Genética y alzheimer

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O7-06-2007 GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Autor: Jordi Clarimont En Magazín Alzheimer se ha tocado en varias oportunidades el tema de la heredabilidad de la EA; sin embargo, recaemos en el tema debido al creciente número de consultas que en las unidades de diagnóstico se reciben sobre el tema y a la fabulosa del Dr. Jordi Clarimon quien nos ha permitido publicar un artículo muy ilustrativo sobre el tema. El artículo, fundamento de su ponencia en el XI Curso Nacional de Enfermedad de Alzheimer "Nuevos Paradigmas" (2006), se ofrecerá en dos partes en boletines consecutivos. Describe los factores genéticos conocidos en la EA, sus implicaciones en la comprensión de la patología desde el punto de vista molecular, los problemas para su abordaje genético, y cuál es el futuro previsible en la investigación genética de esta enfermedad. El texto original ha sido modificado omitiendo aspectos muy especializados y detallados de la bioquímica y la genética. Genética y enfermedad de Alzheimer: pasado, presente y futuro (I Parte) Los dos factores de riesgo más importantes en la enfermedad de Alzheimer (EA) son el envejecimiento y la existencia de historia familiar de la enfermedad1. En aproximadamente el 1% de los pacientes, la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómica dominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres. Además, en estos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en el resto de los pacientes (antes de los 65 años)2. Aunque poco frecuentes, los estudios de estas familias han sido de gran utilidad para establecer las bases genéticas de esta demencia y han contribuido al descubrimiento de tres genes implicados en aproximadamente el 50% de los casos familiares de EA: estos son la Presenilina 1(PSEN1), la Presenilina 2 (PSEN2) y el gen que codifica la proteína precursora del péptido b-amiloide (APP). Aún así, poco se conoce de los factores genéticos implicados en el 50% restante de estos casos familiares. Respecto a las formas más comunes de EA, que se caracterizan por tener una edad de inicio tardío (después de los 65 años), tan solo se conoce un gen (APOE) que explique, de forma sistemática, parte de la variabilidad genética de la enfermedad. Aunque en los últimos 5-10 años no ha habido avances significativos en el conocimiento de los factores genéticos implicados en la EA, es de esperar que las novedosas tecnologías de genotipación, el mejor conocimiento de nuestro genoma, y el mejor entendimiento de la fisiopatología de la

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O7-06-2007

GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Autor: Jordi Clarimont

En Magazín Alzheimer se ha tocado en varias oportunidades el tema de la heredabilidad de la EA; sin embargo, recaemos en el tema debido al creciente número de consultas que en las unidades de diagnóstico se reciben sobre el tema y a la fabulosa del Dr. Jordi Clarimon quien nos ha permitido publicar un artículo muy ilustrativo sobre el tema.

El artículo, fundamento de su ponencia en el XI Curso Nacional de Enfermedad de Alzheimer "Nuevos Paradigmas" (2006), se ofrecerá en dos partes en boletines consecutivos. Describe los factores genéticos conocidos en la EA, sus implicaciones en la comprensión de la patología desde el punto de vista molecular, los problemas para su abordaje genético, y cuál es el futuro previsible en la investigación genética de esta enfermedad. El texto original ha sido modificado omitiendo aspectos muy especializados y detallados de la bioquímica y la genética.

Genética y enfermedad de Alzheimer: pasado, presente y futuro (I Parte)

Los dos factores de riesgo más importantes en la enfermedad de Alzheimer (EA) son el envejecimiento y la existencia de historia familiar de la enfermedad1. En aproximadamente el 1% de los pacientes, la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómica dominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres. Además, en estos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en el resto de los pacientes (antes de los 65 años)2.

Aunque poco frecuentes, los estudios de estas familias han sido de gran utilidad para establecer las bases genéticas de esta demencia y han contribuido al descubrimiento de tres genes implicados en aproximadamente el 50% de los casos familiares de EA: estos son la Presenilina 1(PSEN1), la Presenilina 2 (PSEN2) y el gen que codifica la proteína precursora del péptido b-amiloide (APP). Aún así, poco se conoce de los factores genéticos implicados en el 50% restante de estos casos familiares.

Respecto a las formas más comunes de EA, que se caracterizan por tener una edad de inicio tardío (después de los 65 años), tan solo se conoce un gen (APOE) que explique, de forma sistemática, parte de la variabilidad genética de la enfermedad. Aunque en los últimos 5-10 años no ha habido avances significativos en el conocimiento de los factores genéticos implicados en la EA, es de esperar que las novedosas tecnologías de genotipación, el mejor conocimiento de nuestro genoma, y el mejor entendimiento de la fisiopatología de la EA, favorezca substancialmente la investigación de las causas genéticas en el Alzheimer.

APP: mutaciones y fisiología

La carrera para descifrar las causas genéticas de la EA empezó en 1987, cuando se publicó el primer ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 213. El término ligamiento se usa cuando un fragmento concreto del genoma es compartido más frecuentemente entre los individuos afectos de lo que se esperaría por azar.

Por consiguiente, ese resultado indicaba que en una región concreta del cromosoma 21 tenía que existir algún gen que explicara una proporción de las formas familiares de la EA. A la vez que se describía este ligamiento se localizó, en la misma zona cromosómica, el gen que codifica la proteína mayoritaria de las placas seniles presentes en los cerebros de los enfermos, llamado APP4.

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Pero no fue hasta 1991 cuando se hallaron en este gen las primeras mutaciones directamente relacionadas con la aparición de la EA en algunas familias5. Hasta la fecha se han descrito unas veinte mutaciones distintas en APP, las cuales se han encontrado en familias repartidas por todo el mundo y se estima que representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.

Es importante remarcar que estas mutaciones no se encuentran repartidas por todo el gen; es decir, en vez de estar distribuidas al azar, se encuentran ubicadas en regiones precisas de APP. Esto se debe a que estas regiones son críticas para el procesamiento fisiológico de la proteína precursora del amiloide y, por consiguiente, mutaciones dentro de estos dominios afectarán significativamente el metabolismo normal de APP.

A modo de resumen, el metabolismo de la proteína se basa en el procesamiento proteolítico que padece APP y que tiene lugar mediante la acción de distintas proteasas, llamadas a-secretasa, b-secretasa y g-secretasa. APP es una glicoproteína formada por unos 770 aminoácidos y que atraviesa la membrana celular una sola vez.

Es importante remarcar la recientemente descrita duplicación de un segmento cromosómico que contiene el gen APP6. Esta alteración genética se encontró en cinco familias con formas autosómicas dominantes de EA con inicio a los 52 años de media. Las duplicaciones diferían en tamaño cuando se comparaban las diferentes familias, pero siempre contenían este gen, lo cual hace pensar que la copia extra de APP es la causante de la enfermedad.

Debido a que en el estudio se analizaron 65 familias distintas, ninguna de ellas con mutaciones puntuales en APP, PSEN1 o PSEN2, los datos apuntan a que las alteraciones en la dosis génica de APP podrían ser causa de aproximadamente el 8% de los casos familiares tempranos de la EA sin mutaciones puntuales en ninguno de los genes conocidos.

Presenilinas y gama secretasa

Habiéndose demostrado que las mutaciones en APP eran la causa de una proporción reducida de los casos con EA autosómico dominante, cabía esperar que uno o más genes podrían contribuir al resto de los casos. Así pues, utilizando estrategias de ligamiento genético en distintas familias, Schellenberg y colaboradores identificaron una nueva región cromosómica de interés en el cromosoma 147. Esta región se fue acotando durante los años sucesivos hasta que en 1995 se consiguió clonar y caracterizar el gen responsable del 50% de los casos familiares de la EA8. Este gen fue llamado S182 y poco después se bautizó como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 144 mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan EA en edades tan tempranas como los 23 años, aunque en la mayoría de los casos la enfermedad se presenta entre la cuarta y quinta década de vida.

Pocos meses después de su descubrimiento y gracias a los resultados del proyecto de secuenciación del genoma humano, se encontró en el cromosoma 1 una secuencia genética extraordinariamente similar a PSEN19. El estudio de este gen en una familia que había emigrado a los Estados Unidos durante los últimos 100 años, y que provenía de una etnia germánica que había sido trasladada por los zares a la región del Volga (Rusia) durante los siglos XVII y XIX, permitió descubrir una mutación que causó la enfermedad a un gran número de individuos en las distintas generaciones de esta familia. Este gen, inicialmente llamado E5-1 pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), es responsable de una proporción muy pequeña de los casos de EA autosómicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy, tan solo se han descrito seis mutaciones.

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El hecho de que mutaciones tanto en APP como en las presenilinas causen el mismo fenotipo hicieron sospechar de la existencia de un mecanismo molecular en el cual estarían implicadas ambas proteínas. De hecho, la constante presencia de un incremento del péptdio Ab42, tanto en los individuos portadores de mutaciones en PSEN, como en modelos animales y celulares, apuntaba hacia la implicación de las presenilinas como g-secretasa. Hoy sabemos que las presenilinas son un cofactor indispensable para la correcta función del complejo multiproteico g-secretasa, el cual está formado por las proteínas APH1, Niscastrin y PEN-210.

Formas tardías de la EA

Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos. Aún así, existe una mayor dificultad para encontrar posibles genes implicados en su aparición. Una de las razones más importantes es el hecho que, debido a la propia naturaleza tardía de la enfermedad, es muy difícil encontrar familias numerosas con acumulo familiar de la enfermedad, y de las que se pueda disponer de muestras biológicas de más de una generación.

Asimismo, la existencia más que probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de distintos genes con efecto menor, hacen de ésta una enfermedad difícil de abordar desde el punto de vista genético. Estos genes no serán determinantes, sino que conferirán al individuo una susceptibilidad más o menos importante de padecer la enfermedad. Esta susceptibilidad será, además, modulada por otros genes, los cuales podrán tener efectos protectores o potenciadores del riesgo (hecho que se conoce como epistasis).

Igualmente, el hecho que la EA sea una enfermedad compleja implica que los factores ambientales tienen una incidencia más o menos preponderante en el fenotipo final. Así pues, aunque estudios recientes indican una heredabilidad de la enfermedad de hasta un 79%11, y se estima que entre 4 y 8 genes tienen un efecto significativo en la aparición de la EA 12, pocos son los resultados concluyentes en los que se asocie un gen concreto con la EA.

Hasta la fecha, el único gen que se ha relacionado de forma consistente con la enfermedad es el gen APOE y, aunque se han efectuado una gran cantidad de estudios y se ha invertido un enorme esfuerzo, no se ha hallado aún ningún otro factor genético con un efecto similar.

Apolipoproteina E (APOE)

En 1991, estudios de ligamiento genético con familias en donde existía una agregación de la forma tardía de EA dieron evidencias de un nuevo locus de susceptibilidad en una región relativamente reducida del cromosoma 1913. Debido a que la proteína apolipoproteína E (ApoE) se había encontrado formando parte de las placas seniles presentes en los cerebros de enfermos, y el gen que codifica dicha proteína (APOE) se encuentra cerca de la región cromosómica de interés, distintos grupos analizaron el posible papel que los diversos alelos (isoformas) de APOE podían tener en el riesgo de EA.

Ya desde 1980 se sabía de la existencia de tres variantes comunes o isoformas de dicha proteína14. Estas variantes, llamadas e2, e3 y e4, se diferencian entre si por la presencia de los aminoacidos cisteína o arginina en las posiciones 112 y 158 de la proteína. La variante e2 tiene una frecuencia aproximada del 6% en la población caucásica, la e3 es el alelo ancestral y se encuentra en un 78% de los cromosomas caucásicos y, finalmente, la e4 tiene una representación aproximada del 16%.

El análisis de la frecuencia de estas isoformas permitió establecer que la presencia del alelo e4 se encuentra significativamente aumentada en los pacientes, cuando se compara con individuos ancianos sin EA, y esto es cierto tanto en las formas

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familiares como en las esporádicas15-17. Este efecto es, además, dosis dependiente, lo cual significa que el riesgo de padecer EA incrementa sustancialmente en función del número de copias del alelo e4. Por consiguiente, los individuos heterocigotos, es decir, con una sola copia de e4, tienen un riesgo de contraer la enfermedad de entre 1.1 y 5.6 veces superior respecto a la población general, y este riesgo se incrementa a valores comprendidos entre 2.2 y 33.1 en aquellos casos con dos copias de e4 (homocigotos)18.

Jordi Claminot

Unitat de memoria, Hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona.

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