SIND MARTIN-BELL

PREVALENCIA

El síndrome X frágil (SXF) es una rara enfermedad genética caracterizada por un déficit intelectual entre leve y grave, que puede estar asociado a trastornos del comportamiento y a rasgos físicos característicos. Se estima una prevalencia aproximada de entre 1/2.500 (mutación completa) y 1/4.000 (prevalencia de casos sintomáticos) para ambos sexos. El SXF se presenta con un fenotipo clínico variable. En los hombres, la enfermedad aparece en la infancia con retraso en el desarrollo (retraso motor y/o del lenguaje). En los hombres y en un 50% de las mujeres, el trastorno intelectual se da asociado a problemas de comportamiento y/o a rasgos dismórficos. También pueden observarse: otitis recurrente, sinusitis y convulsiones. 

CITOGENETICA

El diagnóstico no puede basarse en el cuadro clínico ya que los rasgos físicos pueden ser leves o estar ausentes, por lo que se basa en análisis genéticos realizados a todos los pacientes con déficit intelectual o autismo. El diagnóstico diferencial incluye: otros déficits intelectuales ligados al X, síndrome de Sotos, síndromes de microdeleción, síndrome alcohol fetal (ver términos), o autismo idiopático. El diagnóstico prenatal se realiza por PCR y/o Southern Blot. El SXF es un trastorno dominante ligado al X con penetrancia reducida en mujeres. Debe ofrecerse consejo genético a las familias explicando el modo de herencia de las mutaciones.

FISIOPATOLOGIA

El SXF está causado por el silenciamiento transcripcional del gen FMR1 (Xq27.3) por una expansión progresiva y la subsecuente metilación de la repetición del trinucleótido CGG en la región 5' no traducida del gen. Estas mutaciones completas se originan de alelos inestables llamados premutaciones (de 55 a 200 CGG repetidos). Las premutaciones están asociadas con fenotipos distintos del SXF, como el riesgo de fallo ovárico prematuro en mujeres, y el síndrome de ataxia/temblor asociado a X frágil o FRAXTAS. En algunos casos raros, el SXF es consecuencia de mutaciones puntuales intragénicas de FMR1 y no de las repeticiones de CGG. El gen FMR1 codifica para la proteína FMRP, una proteína de unión al ARN que regula la síntesis de proteínas y otras vías de señalización en las dendritas. Se considera que el silenciamiento de FMR1 reduce la plasticidad sináptica y la modulación del cerebro, incluyendo el hipocampo.

CLINICA

El déficit intelectual oscila entre problemas leves de aprendizaje con un CI normal y un déficit intelectual grave, y puede incluir problemas con la memoria de trabajo y la memoria a corto plazo, la función ejecutiva, y las habilidades matemáticas y visuo-espaciales. Las anomalías en el comportamiento varían entre leves (inestabilidad en el estado de ánimo) y graves (autismo). El comportamiento tipo autista puede incluir: aleteo de manos, escaso contacto visual, morderse las manos, evitación de la mirada, defensa táctil y conducta desinhibida. También pueden estar presentes: trastornos del estado de ánimo, ansiedad y comportamiento agresivo. En las mujeres, los trastornos intelectuales y de comportamiento son leves y suelen consistir en problemas emocionales y de aprendizaje. Los rasgos físicos son leves en ambos sexos y pueden incluir: cara estrecha y alargada, frente y orejas prominentes, articulaciones hiperextensibles en los dedos, pies planos, y macroorquidismo

DIAGNOSTICO

TRATAMIENTO

El manejo se basa en los síntomas y exige un enfoque multidisciplinar. Los medicamentos, como estimulantes e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y agentes antipsicóticos atípicos, deben combinarse con logopedia, terapia ocupacional/integración sensorial, planes educativos individualizados e intervenciones en el comportamiento. Los nuevos tratamientos dirigidos que incluyen antagonistas mGluR5, agonistas GABA A y GABA B y minociclina están siendo estudiados y los primeros resultados son alentadores. En la actualidad, la mayoría de chicos y un 30% de chicas con SXF presentarán déficit intelectual en la edad adulta.

SIND KLINEFELTER

El síndrome de Klinefelter (SK) define un grupo de trastornos cromosómicos en los que hay al menos un cromosoma X extra en relación al cariotipo masculino normal, 46, XY. La aneuploidía 47, XXY, es el trastorno más común de los cromosomas sexuales, con una prevalencia de uno de cada 500 hombres. Se han descrito también otras aneuploidías en los cromosomas sexuales, aunque son mucho menos frecuentes, con 48, XXYY y 48, XXXY con unas frecuencias de 1 de cada 17.000 a 1 de cada 50.000 nacimientos de varones. La incidencia de 49, XXXXY está entre 1 de cada 85.000 y 1 de cada 100.000 nacimientos de varones. Además, también se han descrito varones con 46, XX, en este caso el síndrome es el resultado de la traslocación del material del Y (incluyendo la región determinante del sexo) al cromosoma X durante la meiosis paterna. Los efectos sobre los rasgos físicos y sobre el desarrollo fisiológico y cognitivo son mayores a medida que aumenta el número de cromosomas X extra, cada cromosoma X extra se asocia con una disminución de 15 a 16 puntos en el coeficiente intelectual, afectando principalmente al lenguaje, sobre todo a las capacidades del lenguaje expresivo. El análisis citogenético es imprescindible para establecer un diagnóstico definitivo. Si el diagnóstico no se hace de forma prenatal, los varones 47, XXY pueden presentar toda una variedad de signos clínicos sutiles relacionados con la edad. Durante la infancia, puede hacerse un estudio cromosómico sobre los varones con 47, XXY como consecuencia de las hipospadias, pene pequeño, criptoorquidismo o retraso del desarrollo. Durante la edad escolar, los niños pueden sufrir retraso en el desarrollo del lenguaje, dificultades para el aprendizaje o problemas de comportamiento. En los niños de mayor edad o en los adolescentes se puede llegar al diagnóstico durante un examen endocrino en casos de desarrollo puberal retrasado o incompleto con características corporales eunucoides, ginecomastia y testículos pequeños. En los adultos se suele llegar al diagnóstico a partir de la evidencia de problemas de fertilidad o de malignidad en los pechos. La terapia de reemplazo con andrógenos debe comenzar durante la pubertad (alrededor de los 12 años de edad) y la dosis debe incrementarse de manera que sea suficiente para mantener las concentraciones séricas de testosterona, estradiol, hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), correspondientes a cada edad