átomo (N-1) y

b) respecto al átomo (N-3).

Resultados

UAM-Iztapalapa 24

En las Figura 5. 3 se observa que los átomos (C-2), (C-4) y (C-6) adquieren carácter

positivo en el anillo de pirimidina. Por lo tanto, son los sitios electrofílicos en tanto

que los átomos de nitrógeno electroatractores presentan carácter nucleofílico.

Con la localización de las cargas obtenidas de las estructuras de resonancia de

pirimidina (Figura 5. 3), se obtuvo la dirección del momento dipolar (Figura 5. 4)

Figura 5. 4 Dirección del momento dipolar de la pirimidina

5.1.2 Heterociclos de cinco miembros

Pirrol

Las estructuras de resonancia del pirrol (Figura 5.11), muestran que el átomo de

nitrógeno (N-1) presenta carácter positivo debido a su carácter electrodonador y la

consecuente formación del doble enlace. En contraste, los átomos de carbono

soportan la carga negativa diferenciándose así la zona nucleofílica (C-2, C-3, C-4 y

C-5) del nitrógeno amino con carácter electrofílico de acuerdo con el híbrido de

resonancia (Figura 5. 12).

Figura 5.5 Estructuras de resonancia del pirrol

HN

HN

HN

HN

HN

HN

12

34

5

Resultados

UAM-Iztapalapa 25

El la Figura 5.6 se muestra la dirección del momento dipolar de acuerdo a las

estructuras de resonancia de la Figura 5.5

Figura 5.6 Vector momento dipolar del pirrol

Pirazol

En la Figura 5.7 se presentan las estructuras de resonancia para la molécula de

pirazol en el inciso a) respecto a su átomo de nitrógeno (N-1) de carácter

electrodonador y b) respecto al (N-2) con carácter electroatractor.

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 26

Figura 5. 7 Estructuras de resonancia del pirazol tomando en cuenta su a) carácter electrodonador del átomo de (N-1), b) carácter electroatractor (N-2)

De acuerdo con la dirección del momento dipolar del pirazol, la zona positiva se

localiza el átomo (N-1) y la zona negativa entre los átomos (N-2) y (C-3) como se

muestra en la Figura 5. 8

Figura 5. 8 Dirección del momento dipolar del pirazol

N

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 27

Imidazol

Las estructuras de resonancia de la molecula de imidazol se presentan en la Figura

5.9 donde se observa que el carácter electrodonador del átomo (N-1) conduce a

estructuras de resonancia similares a las obtenidas para pirrol, donde el átomo (N-

1) soporta carga positiva y los átomos (C-2), (N-3), (C-4) y (C-5) soportan carga

negativa.

Las estructuras de resonancia del imidazol partiendo del átomo (N-3) cuyo carácter

es electroatractor (Figura 5.9b)) muestra que el átomo (N-1) y (C-2) presenta carga

positiva; mientras que los átomos de carbono (C-4), (C-5) y (N-3) presentan carga

negativa.

Resultados

UAM-Iztapalapa 28

Figura 5.9 Estructuras de resonancia del imidazol a) apartir del carácter electrodonador del átomo (N-1), b) electrodonador de (N-3) y c) híbrido de resonancia del imidazol

De acuerdo con el análisis anterior se obtiene el vector del momento dipolar del

imidazol se describe del átomo de nitrógeno uno (N-1) al átomo (C-4) como se

observa en la Figura 5.10

N

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 29

Figura 5.10 Vector del momento dipolar del imidazol

1,2,3-triazol

En la Figura 5.11 se muestran las estructuras de resonancia referentes al carácter

electrodonador del átomo de nitrógeno amino (N-1), el sitio donde se localiza

preferentemente la carga positiva, mientras que los átomos (C-4), (C-5), (N-2) y (N-

3) presentan preferentemente carga negativa.

Las estructuras de resonancia con referencia al átomo (N-2) Figura 5.11b), de

carácter electroatractor, presenta carga negativa, en tanto que los átomos (N-3) y

(C-5) localizan carga negativa y positiva.

En la Figura 5.11c) se muestran las estructuras de resonancia con referencia al

átomo (N-3). Las estructuras de resonancia señalan que el (N-3) es el átomo que

localiza mejor la carga negativa seguido por los átomos de (C-4) y (C-5), en tanto el

(N-2) se localiza la carga positiva y negativa y el átomo de (N-1) la carga positiva.

Resultados

UAM-Iztapalapa 30

Figura 5.11 Estructuras de resonancia con referencia a los átomos de (a) (N-1) cuyo carácter es electroatractor, y (b), (c)) (N-2) y (N-3) con carácter electrodonador y d) híbrido de resonancia del 1,2,3-triazol.

En la Figura 5.12 se muestra la proyección del momento dipolar del 1,2,4-triazol de

acuerdo la localización de la carga negativa y positiva de las estructuras de

resonancia (Figura 5.11).

Resultados

UAM-Iztapalapa 31

Figura 5.12 Vector del momento dipolar del 1,2,3-triazol

1,2,4-triazol

Las estructuras de resonancia del 1,2,4-triazol se presentan en la Figura 5. 13 y en

ellas se observan; el efecto electrodonador del (N-1) y electroatractor de los

átomos (N-2) y (N-4).

En la Figura 5. 13 a) se observa que el átomo (N-1) es el sitio donde se localiza la

carga positiva, mientras que los átomos (C-3), (C-5), (N-2) y (N-4) presentan carga

negativa.

Las estructuras de resonancia con referencia al átomo (N-2) Figura 5. 13b), de

carácter electroatractor, presentan carga negativa, en tanto que los átomos (C-3) y

(C-5) localizan carga negativa y positiva y el (N-1) carga positiva.

Con referencia al átomo (N-4) de acuerdo a las estructuras de resonancia de la

Figura 5. 13 c) se observa que el (N-4) y (N-2) presenta carga negativa, (N-1) carga

positiva y (C-5) carga positiva y negativa.

N

N

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 32

Figura 5. 13 Estructuras de resonancia del 1,2,4-triazol con referencia a cada átomo de nitrógeno y Híbrido de resonancia del 1,2,4-triazol

De acuerdo al análisis de la distribución de carga presentada en la Figura 5. 13 se

obtiene la proyección del momento dipolar de 1,2,4-triazol como se muestra en la

Figura 5.14, indicándonos que el sitio nucleofílico es el átomo (N-1) seguido (C-5) y

el sitio electrofílico (C-3).

Resultados

UAM-Iztapalapa 33

Figura 5.14 Vector del momento dipolar del 1,2,4-triazol

1,2,5-triazol

En la Figura 5. 15 se presentan las estructuras de resonancia de cada átomo de

nitrógeno amino y/o aza 1,2,5-triazol.

Las estructuras de resonancia con referencia al carácter electrodonador del átomo

de nitrógeno amino (N-1) muestran que el (N-1) es el sitio donde se localiza la carga

positiva, mientras que en los átomos (C-3), (C-4), (N-2) y (N-5) se presenta carga

negativa.

Con referencia al átomo (N-2) electrodonador las estructuras de resonancia indican

que se localiza la carga negativa en (N-2), (C-3) y (N-5) y que los átomos (N-1), (N-5)

y (C-3) localizan carga positiva comportándose como sitios electrofílicos a

diferencia de (N-2) que es el sitio con mediamente carácter nucleofilico, al atraer el

par de electrones vecino a él.

En el inciso (c) de la Figura 5. 15se muestran las estructuras de resonancia con

referencia al átomo (N-5), el cual debido a su carácter electroatractor, localiza la

carga negativa al igual que (N-2) y (C-4) presentando carga negativa.

N

N

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 34

Figura 5. 15 Estructuras de resonancia del 1,2,5-triazol a) referente al átomo de (N-1) electrodonador, b) (N-2) con carácter electroatractor c) (N-3) con carácter electroatractor.

La Figura 5.16 muestra la dirección del momento dipolar de 1,2,5-triazol, donde en

átomo (N-1) es el sitio nucleofílico y los átomos (C-3) y (c-4) los sitios electrofílicos.

I II III

IVV

I II III

IVV

I

II

IIIIV

Resultados

UAM-Iztapalapa 35

Figura 5.16 Vector del momento dipolar del 1,2,5-triazol

1,2,3,5-tetrazol

Como se observa en la Figura 5. 17 a), el nitrógeno (N-1) es el que principalmente

localiza la carga positiva de las estructuras de resonancia por lo que su

comportamiento es electrofílico.

Respecto al átomo (N-2) (Figura 5. 17 b)), las estructuras de resonancia indican que

se localiza la carga negativa en (N-2), (N-3) y (N-5) y que los átomos (N-1), (N-5) y

(N-3) localizan carga positiva comportándose como sitios electrofílicos a diferencia

de (N-2) que es el sitio con mediamente carácter nucleofilico, al atraer el par de

electrones vecino a él.

En la Figura 5. 17c) se muestran las estructuras de resonancia con referencia al

átomo (N-3). Las estructuras de resonancia señalan que el (N-3) es el átomo que

localiza mejor la carga negativa seguido por los átomos de (C-4) y (N-5), en tanto el

(N-2) se localiza la carga positiva y negativa y el átomo de (N-1) la carga positiva.

En el inciso (d) de la Figura 5. 17se muestran las estructuras de resonancia con

referencia al átomo (N-5), el cual debido a su carácter electroatractor, localiza la

carga negativa, el (N-2) y (C-4) presentando carga negativa y positiva y el (N-1)

carga positiva.

N N

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 36

Figura 5. 17Estructuras de resonancia del 1,2,3,5-triazol a) referente al átomo de (N-1) electrodonador, b) (N-2) con carácter electroatractor c) (N-3) con carácter electroatractor y d) híbrido de resonancia.

Resultados

UAM-Iztapalapa 37

De acuerdo a las estructuras de resonancia mostradas en la Figura 5. 17, se obtiene

la proyeccion del momento dipolar de 1,2,3,5-tetrazol (Figura 5.18), donde los

sitios nucleofílicos son los átomos (N-1) y (N-2) y el sitio electrofílico el átomo (C-4)

y (N-3).

Figura 5.18 Vector del momento dipolar del 1,2,3,5-tetrazol

5.2 Determinación del momento dipolar (µ) por

cálculos de estructura electrónica

5.2.1 Heterociclos de seis miembros

En la Tabla 5.1 se muestran los valores calculados con los métodos Hartree-Fock y

B3LYP con distintas funciones de base, para el momento dipolar de los heterociclos

piridina y pirimidina; en ella se observa que con el funcional B3LYP y las diferentes

funciones de base: 6-311G(d,p), 3-21G y 6-311G(2d,2p); las diferencias del valor del

momento dipolar calculado con el valor experimental reportado para piridina (2.19

D), son:0.00 D, 0.05 D y 0.06 D respectivamente.

N

N

N

HN

Resultados

UAM-Iztapalapa 38

En la misma tabla, se observa que para pirimidina el valor del momento dipolar

obtenido al nivel de teoría B3LYP/6-311++G(d,p) se aproxima más al valor del

momento dipolar experimental (2.44 D), al presentar una diferencia (Exp-Teo) de

0.02D.

Tabla 5. 1. Valores calculados del momento dipolar con los distintos métodos y funciones de base para piridina y pirimidina. Valores reportado en unidades de Debye

Piridina Exp-Teo Pirimidina Exp-Teo

Valor del Momento dipolar experimental 2.19

2.44

Método/función de base HF/3-21G 2.97 0.78 2.51 0.07

B3LYP/3-21G 2.24 0.05 2.35 0.09

B3LYP/6-311G(d,p) 2.19 0.00 2.29 0.15

B3LYP/6-311G(2d,2p) 2.13 0.06 2.23 0.21

B3LYP/6-311+G(d,p) 2.37 0.18 2.47 0.03

B3LYP/6-311+G(2d,2p) 2.30 0.11 2.40 0.04

B3LYP/6-311++G(d,p) 2.37 0.18 2.46 0.02

B3LYP/6-311++G(2d,2p) 2.30 0.11 2.40 0.04

HF/6-311++G(2d,2p) 2.31 0.12 2.40 0.04 NIST Chemistry Webbook (http:/webbook.nist.gov/chemistry)

También se obtuvieron buenos resultados a los niveles: B3LYP/6-311+G(d,p) con

una diferencia de 0.03 D y HF/6-311++G(2d,2p), B3LYP/6-311++G(2d,2p) y B3LYP/6-

311+G(2d,2p), estos últimos con una diferencia de 0.04D.

La comparación de las proyecciones del vector momento dipolar inferida a partir

del análisis geométrico, la proyección de µ obtenida al nivel de teoría B3LYP/6-

311+G(2d,2p) y los reportes previos en la literatura Tabla 5.2, muestran que la

dirección coincide para ambos heterociclos.

Resultados

UAM-Iztapalapa 39

Tabla 5. 2 Proyección del vector momento dipolar de piridina y pirimidina

Heterociclo Dirección de por análisis geométrico

e híbridos de resonancia

Dirección de derivado del cálculo B3LYP/6-

311+(G(2d,2p)

Dirección de reportada en la

literaturaa

Piridina

Pirimidina

aCyril Párkányi and Jean-Jacques Aaron, Theoretical Organic Chemistry, Theoretical and Computational

Chemistry, 1998, 5, 233-258.

Nota: Se presenta la dirección del vector µ de acuerdo con la “convención” de físicos donde la punta de la flecha indica el extremo positivo y la terminación de la flecha el extremo negativo ya que el programa Molekel lo presenta de esta forma, en tanto que la dirección de µ tomada de la literatura consultada sigue la convención química.

5.2.2 Heterociclos de cinco miembros

En la Tabla 5.3 se muestra el valor calculado para el momento dipolar de los

heterociclos nitrogenados pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-

triazol, 1,2,3,5-tetrazol con los distintos métodos y funciones de base considerados

en la metodología.

Resultados

UAM-Iztapalapa 40

Tabla 5. 3 Valores teóricos del momento dipolar obtenidos con los distintos métodos y función de base de las moléculas heterocíclicas nitrogenadas de cinco miembros. Valores expresados en Debye

aJ. Phys. Chem. 1995, 99, 12790-12796

bJ. Phys. Chem. A 2003, 107, 4172-4183

Por lo anterior, el estudio del momento dipolar de los heterociclos: piridina,

pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol y 1,2,5-triazol se

realizó al nivel de teoría B3LYP/6-311+G(2d,2p) debido aprovee valores una menor

diferencia al valor del momento dipolar experimental para mayor número de los

heterociclos de cinco miembros considerados en este estudio.

En la Tabla 5. 4 se muestran las proyecciones del momento dipolar de los

heterociclos pirrol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,2,3,5-

tetrazol resultantes de los híbridos de resonancia y el análisis geométrico, del

cálculo al nivel de teoría B3LYP/6-311+G(2d,2p) y de reportes previos en la

literatura.

Se observa que para todos los heterociclos de cinco miembros estudiados, las

proyecciones coinciden lo que soporta la elección del nivel de cálculo para

posteriores estudios.

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

1,2,5-triazol 1,2,3,5-tetrazol

Ex

p-Teo

pirrol imidazol pirazol 1,2,3-triazol 1,2,4-triazol

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Valor del Momento dipolar

experimental 1.78a,b 3.8a,b 2.21a,b 4.38a,b 2.72a,b 0.22a,b 2.19a

Método/función de base

HF/3-21G 1.99 0.21 3.83 0.03 2.33 0.12 4.56 0.18 2.89 0.17 0.13 0.09 2.32 0.13

B3LYP/3-21G 1.92 0.14 3.98 0.18 2.50 0.29 5.30 0.92 2.96 0.24 0.45 0.23 2.31 0.12

B3LYP/6-311G(d,p) 1.94 0.16 3.73 0.07 2.28 0.07 4.41 0.03 2.88 0.16 0.07 0.15 2.28 0.09

B3LYP/6-311G(2d,2p) 1.89 0.11 3.65 0.15 2.23 0.02 4.29 0.09 2.81 0.09 0.06 0.16 2.22 0.03

B3LYP/6-311+G(d,p) 1.88 0.10 3.83 0.03 2.39 0.18 4.61 0.23 2.93 0.21 0.21 0.01 2.31 0.12

B3LYP/6-311+G(2d,2p) 1.85 0.07 3.76 0.04 2.32 0.11 4.49 0.11 2.86 0.14 0.21 0.01 2.26 0.07

B3LYP/6-311++G(d,p) 1.88 0.10 3.83 0.03 2.38 0.17 4.61 0.23 2.93 0.21 0.21 0.01 2.31 0.12

B3LYP/6-311++G(2d,2p) 1.85 0.07 3.76 0.04 2.32 0.11 4.49 0.11 2.86 0.14 0.21 0.01 2.26 0.07

HF/6-311++G(2d,2p) 1.87 0.09 3.83 0.03 2.39 0.18 4.54 0.16 2.93 0.21 0.27 0.05 2.23 0.04

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Ex

p-Teo

Resultados

UAM-Iztapalapa 41

Tabla 5. 4 Proyección del vector momento dipolar de pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,2,3,5-tetrazol.

Heterociclo Dirección de por análisis

geométrico e híbridos de resonancia

Dirección de derivado al nivel de teoria

B3LYP/6-311+(G(2d,2p)

Dirección de reportada en la

literaturaa

Pirrol

Pirazina

Imidazol

1,2,3- triazol

1,2,4-triazol

1,2,5-triazol

1,2,3,5-tetrazol

a N. El-BakaliKassimi, Robert J. Doerksen and Ajit J. Thakkar, J. Phys. Chem. 1995, 99, 12790-12796

Conclusiones

UAM-Iztapalapa 42

6. Conclusiones

El método y función de base B3LYP/6-311+G(2d,2p) presenta una mejor

aproximación al valor del momento dipolar experimental de los heterociclos

de seis y cinco miembros en estudio.

Para los heterociclos estudiados, las proyecciones del vector momento

dipolar obtenidas a partir de los híbridos de resonancia y las reportadas en

la literatura, coinciden con las obtenidas de cálculos de estructura

electrónica al nivel B3LYP/6-311+G(2d,2p), lo que soporta la elección del

nivel de cálculo.

La pirimidina, al ser mayor el valor del momento dipolar respecto a piridina,

pirimidina tenderá a interacciones intermoleculares dipolo – dipolo, ión –

dipolo e incluso favorece las interacciones dipolo-dipolo inducido.

Por su valor de solubilidad (2.44D) la pirimidina será fácilmente soluble en

disolventes polares como el agua.

De los heterociclos nitrogenados de cinco miembros que comprende el

estudio, se observó que el 1,2,3-triazol presenta el mayor valor de momento

dipolar con relación a los demás heterociclos de cinco miembros por tanto,

puede presentar con mayor facilidad interacciones intermoleculares,

favoreciendo su solubilidad disolventes polares .

Conclusiones

UAM-Iztapalapa 43

El 1,2,5-triazol, al tener el menor valor de momento dipolar, sus

interacciones intermoleculares en medios polares serán limitadas y por

tanto, su solubilidad en disolventes como el agua será mínima o nula.

El estudio del momento dipolar de heterociclos nitrogenados a través de

híbridos de resonancia y cálculos de estructura electrónica, presenta

congruencia para identificar los sitios para interacciones intermoleculares en

función de la orientación del vector momento dipolar.

Bibliografía

UAM-Iztapalapa 44

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